KRAS è stata per anni e anni considerata un undruggable target (hardly druggable, in realtà). E per un motivo molto semplice: la proteina è soggetta a cambi conformazionali e non, e con una frequenza del tutto insolita. In breve per tipo vent'anni ha sgusciato come un'anguilla dalle mani di chi voleva "prenderla" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../oncologia-fine...).
Ma meno di due anni fa si concludeva la caccia a questa Primula Rossa dei target oncologici, i primi inibitori KRAS (per una specifica mutazione della proteina, G12C) iniziavano i trial clinici, e i risultati erano incoraggianti (https://cen.acs.org/.../Notorious-KRAS-Taking-down.../97/i37).
Oggi FDA approva Lumakras (sotorasib) per tumori dei polmoni non-small cell (NSCLC) KRAS G12C positivi.
Nei NSCLC i casi con mutazioni KRAS sono circa il 30%, e di questa quota circa la metà possiede la mutazione KRAS G12C (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/27/8/2209), quindi non parliamo di una mutazione frequente, ma neanche di una rara.
Ora la porta degli inibitori di KRAS è definitivamente aperta e la strada indicata, va solo percorsa per aggiungere ulteriori strumenti ai disponibili inibitori EGFR, VEGFR, ALK già in uso per questi tumori.
Sotorasib, sviluppato da Amgen, non è esattamente il classico inibitore covalente di chinasi (https://en.wikipedia.org/wiki/Sotorasib). Esibisce atropisomeria, parola più ostica del fenomeno che vuole descrivere. Enantiomeri e diastereoisomeri sono molecole che non si distinguono per l'ordine di concatenazione dei loro atomi. L'esempio più classico usato da sempre per spiegare gli enantiomeri sono le nostre mani: sono uguali, ma non sovrapponibili. Appoggiatele nella stessa posizione su un tavolo e noterete che sono simmetriche rispetto ad un piano. Stessa cosa per una coppia di enantiomeri (una molecola è l'immagine speculare dell'altra). Abbiamo coppie di enantiomeri ogni volta che una molecola ha un carbonio asimmetrico, ovvero a cui sono legati quattro gruppi diversi. La presenza di più carboni asimmetrici crea coppie di diastereoisomeri (due carboni asimmetrici producono due coppie di diastereoisomeri).
Nell'atropisomeria invece la "non sovrapponibilità" non è collegata all'orientamento nello spazio di legami chimici, ma all'impossibilità di un gruppo di ruotare liberamente attorno a un legame, per cui avremo una molecola in cui il gruppo può ruotare tra 0 e 180° e un'altra in cui può ruotare tra 180 e 360°.
Ecco, nel caso di sotorasib uno dei due atropisomeri è più attivo dell'altro...
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