LE AZIONI FDA DEL 2019 - UNA PANORAMICA

FDA ha un nuovo capo, che arriva in un periodo complicato per l'agenzia. La governace FDA dell'era Trump ha subito una costante pressione da parte della presidenza per abbassare l'asticella, e quindi i prezzi (https://www.nature.com/articles/d41586-019-03433-3). Pare proprio che i prezzi dei farmaci siano diventati una minaccia globale: quelli dei generici sono già al lumicino, ma tutti li vogliono tagliare ancora.

Le pressioni di Trump, più l'assenza di vertice per circa sei mesi, hanno rallentato l'attività regolatoria. Che comunque c'è stata, e qua

https://tinyurl.com/w3mx33n

si produce in una panoramica delle warning letters inviate. C'è un po' di tutto, dalla sistematica violazione del cGMP a reparti sterili in realtà non così sterili. E' un bell'esempio di quello che regolazione fa, e che dovrebbere essere fatto in misura assai maggiore: si noterà una certa sproporzione tra risultati ispettivi a strutture USA e quelli a produttori asiatici (si contano sulle dita di una mano).

Da ormai due anni vige sulla carta il mutuo riconoscimento delle ispezioni tra FDA e EMA. Quanto ad applicazione come siamo messi?

Ad ora non si trova traccia di recepimento da parte di EMA delle warning letters citate indirizzate a produttori di API asiatici. Detto questo, detto tutto.

(Ringrazio Joe DI Baggio per la segnalazione)

IL PRINCIPIO ATTIVO E' LO STESSO!

(stica**i, fallo pure essere diverso...)

Come distinguere qualcuno che non capisce un tubo di farmaceutica, l'abbia studiata o meno?

Quando si parla di generici tira fuori, immancabilmente : "il principio attivo è stesso quindi... " Quindi lui non sa di cosa sta parlando.

Se il punto fosse "stesso principio attivo" la procedura della Abbreviated New Drug Application (ANDA , https://www.fda.gov/drugs/types-applications/abbreviated-new-drug-application-anda) non avrebbe senso. Basterebbe un'analisi o l'oggi famoso (per gli addetti ai lavori) CEP, o COS, Certificate Of Suitability.

E invece così non è - ancora...

L'ANDA è la procedura prevista da FDA per l'approvazione di un farmaco generico. E notate bene. per quanto "abbreviata" e sempre l'application per un "nuovo farmaco". Anche se il principio attivo è lo stesso del farmaco originale già approvato. Come la mettiamo?

L'ANDA (e il suo corrispondente europeo) ha lo scopo di garantire l'equivalenza terapeutica del generico. Il punto cruciale del procedimento sono i trial di bioequivalenza (poi tipo in India i risultati dei trial si taroccano come niente fosse, come dimostra il caso di GVK Bio e come recentemente andato in onda in seconda serata).

Come è coinvolto il principio attivo in tutto ciò?

1) Principi attivi provenienti da processi produttivi diversi hanno un profilo di impurezze diverso (la faccenda dei composti N-nitroso nei sartani è un eclatante esempio recente di questa cosa).

2) Parlando di formulati solidi, forma cristallina e Particle Size DIstribution hanno un gran peso nella velocità di dissoluzione del princpio attivo - e quindi sulla sua bioequivalenza, che è questione di farmacocinetica. Un principio attivo, una unica forma cristallina? Un tubo. Polimorfismo, signori, e alle volte ottenere la specifica forma cristallina desiderata è un lavorone.

3) Sempre riguardo i formulati solidi ci sono tutte le questioni di tecnologia farmaceutica propriamente detta e di eccipienti, che non sono la mia materia.

In considerazione di tutto ciò l'argomento "Il principio attivo è lo stesso" è proprio di chi crede di sapere, ma non sa. E di quelli che cominciano per c e finiscono per i, otto lettere.

GENERICI, ANTIBIOTICI, ANTIBIOTICO RESISTENZA

Ah, i betalattamici... la loro "warhead" è il lattame, cioè un'ammide ciclica. E' un anello a quattro, tensionato. E' questo che lo rende "warhead". Ed è anche quello che rende la loro produzione delicata: il lattame è stabile in una stretta finestra di pH attorno a 7.

Il servizio di Report ha mostrato uno stagno trasformato in una sorta di bioreattore a cielo aperto, in cui confluivano scarichi fognarii e scarichi della produzione di antibiotici. Forse è il caso di spiegare perché già questo, subito, mi ha fatto pensare "Che bestie!".

Nel mondo "normale" (che ormai è diventato quello anormale, o minoritario) I rifiuti acquosi della tua produzione vengono convogliati ad un depuratore. Nel depuratore ci sono batteri che degradano i composti organici contenuti nei reflui.

A questo punto dovrebbe esser chiaro che alimentare a un depuratore reflui contenenti antibiotici non è una mossa particolarmente furba: ammazzi i batteri e addio depurazione.

Fortunamente i beta lattamici come abbiamo detto sono delicatini. Basta quindi aggiustare il pH della soluzione prima di avviarla al depuratore, per esempio, per distruggere la "warhead" e quindi anche l'effetto.

Poi è chiaro che se non depuri, o depuri per finta, come nel caso indiano, vai a finire coi bioreattori a cielo aperto.

C'è un altro aspetto che collega generici e antibiotico resistenza.

Avete presente che quando prescrivono un ciclo di antibiotici i medici raccomandano di non interromperlo?

Questo perché un dosaggio insufficiente per quantità o tempo può lasciare un residuo consistente di popolazione batterica parzialmente esposta all'antibiotico: sono le condizioni in cui possono emergere le resistenze.

E quindi cosa succede quando il dosaggio di un antibiotico in una compressa è nominalmente 250 mg, ma in realtà il contenuto di antibiotico è inferiore a 100 mg?

In primo luogo succede che l'antibiotico sembra non funzionare, come accadde a Dinesh Thakur,che lavorava a Ranbaxy, con suo figlio :"il ragazzo aveva una grave infezione all'orecchio. Un pediatra prescrisse la versione Ranbaxy di amoxiclav, un potente antibiotico. Per tre terribili giorni la febbre a 39°di suo figlio non scese, nonostante il farmaco. Alla fineil pediatra cambiò la prescrizione con il farmaco branded di GlaxoSmithKline. Entro un giorno la febbre sparì." (https://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/ , stiamo parlando di amoxicillina-acido clavulanico, e da noi il farmaco GSK è il noto Augmentin).

In secondo luogo si aumenta la velocità di insorgenza delle antibiotico-resistenze.

I metodi di controllo prescritti dalla farmacopea sono notoriamente inadeguati a garantire la reale potenza di un betalattamico. Per esempio non prevedono l'HNMR, e come mi disse un veterano anni fa "Non puoi avere idea della potenza di un betalattamico senza un NMR". Era vero. Al tempo,avendo a che fare con campioni di ceftazidima (nell'immagine) di provenienza indiana, su 5 tre erano fuori specifiche farmacopea, ma i due conformi alle specifiche avevano un comportamento strano. Un'analisi HNMR rivelò che avevano potenze del 40 e del 50% (invece che del 99%).

Chiaramente le aziende occidentali sono ben consce del problema, e i loro controlli sulle materie prime in molti casi eccedono quelli prescritti dalla farmacopea. Ma nel resto del mondo che succede?

PS: Carbapenemici e altri antibiotici venivano prodotti in Italia per esempio da BMS, che però chiuse il suo stabilimento API una decina di anni fa.

L'IDEOLOGIA SANITARIA E IL DILAGARE DEI GENERICI ASIATICI

In due parole: "Le farmaceutiche lucrano in modo indegno sui farmaci quindi i prezzi dei farmaci devono essere bassi anzi bassissimi".

Ormai che Speranza voglia mettere il suo uomo a capo di AIFA è notizia di qualche giorno. I commenti sono davvero spassosi, dal mio punto di vista. Riassumibili in "Peccato che sia grillino e peccato per un anno di immobilismo nell'agenzia, perché le sue idee sul prezzo dei farmaci erano interessanti".

Un esempio qua: http://bocci.blogautore.repubblica.it/2019/10/25/aifa-il-flop-e-laddio-di-li-bassi/

Ah, sempre su Repubblica si loda l'iniziativa della nuova governance farmaceutica (una roba che a me aveva messo i brividi addosso):

"Un gruppo di personaggu del settore o comunque di tecnici, da Silvio Garattini del Mario Negri all’ex assessore emiliano e tra l’altro ex membro del cda di Aifa Giovanni Bissoni (tra l’altro appartenente all’area di Articolo Uno come il ministro Speranza), avevano scritto un articolato documento che Grillo sottopose a Li Bassi alla fine del 2018 perché iniziasse ad applicarlo. Si parlava di incrementare l’uso di generici e biosimilari, di equivalenza terapeutica (cioè la possibilità di dare lo stesso prezzo di rimborso a farmaci diversi ma ugualmente efficaci per le medesime patologie)"

Garattini non so che abbia in testa quando parla di aumentare la quota generici (forse è rimasto a metà anni 90), gli altri soggetti citati, dato che parlano con un'allarmante disinvoltura di biosimilari, probabilmente delle cose come stanno in realtà se ne strafregano. L'importante è segare spesa farmaceutica, pure se in dieci anni quella pubblica è già stata tagliata del 70%. Il sottinteso è sempre lo stesso: chi vuole un'assistenza sanitaria ottima e veloce, se può, metta mano al portafoglio. Chi vuole i farmaci più sicuri ed efficaci metta mano al portafoglio (già succede). Gli altri si arrangino con quel che rimborsa lo stato.

Altra cosa per cui Li Bassi viene lodato è l'iniziativa presa in OMS sul prezzo dei farmaci. Altra operazione all'insegna della deflazione farmaceutica e iniziativa presa sapendo benissimo che "I prezzi troppo bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato" , come scrivevano (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/oms-e-il-giusto-prezzo-dei-farmaci.html).

Accantonato il "grillino" Li Bassi, quanto scommettete che le linee guida della governance farmaceutica rimarranno esattamente le stesse?

GENERICI, CEP E AIFA CHE METTE UNA ALLERTA SU UN CINESE

What's CEP? Sta per Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia, ed è rilasciato da EDQM, l'European Directorate for Quality of Medicines, l'agenzia che cura la Farmacopea Europea.

Nota bene: EDQM non è un'agenzia dell'Unione Europea, ma del Consiglio D'Europa. Uno dei cardini del sistema regolatorio europeo è stato creato da un trattato multilaterale estraneo all'UE.

Un CEP certifica che un principio attivo farmaceutico è conforme a quanto prescritto dalla farmacopea europea al riguardo, quindi che è conforme secondo le analisi prescritte dalla monografia della farmacopea che lo riguarda.. Il suo rilascio può prevedere un'ispezione al sito produttivo oppure no.

Se seguite questa pagina da un po' questa cosa dovrebbe suonarvi un po' strana. In effetti lo è: rispetto al procedimento dell'Abbreviated New Drug Application e alla registrazione del Drug Master File mancano i bio batch, lo studio di bioequivalenza e i dettagli sul processo produttivo (e questo al di là di qualsiasi considerazione sulla cultura regolatoria dell'agenzia).

Quindi un CEP è molto meno stringente di un DMF o di un ASMF (Active Substance Master File, la nuova etichetta per il vecchio EDMF). Infatti non c'è verso che con un CEP tu entri negli USA: FDA vuole il DMF registrato.

Quindi il CEP in Europa è la certificazione buona per il nuovo, ribassatissimo livello dell'asticella. Viene "venduto" come fosse un DMF, ma non lo è. E quando EMA o chi per lei (tipo AIFA) ispeziona, la cosa diventa evidente.

Prendiamo Nexchem Pharmaceuticals: da EDQM risultano tuttora attivi CEP per claritromicina, azitromicina, fenofibrato e glimepiride. Da pharmacompass si può rilevare che è l'unica certificazione posseduta dall'azienda per gli ultimi tre attivi (nessun DMF registrato in USA, EU o Giappone). Quindi per EDQM Nexchem è ok. Arriva a ispezionarla AIFA e dispone l'allerta su TUTTI i prodotti confezionati con attivi dell'azienda. Non solo: cosa mai vista prima dal sottoscritto, dispone la comunicazione di tutti i prodotti i cui attivi siano stati sintetizzati a partire da intermedi Nexchem (https://www.aifa.gov.it/fi/-/verifica-officina-farmaceutica-nexchem-pharmaceutical-co-ltd-cina , grazie a Francesca Pisolo per la segnalazione). Alla faccia dei CEP ancora regolarmente attivi (e forse quando è stato tirato fuori il termine Euro GMP davvero c'era da pensar male).

PS: il post è stato corretto su indicazione di un lettore. Così mi scrive Carlo Samà: "Di queste comunicazioni AIFA ne pubblica ahimè a bizzeffe ma sono solo richieste di informazioni riguardanti le AIC attive sul mercato, tuttavia dopo la comunicazione dei titolari AIC quasi sempre si risolvono senza ulteriori sviluppi (probabilmente l'agenzia moltiplica i controlli su quei prodotti da lì in avanti)."

PPS: Noterete che Nexchem ha un DMF per la claritromicina registrato in Giappone. E' per questo che le ispezioni sono importanti: solo con le ispezioni si verifica che dopo la registrazione del DMF il produttore non faccia il cavolo che gli pare.

https://www.pharmacompass.com/apis-products/nexchem-pharmaceutical-co-ltd

LA GLOBALIZZAZIONE, I GENERICI, IL GMP

Riassumendo: dal 2004 in Europa è stato possibile usare principi attivi farmaceutici (API) provenienti da produttori extraeuropei non autorizzati o ispezionati da EMA ma dalle autorità dei paesi di origine; prima del 2004 non era possibile. Notare bene, la cosa riguarda i produttori extraeuropei: chi in Europa producesse API senza autorizzazione e ispezioni commetterebbe un reato. Non un illecito amministrativo, un reato. E pure se si facesse ispezionare dal ministero della salute cinese per produrre API da vendere in Europa, stessa cosa. Una "leggerissima" asimmetria normativa che favorisce i produttori low cost extraeuropei.

Non è che Cina e India prima del 2004 o del 2000 (ingresso della Cina nel WTO) non esistessero. Non solo esistevano, esportavano anche in occidente. Il punto è cosa esportavano: esportavano intermedi,non principi attivi.
Che significa?
Prendiamo il citalopram, noto antidepressivo.
Il processo del brevetto originale Lundbeck prevede quattro passaggi. Negli ultimi due 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-ftalide viene convertito a 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide e poi alchilato con 3-dimetilamminopropilcloruro a dare citalopram base (che poi può essere convertito nella forma finale del principio attivo, un cloridrato o un bromidrato).
Le linee guida recepite dai regolatori (FDA, EMA) stabiliscono di base l'obbligo di lavorare secondo GMP (Good Manufacturing Practice, Norme di Buona fabbricazione) a partire dalla formazione dell'ultimo legame carbonio carbonio. Nel caso del citalopram significa che tutto quello che viene prima dell'alchilazione di 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide con 3-dimetilamminocloruro può essere fatto fuori GMP.
E quindi, prima del 2004, indiani e cinesi vendevano 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide (dopo il 2004 hanno cominciato direttamente a vendere citalopram).
Cosa implicava questo? Che i passaggi chiave, quelli per cui era prescritto il GMP, venivano effettuati in strutture occidentali regolarmente autorizzate ed ispezionate, dove cioè GMP non era una sigla vuota ma una minuziosa serie di Procedure Operative Standard (SOP l'acronimo inglese).
Il mancato rispetto delle procedure risultante da un'ispezione provocava l'emissione di una warning letter, che per un'azienda occidentale all'epoca era come il marchio dell'appestato.
Vi ricordo che il GMP e i sistemi regolatorii che lo garantiscono sono stati negli anni individuati come l'unico modo adeguato per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci, cioè per garantire il paziente. Se il GMP non è assicurato dalle ispezioni, il paziente non viene garantito. E questa è la situazione corrente.

REPORT, PRINCIPI CATTIVI, L'EUROPA

La faccenda dei generici made in Chindia è andata in onda in seconda serata (per non scatenare il panico?). Qua http://www.rai.it/programmi/report/inchieste/Principi-cattivi-8b927d3a-cc55-4aa1-877b-8c344ff36e61.html potete vedere il servizio "Principi Cattivi".

Buona prova di Li Bassi: lui è stato messo lì a un solo scopo, tagliare prezzi ai farmaci, e quasi ha fatto intendere che capisse qualcosa di quello di cui si stava parlando.

L'inchiesta, per come è stata montata, è sostanzialmente flawless. Il concetto base, quello che doveva passare, è passato: lavorano come bestie e taroccano le bioequivalenze. As simple as this.

Chi ci risparmia? La spesa pubblica. Chi ci rimette? I pazienti. Confidare nell'effetto placebo e incrociare le dita (e con questi chiari di luna l'omeopatia sembra sempre più una risorsa).

Un tema di questa pagina che finisce in seconda serata è peggio di un tema che finisce in prima serata ma meglio di niente. Comunque "è passato" ( mi pare lo avessi anticipato, che qualcosa sarebbe passato). Ma come è potuto succedere?

La globalizzazione, il neoliberismo, i profitti delle multinazionali senza scrupoli, la lobby delle farmaceutiche malvage...
Acqua.
Stiamo parlando di un settore regolato. Era regolato in modo molto stringente.Ed è stato il legislatore europeo a decidere la deregolazione. Le lobby? Dal 2004 al 2010 l'associazione europea delle aziende farmaceutiche, EFPIA (dove i produttori di API erano ben rappresentati) ha provato a fare la guerra alla direttiva 2004/27/CE, che apriva il mercato europeo a produttori di attivi farmaceutici non  approvati o ispezionati da EMA, ma non c'è stato verso di ottenere nulla. La lobby è stata pure presa in giro, nel 2010 fu annunciata un'inversione di rotta rispetto al 2004, e invece...
invece la direttiva europea del 2011, più restrittiva (!) della precedente, introduceva rispetto a quella del 2004 questa barzelletta: le autorità dei paesi terzi dovevano garantire l'equivalenza dei loro standard rispetto a quelli europei (reazione standard a questo bell'"irrigidimento" fu un "are you fuckin' kidding me?").
La direttiva parla da sola. E' stato un processo intenzionalmente innescato dalla politica europea nel nome del taglio della spesa farmaceutica che, incidentalmente, ha ridotto in fin di vita la chimica farmaceutica non solo in Italia, ma anche nel resto di Europa (le aziende iscritte ad Aschimpharma hanno fatturato complessivamente due miserrimi miliardi di euro, quest'anno, quasi tutti di export).
Avete presente la mission di FDA? Garantire sicurezza e efficacia dei farmaci in commercio (negli USA). Come viene garantito tutto ciò riguardo ai generici? Con l'autorizzazione condizionata delle aziende e le ispezioni (due pilastri dell'attività regolatoria).
"FDA inspected" è una qualifica che ha un valore mondiale.
"Inspected by India Health Authority" è una certificazione che in occidente poteva servire al limite per accenderci il fuoco. Fino al 2004. E la direttiva 2011, di fatto non aggiustava il tiro.
La spesa farmaceutica europea ne ha beneficiato? Non saprei. Quella italiana sì, in una decina d'anni la spesa farmaceutica pubblica è scesa del 70%. Sulla pelle dei pazienti.