ANTIBIOTICI: IL SENSO DI QUELLI CHE PENICILLINE NON SONO

Anche se gli antibiotici più popolari sono betalattamici, cioè "discendenti" della penicillina, ne esistono molte altre classi: aminoglicosidi (tipo gentamicina), tetracicline etc.

Ma dopo i betalattamici la classe più importante è quella dei macrolidi.

Ho un rapporto particolare con i macrolidi, perché costituiscono una tappa importante del mio itinerario professionale: più di 20 anni fa il primo scale up di cui fui personalmente responsabile riguardò la catena laterale di un macrolide.

Al là dei ricordi, i macrolidi e in particolare l'azitromicina hanno avuto un ruolo storico importante: hanno contribuito a ridurre i danni del pertosse, per esempio. E continuano a giocare un ruolo importante. Sono per esempio il miglior strumento che abbiamo per le infezioni da micoplasmi, abbastanza rilevanti in età pediatrica (danno luogo alle insidiose broncopolmoniti non auscultabili, per esempio).

Per motivi poco decifrabili i macrolidi (e in particolare l'azitromicina) sono diventati l'antibiotico pediatrico di prima scelta. E nonostante le resistenze ai macrolidi abbiano un tasso di sviluppo infinitamente più basso rispetto a quelle ai betalattamici, questa pratica mette a rischio la funzionalità di uno strumento molto importante, esattamente come lo fanno certi piani di prevenzione OMS basati su questi farmaci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/antibiotici-4-gates-foundation-africa.html , nel tempo ho trattato spesso il tema antibiotici, e chi volesse leggersi il tutto lo trova qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/antibiotici)

Riguardo gli antibiotici in genere c'è un problema di formazione della medicina di base. Se da una parte la medicina di base tende alla sovraprescrizione di antibiotici, dall'altra troppo spesso il medico di base non distingue molto tra una classe e l'altra di questi farmaci.

Un esempio a caso: se dopo un ciclo con una combinazione betalattamico/inibitore di beta lattamasi non si vedono risultati, che succede spesso? Si prescrive un secondo ciclo dello stesso farmaco (per quale motivo il secondo ciclo dovrebbe dare risultati quando il primo non li ha dati è un mistero, per me). C'è invece chi cambia farmaco, e questo sarebbe giusto. Se però il secondo farmaco è una diversa combinazione tra una diverso betalattamico e magari lo stesso inibitore di beta lattamasi la cosa non ha tutto questo senso. https://www.infodata.ilsole24ore.com/2018/09/05/troppi-farmaci-ai-bambini-stare-piu-attenti/

L'IDEOLOGIA DELL'OFF LABEL FINIRA' IN GIURISPRUDENZA? (AVASTIN-LUCENTIS)

Questa vicenda comincia all'inizio del millennio, e comincia in Genentech, dove lavora Napoleone Ferrara, il mago degli anticorpi VEGFR. In particolare si sta sviluppando Bevacizumab per indicazioni oncologiche, in primo luogo tumori del seno. Ma nella pipeline di Genentech c'è anche Ranibizumab, sviluppato per indicazioni oftalmologiche: maculopatia età correlata. Bevacizumab verrà approvato da FDA nel 2004 e il suo nome commerciale sarà Avastin. Ranibizumab viene approvato da FDA nel 2006. Genentech vende Ranibizumab a Novartis, sulla base di un accordo di cosviluppo firmato nel 2003, e l'anticorpo verrà commercializzato col nome di Lucentis. Do quasi per scontato che nell'accordo su Ranibizumab ci fosse una clausola di non competizione: se me lo vendi e poi estendi l'uso di avastin in oftalmologia il mio mio acquisto perde gran parte del suo valore. Nel 2009 Roche compra Genentech, che ha dentro di sé quel probabilissimo accordo di non competizione. E qua inizia il casino.

Oggi siamo a una iniziativa che va contro le buone norme di regolazione farmaceutica: Avastin non è mai stato sottoposto ad un trial in oftalmologia controllato da un regolatore.

"Gli approfondimenti svolti dai Finanzieri ... hanno consentito di accertare come, nonostante studi comparativi avessero dimostrato la sostanziale equivalenza terapeutica, in termini di efficienza e sicurezza, dei farmaci AVASTIN e LUCENTIS, la mancata inclusione del primo tra i prodotti rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale ovvero le ingiustificate limitazioni successivamente imposte al suo utilizzo – fino al 2017 – abbia causato rilevanti spese aggiuntive per l’Erario." (
https://www.ilmessaggero.it/AMP/italia/aifa_sanita_farmaci_avastin_lucentis_inchiesta_dirigenti_news-4862107.html?__twitter_impression=true)

A quali studi si fa riferimento? A una serie di trial sull'uso di Avastin effettuato in oftalmologia, e pubblicati su riviste peer reviewed come JAMA, ma mai registrati con un regolatore, fosse FDA o EMA - si sarebbe trattato di una application per l'estensione d'uso di Avastin per altre applicazioni. Il titolare del farmaco non aveva interesse a farlo, e nessuno lo poteva obbligare.

Perché il regolatore è importante? Perché per quanto le stracitate evidenze cliniche a favore dell'uso off label di Avastin derivino da trial su alcune centinaia di pazienti non c'era di mezzo un soggetto terzo (e pubblico) a dire, come succede di solito: "il tuo campione è troppo piccolo" o "rifai il trattamento statisco, non ci convince" (e quanto a trattamento statistico e ricerca medica si potrebbero scrivere trattati).

Se poi vogliamo vedere possibili ragioni di AIFA sulla non rimborsabilità di Avastin in oftalmologia, nel 2014, quando qua scoppiava lo scandalo, FDA aveva imposto un giro di vite su Avastin off label a causa di un sospetto aumento di infezioni intraoculari associato a questa pratica. Quindi motivi di cautela c'erano, eccome. Chiaramente in USA i sostenitori dell'off label si affrettarono a definire detto aumento non statisticamente significativo. Anzi studi presentati dalle compagnie assicurative dicevano che c'erano più infezioni con Lucentis (ma che strano!).

Ci volle un po' di tempo per scoprire come erano andate le cose: le cliniche ocultistiche facevano fare il riconfezionamento di Avastin in siringhe da farmacie che non lavoravano in condizioni sterili (https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150813123038.htm).

Quindi una problematicità della pratica di uso off label di Avastin c'era, eccome.

Al di là di tutto questo, che sia possibile l'uso off label di Avastin è una cosa. Che sulla base di una specifica selezione di studi peer revied (in generale non esattamente una garanzia, ormai, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1420798/?fbclid=IwAR3eYOexeXNmCmkvQbFtQQJ4xMN7nvJwY9RuRxlfPr8AVMNllP5aXb-EXY4) si dica che un regolatore non ha fatto quel che doveva, causando danno erariale, quando il regolatore agiva in modo perfettamente corretto e nell'ambito delle sue prerogative è cosa quantomeno singolare.

Il fatto che SOI Società oftalmologica italiana sia stata uno dei protagonisti della vicenda fa capire quanta insofferenza ci sia in campo medico sulla regolazione farmaceutica. Sembra che le varie società (e ordini) abbiano velleità regolatorie (sarà l'abitudine a stilare linee guida) ma siano insofferenti alla regolazione istituzionale (e non solo da noi)..

Comunque la vicenda è un'ulteriore evidenza: nel nome del taglio della spesa farmaceutica tutto è concesso.

PS: Lo ripeto, nessuno può dire a un privato cosa deve sviluppare e per quali indicazioni. Se si vuole che la materia sia orientata democraticamente si nazionalizzi un pezzo di industria farmaceutica. Poi è bellissimo vedere chi lamenta l'assenza di trial registrati presso un regolatore riguardo i vaccini in gravidanza che sentenzia la sicura evidenza clinica sull'uso di avastin in oftalmologia, dove i trial controllati non ci sono mai stati.

LE AZIONI FDA DEL 2019 - UNA PANORAMICA

FDA ha un nuovo capo, che arriva in un periodo complicato per l'agenzia. La governace FDA dell'era Trump ha subito una costante pressione da parte della presidenza per abbassare l'asticella, e quindi i prezzi (https://www.nature.com/articles/d41586-019-03433-3). Pare proprio che i prezzi dei farmaci siano diventati una minaccia globale: quelli dei generici sono già al lumicino, ma tutti li vogliono tagliare ancora.

Le pressioni di Trump, più l'assenza di vertice per circa sei mesi, hanno rallentato l'attività regolatoria. Che comunque c'è stata, e qua

https://tinyurl.com/w3mx33n

si produce in una panoramica delle warning letters inviate. C'è un po' di tutto, dalla sistematica violazione del cGMP a reparti sterili in realtà non così sterili. E' un bell'esempio di quello che regolazione fa, e che dovrebbere essere fatto in misura assai maggiore: si noterà una certa sproporzione tra risultati ispettivi a strutture USA e quelli a produttori asiatici (si contano sulle dita di una mano).

Da ormai due anni vige sulla carta il mutuo riconoscimento delle ispezioni tra FDA e EMA. Quanto ad applicazione come siamo messi?

Ad ora non si trova traccia di recepimento da parte di EMA delle warning letters citate indirizzate a produttori di API asiatici. Detto questo, detto tutto.

(Ringrazio Joe DI Baggio per la segnalazione)

IL PRINCIPIO ATTIVO E' LO STESSO!

(stica**i, fallo pure essere diverso...)

Come distinguere qualcuno che non capisce un tubo di farmaceutica, l'abbia studiata o meno?

Quando si parla di generici tira fuori, immancabilmente : "il principio attivo è stesso quindi... " Quindi lui non sa di cosa sta parlando.

Se il punto fosse "stesso principio attivo" la procedura della Abbreviated New Drug Application (ANDA , https://www.fda.gov/drugs/types-applications/abbreviated-new-drug-application-anda) non avrebbe senso. Basterebbe un'analisi o l'oggi famoso (per gli addetti ai lavori) CEP, o COS, Certificate Of Suitability.

E invece così non è - ancora...

L'ANDA è la procedura prevista da FDA per l'approvazione di un farmaco generico. E notate bene. per quanto "abbreviata" e sempre l'application per un "nuovo farmaco". Anche se il principio attivo è lo stesso del farmaco originale già approvato. Come la mettiamo?

L'ANDA (e il suo corrispondente europeo) ha lo scopo di garantire l'equivalenza terapeutica del generico. Il punto cruciale del procedimento sono i trial di bioequivalenza (poi tipo in India i risultati dei trial si taroccano come niente fosse, come dimostra il caso di GVK Bio e come recentemente andato in onda in seconda serata).

Come è coinvolto il principio attivo in tutto ciò?

1) Principi attivi provenienti da processi produttivi diversi hanno un profilo di impurezze diverso (la faccenda dei composti N-nitroso nei sartani è un eclatante esempio recente di questa cosa).

2) Parlando di formulati solidi, forma cristallina e Particle Size DIstribution hanno un gran peso nella velocità di dissoluzione del princpio attivo - e quindi sulla sua bioequivalenza, che è questione di farmacocinetica. Un principio attivo, una unica forma cristallina? Un tubo. Polimorfismo, signori, e alle volte ottenere la specifica forma cristallina desiderata è un lavorone.

3) Sempre riguardo i formulati solidi ci sono tutte le questioni di tecnologia farmaceutica propriamente detta e di eccipienti, che non sono la mia materia.

In considerazione di tutto ciò l'argomento "Il principio attivo è lo stesso" è proprio di chi crede di sapere, ma non sa. E di quelli che cominciano per c e finiscono per i, otto lettere.

GENERICI, ANTIBIOTICI, ANTIBIOTICO RESISTENZA

Ah, i betalattamici... la loro "warhead" è il lattame, cioè un'ammide ciclica. E' un anello a quattro, tensionato. E' questo che lo rende "warhead". Ed è anche quello che rende la loro produzione delicata: il lattame è stabile in una stretta finestra di pH attorno a 7.

Il servizio di Report ha mostrato uno stagno trasformato in una sorta di bioreattore a cielo aperto, in cui confluivano scarichi fognarii e scarichi della produzione di antibiotici. Forse è il caso di spiegare perché già questo, subito, mi ha fatto pensare "Che bestie!".

Nel mondo "normale" (che ormai è diventato quello anormale, o minoritario) I rifiuti acquosi della tua produzione vengono convogliati ad un depuratore. Nel depuratore ci sono batteri che degradano i composti organici contenuti nei reflui.

A questo punto dovrebbe esser chiaro che alimentare a un depuratore reflui contenenti antibiotici non è una mossa particolarmente furba: ammazzi i batteri e addio depurazione.

Fortunamente i beta lattamici come abbiamo detto sono delicatini. Basta quindi aggiustare il pH della soluzione prima di avviarla al depuratore, per esempio, per distruggere la "warhead" e quindi anche l'effetto.

Poi è chiaro che se non depuri, o depuri per finta, come nel caso indiano, vai a finire coi bioreattori a cielo aperto.

C'è un altro aspetto che collega generici e antibiotico resistenza.

Avete presente che quando prescrivono un ciclo di antibiotici i medici raccomandano di non interromperlo?

Questo perché un dosaggio insufficiente per quantità o tempo può lasciare un residuo consistente di popolazione batterica parzialmente esposta all'antibiotico: sono le condizioni in cui possono emergere le resistenze.

E quindi cosa succede quando il dosaggio di un antibiotico in una compressa è nominalmente 250 mg, ma in realtà il contenuto di antibiotico è inferiore a 100 mg?

In primo luogo succede che l'antibiotico sembra non funzionare, come accadde a Dinesh Thakur,che lavorava a Ranbaxy, con suo figlio :"il ragazzo aveva una grave infezione all'orecchio. Un pediatra prescrisse la versione Ranbaxy di amoxiclav, un potente antibiotico. Per tre terribili giorni la febbre a 39°di suo figlio non scese, nonostante il farmaco. Alla fineil pediatra cambiò la prescrizione con il farmaco branded di GlaxoSmithKline. Entro un giorno la febbre sparì." (https://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/ , stiamo parlando di amoxicillina-acido clavulanico, e da noi il farmaco GSK è il noto Augmentin).

In secondo luogo si aumenta la velocità di insorgenza delle antibiotico-resistenze.

I metodi di controllo prescritti dalla farmacopea sono notoriamente inadeguati a garantire la reale potenza di un betalattamico. Per esempio non prevedono l'HNMR, e come mi disse un veterano anni fa "Non puoi avere idea della potenza di un betalattamico senza un NMR". Era vero. Al tempo,avendo a che fare con campioni di ceftazidima (nell'immagine) di provenienza indiana, su 5 tre erano fuori specifiche farmacopea, ma i due conformi alle specifiche avevano un comportamento strano. Un'analisi HNMR rivelò che avevano potenze del 40 e del 50% (invece che del 99%).

Chiaramente le aziende occidentali sono ben consce del problema, e i loro controlli sulle materie prime in molti casi eccedono quelli prescritti dalla farmacopea. Ma nel resto del mondo che succede?

PS: Carbapenemici e altri antibiotici venivano prodotti in Italia per esempio da BMS, che però chiuse il suo stabilimento API una decina di anni fa.

L'IDEOLOGIA SANITARIA E IL DILAGARE DEI GENERICI ASIATICI

In due parole: "Le farmaceutiche lucrano in modo indegno sui farmaci quindi i prezzi dei farmaci devono essere bassi anzi bassissimi".

Ormai che Speranza voglia mettere il suo uomo a capo di AIFA è notizia di qualche giorno. I commenti sono davvero spassosi, dal mio punto di vista. Riassumibili in "Peccato che sia grillino e peccato per un anno di immobilismo nell'agenzia, perché le sue idee sul prezzo dei farmaci erano interessanti".

Un esempio qua: http://bocci.blogautore.repubblica.it/2019/10/25/aifa-il-flop-e-laddio-di-li-bassi/

Ah, sempre su Repubblica si loda l'iniziativa della nuova governance farmaceutica (una roba che a me aveva messo i brividi addosso):

"Un gruppo di personaggu del settore o comunque di tecnici, da Silvio Garattini del Mario Negri all’ex assessore emiliano e tra l’altro ex membro del cda di Aifa Giovanni Bissoni (tra l’altro appartenente all’area di Articolo Uno come il ministro Speranza), avevano scritto un articolato documento che Grillo sottopose a Li Bassi alla fine del 2018 perché iniziasse ad applicarlo. Si parlava di incrementare l’uso di generici e biosimilari, di equivalenza terapeutica (cioè la possibilità di dare lo stesso prezzo di rimborso a farmaci diversi ma ugualmente efficaci per le medesime patologie)"

Garattini non so che abbia in testa quando parla di aumentare la quota generici (forse è rimasto a metà anni 90), gli altri soggetti citati, dato che parlano con un'allarmante disinvoltura di biosimilari, probabilmente delle cose come stanno in realtà se ne strafregano. L'importante è segare spesa farmaceutica, pure se in dieci anni quella pubblica è già stata tagliata del 70%. Il sottinteso è sempre lo stesso: chi vuole un'assistenza sanitaria ottima e veloce, se può, metta mano al portafoglio. Chi vuole i farmaci più sicuri ed efficaci metta mano al portafoglio (già succede). Gli altri si arrangino con quel che rimborsa lo stato.

Altra cosa per cui Li Bassi viene lodato è l'iniziativa presa in OMS sul prezzo dei farmaci. Altra operazione all'insegna della deflazione farmaceutica e iniziativa presa sapendo benissimo che "I prezzi troppo bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato" , come scrivevano (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/oms-e-il-giusto-prezzo-dei-farmaci.html).

Accantonato il "grillino" Li Bassi, quanto scommettete che le linee guida della governance farmaceutica rimarranno esattamente le stesse?

GENERICI, CEP E AIFA CHE METTE UNA ALLERTA SU UN CINESE

What's CEP? Sta per Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia, ed è rilasciato da EDQM, l'European Directorate for Quality of Medicines, l'agenzia che cura la Farmacopea Europea.

Nota bene: EDQM non è un'agenzia dell'Unione Europea, ma del Consiglio D'Europa. Uno dei cardini del sistema regolatorio europeo è stato creato da un trattato multilaterale estraneo all'UE.

Un CEP certifica che un principio attivo farmaceutico è conforme a quanto prescritto dalla farmacopea europea al riguardo, quindi che è conforme secondo le analisi prescritte dalla monografia della farmacopea che lo riguarda.. Il suo rilascio può prevedere un'ispezione al sito produttivo oppure no.

Se seguite questa pagina da un po' questa cosa dovrebbe suonarvi un po' strana. In effetti lo è: rispetto al procedimento dell'Abbreviated New Drug Application e alla registrazione del Drug Master File mancano i bio batch, lo studio di bioequivalenza e i dettagli sul processo produttivo (e questo al di là di qualsiasi considerazione sulla cultura regolatoria dell'agenzia).

Quindi un CEP è molto meno stringente di un DMF o di un ASMF (Active Substance Master File, la nuova etichetta per il vecchio EDMF). Infatti non c'è verso che con un CEP tu entri negli USA: FDA vuole il DMF registrato.

Quindi il CEP in Europa è la certificazione buona per il nuovo, ribassatissimo livello dell'asticella. Viene "venduto" come fosse un DMF, ma non lo è. E quando EMA o chi per lei (tipo AIFA) ispeziona, la cosa diventa evidente.

Prendiamo Nexchem Pharmaceuticals: da EDQM risultano tuttora attivi CEP per claritromicina, azitromicina, fenofibrato e glimepiride. Da pharmacompass si può rilevare che è l'unica certificazione posseduta dall'azienda per gli ultimi tre attivi (nessun DMF registrato in USA, EU o Giappone). Quindi per EDQM Nexchem è ok. Arriva a ispezionarla AIFA e dispone l'allerta su TUTTI i prodotti confezionati con attivi dell'azienda. Non solo: cosa mai vista prima dal sottoscritto, dispone la comunicazione di tutti i prodotti i cui attivi siano stati sintetizzati a partire da intermedi Nexchem (https://www.aifa.gov.it/fi/-/verifica-officina-farmaceutica-nexchem-pharmaceutical-co-ltd-cina , grazie a Francesca Pisolo per la segnalazione). Alla faccia dei CEP ancora regolarmente attivi (e forse quando è stato tirato fuori il termine Euro GMP davvero c'era da pensar male).

PS: il post è stato corretto su indicazione di un lettore. Così mi scrive Carlo Samà: "Di queste comunicazioni AIFA ne pubblica ahimè a bizzeffe ma sono solo richieste di informazioni riguardanti le AIC attive sul mercato, tuttavia dopo la comunicazione dei titolari AIC quasi sempre si risolvono senza ulteriori sviluppi (probabilmente l'agenzia moltiplica i controlli su quei prodotti da lì in avanti)."

PPS: Noterete che Nexchem ha un DMF per la claritromicina registrato in Giappone. E' per questo che le ispezioni sono importanti: solo con le ispezioni si verifica che dopo la registrazione del DMF il produttore non faccia il cavolo che gli pare.

https://www.pharmacompass.com/apis-products/nexchem-pharmaceutical-co-ltd