CI ASPETTAVAMO LE ACCLAMAZIONI, E INVECE...

https://www.youtube.com/watch?v=cao9HFabxTo&fbclid=IwAR0XqTKvE37Dxd_GV_EV1OXGSWcVi54IPcTW54QjA0UH8IDiVCmsR7BU8zc

"Ad una delle nostre grandi conferenze internazionali ci fu un  progresso eccezionale: non avevamo trattato nessuno (per epatite C, NdCS) senza interferone, e avevamo provato tutti questi diversi farmaci. Lui aveva progettato questo trial e in questo trial c'erano pazienti trattati per 12 settimane. Alcuni erano trattati con questo nuovo farmaco, PSI-7977... e tutti i pazienti vennero curati. Questa è stata l'unica volta in cui mi sono ritrovato seduto a una conferenza medica in cui tutti rimasero a bocca aperta. Non ci potevano credere, per la prima volta delle pillole avevano curato l'epatite C... il tempo medio per lo sviluppo di un farmaco va tra i sette e i dieci anni. Questo successe nel 2011. Per il 2014 avevamo una formulazione combinata (con ledipasvir, NdCS), fatto i trial, presentato i dati che risultarono in un trattamento per epatite C che curava il 95% dei pazienti con una pillola al giorno. ed era semplice, sicura ed efficace. Fu un enorme passo avanti per la medicina, potevamo uscire a raccogliere la gloria per aver creato quello che fu letteralmente chiamato un farmaco miracoloso. Ci aspettavamo incredibili acclamazioni, ma non ne ricevemmo nessuna. Non avremmo ricevuto niente. Infatti la narrazione cambiò. E la narrazione cambiò perché questa diventò la pillola da migliaia di dollari."

Nezam Afdhal è nel board dei consiglieri scientifici di Gilead, ma non iniziate con "conflitto di interessi" e simili. La racconta giusta ed è quello che è successo. E non è successo solo con Harvoni e Sovaldi. E' diventato l'atteggiamento standard per quasi ogni innovazione farmaceutica dell'ultimo decennio, specialmente in oncologia - tutti hanno sentito parlare di immunooncologia, che in realtà si è fermata a due farmaci, o delle costosissime terapie Car-T, che riguardano piccolissime popolazioni di pazienti. Nessuno o quasi sa che il tumore ovarico BRCA+, quello per cui Angiolina Jolie si è sottoposta a una massiccia chirurgia di asportazione preventiva, è diventato curabile con gli inibitori di PARP.

RIGUARDO LE PROSPETTIVE DI UN VACCINO PER COVID-19 E MOLTO DEL RESTO

https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/15/coronavirus-vaccine-prospects

L'articolo di Derek Lowe è lungo, tecnico, in inglese ma offre il quadro più preciso che ho visto finora riguardo le prospettive di vaccini anti COVID-19. Quindi sforzatevi di leggerlo.
Vorrei aggiungere qualche considerazione sul "molto del resto". Derek parla di tempi senza precedenti, dal punto di vista dello sviluppo clinico, dicendo di sperare di non vederne altri di simili in futuro.
Il concetto è che si sta forzando, e forzando molto, i limiti di quanto consentito dalla regolazione farmaceutica riguardo lo sviluppo clinico, per forzare sui tempi di disponibilità di un eventuale vaccino. La scarsa disponibilità di modelli animali adatti (che esprimano ACE2 umano) è un problema che in alcuni casi viene risolto saltando direttamente alla sperimentazione clinica. E questa NON è una buona cosa.
Dal mondo accademico un misto di ignoranza e arroganza ha spinto in questa direzione in più di un'occasione, e la politica con tutto il sistema dei media segue.

Notare come a questa forzatura sul fronte vaccini sia corrisposta una del tutto simile sul fronte dell'uso off label di farmaci generici, ma niente di niente per quel che riguarda  farmaci ancora sotto brevetto o farmaci ancora sperimentali.
L'impostazione generici & vaccini ha completamente imbevuto le istituzioni mediche e le politiche sanitarie.
E con generici & vaccini da COVID-19 non se ne esce, ora e nel breve periodo, COVID-19 non si previene, COVID-19 non si cura. E' una sconfitta, e una sconfitta fortemente voluta da irrinunciabili pregiudizi. Su twitter ho letto una giovane rianimatrice che si sfogava: ci facciamo in quattro per questi pazienti, con turni massacranti, e non otteniamo risultati, più o meno questo diceva.
Senza farsi mezza domanda sul perché i risultati non si vedevano.
Le iniziative di successo, le eccellenze esistono. Ma sono minoritarie, e il conteggio dei morti lo dimostra. Lo stato dell'arte, per quel che riguarda le cure per COVID-19, è incredibilmente avanzato, e i risultati sono stati ottenuti e sono in via di conferma in tempi impensabili non dico 25 o 50 anni fa, ma anche solo ai tempi della pandemia H1N1 2009. Ma la maggior parte del sistema della medicina globale, anche nell'urgenza, anche nell'emergenza, si è dimostrata incredibilmente lenta nell'adottare l'innovazione terapeutica più efficace. Perché? Perché a base, ancora, di farmaci sotto brevetto e/o sperimentali. La pillola che cura COVID-19 da prescrivere al paziente a casa non esiste (Plaquenil/idrossiclorochina come antivirale non funziona). E non esisterà in tempi brevi, forse non esisterà mai, come il vaccino. Invocarla ora è futile.

#IMMUNI, TRACCIABILITA', APP E TAMPONI

Appena è venuta fuori la faccenda Immuni al solito la cosa si è polarizzata
tra "La tua privacy finisce dove inizia il mio diritto a non ammalarmi" e notrax.
Di che si parla? Di niente, come al solito.
La cosa significativa di questa app è che registra i contatti via bluetooth.
Facciamo una piccola simulazione col presupposto di app obbligatoria (condizione
giuridicamente impossibile, a quanto pare).

Vado a fare la spesa in un supermercato in cui è obbligatorio l'ingresso con mascherina.
La maggior parte degli utenti che entra è anche dotata di guanti usa e getta, tutti rispettano la distanza di sicurezza di un metro, una situazione che minimizza i rischi di trasmissione.
Ammettiamo che io sono positivo asintomatico.Ammettiamo che mi ritrovo a distanza di un metro 20 soggetti, nell'arco della mia permanenza al supermercato, e poi la cassiera. Secondo la app ho avuto 21 contatti.
Una settimana dopo risulto COVID positivo al tampone. I 21 contatti (secondo la app) avuti durante la mia spesa al supermercato quindi risultano contatti con un infetto.
Quale è la probabilità che i miei contatti con loro siano stati efficaci dal punto di vista della trasmissione del virus? Quasi nulla. Se l'idea è che il tracing serve a fare meno tamponi, i 21 contatti verranno messi in quarantena sulla base del fatto che mi hanno incrociato al supermercato, con un criterio assolutamente ingiustificato.
Se invece il tracing prevede anche tamponi, si effettueranno 21 tamponi quasi sicuramente inutili.

In realtà essendo il raggio utile del bluetooth 10 metri, o la app riesce a discriminare in modo intelligente le distanze, o si può creare un numero folle di falsi contatti.
Il garante della privacy così si è espresso in audizione parlamentare:  «In primo luogo, la valutazione dell’efficacia attesa dalla misura non può prescindere da un’analisi inerente le azioni complementari e, dunque, la fase - che dovrebbe ragionevolmente conseguirne - dell’accertamento sanitario dei soggetti individuati, tramite data tracing, quali potenziali contagiati.
    Si possono raccogliere, infatti, tutti i dati possibili sui potenziali portatori (sani o meno che siano), ma se poi non si hanno le risorse (e persino i reagenti!) per accertarne l’effettiva positività, non si va molto lontano.» (https://www.gpdp.it/web/guest/home/docweb/-/docweb-display/docweb/9308774) - Link portato alla mia attenzione dal Prof. Enrico Nardelli (https://link-and-think.blogspot.com/2020/04/problematiche-del-tracciamento-dei.html)

Quindi, al di là delle problematiche privacy sì o no, fondamentalmente è l'ennessima falsa soluzione al problema vero, cortina fumogena, etc, mentre ancora ci si rifiuta di pronunciarsi a livello governativo su tamponi periodici al personale ospedaliero, per parlare della cosa più immediata ed urgente. Fallimentari prima, fallimentari durante, fallimentari ora. Su questa roba ha perplessità pure Il Fatto, ci rendiamo conto? (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/04/17/coronavirus-app-immuni-lisi/5773615/)

E PERCHE' NON L'ANTIEBOLA?

Hai visto mai...

Forse forse il vaccino COVID ultraveloce IRBM/Oxford University a settembre non ci sarà, anche perché pare che la condizione necessaria sarebbe mettere insieme entro giugno 100 milioni https://www.scmp.com/week-asia/health-environment/article/3079375/coronavirus-why-theres-no-quick-fix-covid-19-vaccine . Anche avere in squadra un allievo del virologo più noto della rete non garantisce miracoli (https://www.ilrestodelcarlino.it/rimini/cronaca/coronavirus-vaccino-1.5108276).
In mancanza del vaccino antiCOVID Zingaretti si porta avanti: obbligo per over 65 e personale sanitario per antiinfluenzale e antipneumococcica, per eliminare fattori confondenti con COVID, perché lo dice l'OMS.
A parte che l'OMS non riesco a trovare dove l'ha detto (il solito vecchio trucco, per caso? L'OMS dice... e poi invece no, l'avrà detto qualcuno ma OMS no di certo), parliamo un attimo di questi fattori confondenti.
A dare un'occhio alla prevalenza delle infezioni virali respiratorie in Italia il quadro sarebbe questo: rinovirus 44% Adenovirus 18%, RSV 13%, PIV 12%. L'influenza? Un misero 7% (ok sono dati pediatrici ma danno un quadro di quel che circola e quanto ne circola https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5958661/)
Considerato che l'antiinfluenzale se va bene e quando va bene ha un'efficacia del 50%, si parla di una riduzione massima (se va bene) del 3,5% quanto a fattori confondenti. Un obiettivo davvero ambizioso, per giustificare un obbligo vaccinale.
E con la polmonite come andiamo?
Eh eh, qua lo spettacolo si fa anche più interessante.
La Community Acquired Pneumonia (CAP), è la polmonite che ti prendi FUORI dagli ospedali, che è quella da pneumococco. La Hospital Acquired Pneumonia (HAP) è la polmonite che ti prendi SOLO in ospedale, causata da MRSA, pseudomonas, klebsiella etc: tutta roba per cui il vaccino antipneumococcico non funziona, ok?
Torniamo alla CAP: la sua frequenza in Italia negli over 65 è del 4.8 per MILLE, e l'antipneumococcica ha anche quella un'efficacia massima del 50%, ma prendiamo come riferimento quella dell'articolo: 27% (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4964513/).
Qui l'obiettivo non è ambizioso, è assolutamente spettacolare: portare il fattore confondente da CAP da 4,8 per mille a 3,3 per mille circa. Spettacolare.
Che poi a pensar male verrebbe da dire che forse sperano follemente in una minore necessità di tamponi (di braccino corto in Lazio, coi tamponi).
Oppure c'è una spiegazione più semplice: è una fissa, una compulsione monomaniacale per cui un vaccino non funziona se non è obbligatorio, per cui un vaccino o è obbligatorio o non è.

https://www.ilmessaggero.it/rieti/rieti_coronavirus_vaccino-5176656.html

NELLA VECCHIA FATTORIA...

Dopo Boccia che chiede "alla Scienza" inconfutabili certezze, ecco Di Maio che come Speranza invoca come deus ex machina un vaccino che non c'è e che forse non ci sarà mai. Questa politica che cerca soluzioni esterne a sé per la gestione della pandemia (la task force, "La Scienza", il vaccino che non c'è) non dichiara la propria impotenza, è a caccia di alibi: la colpa è delle regioni (ma il governo aveva avocato a sé i pieni poteri sulla pandemia con un decreto), la colpa è dei cittadini incoscienti e indisciplinati, specialmente dei runner sulle spiagge, la colpa è delle scienze che presentano pluralità di opzioni e non certezze inconfutabili, la colpa è della ricerca che non ha ancora messo a punto un vaccino (i cui tempi di sviluppo non sono settimane o mesi, ma anni). Ci sono stati al vertice della nazione atteggiamenti coerenti nel non riconoscere l'allerta globale prima e l'emergenza nazionale poi.C'è stato un classico ricorrere a "non è di mia competenza" - ma se la politica sanitaria non è competenza del ministero della salute, di chi è competenza? Certo, la regionalizzazione della sanità è uno splendido strumento di scaricabarile. Ma, regioni o meno, guarda caso chi governa è responsabile della propria azione o inazione. Fino a prova contraria (irraggiungibile). Quanto alle regioni, beh: la regione ha responsabilità nella gestione COVID lombarda, ma Zaia non ha meriti nel risultato del Veneto. E questa è propaganda pro-governativa, strumentale fino in fondo, rivoltante, assolutamente disgustosa (perché stiamo parlando di 20.000 morti tra cui un centinaio di medici).In una situazione di EMERGENZA storica il governo. ha davanti agli occhi il modello che ha funzionato meglio nella gestione della crisi COVID (https://www.ilpost.it/2020/04/16/coronavirus-veneto-modello/) ma fa come se non esistesse. Crisanti, reo di aver collaborato con Zaia, è diventato un indesiderabile il cui nome non deve essere neanche preso in considerazione per i vari "tavoli" governativi.Se non si prende atto dei risultati del Veneto, significa che forse non importa di un'efficace gestione, della riduzione del danno, perché quello che importa soprattutto è il gioco politico (la sopravvivenza del governo, il gradimento dei partiti che lo appoggiano). In spregio alla pubblica salute. Ma ritorniamo sul tema vaccino. La sparata di Di Maio si basa probabilmente su questo delirio: https://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/sanita/2020/04/13/vaccino-anti-covid-in-aprile-via-ai-test-sulluomo-_558cf6e5-96db-45a1-be78-c02a15c83d12.html?fbclid=IwAR3QX9zzOSFXQtNHUPBvTy8W8QOZLbdMiS2yURi7zKxVC6b4D-tujcEW-P0 Uno, ricordiamo che IRBM aveva "già pronto" un vaccino antiebola, qualche anno fa: mai pervenuto, e fin dall'inizio quanto a COVID le affermazioni con la stampa di Di Lorenzo apparivano dubbie, per non dire assolutamente irrealistiche, fuori dal mondo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-la-frenesia-del-vaccino.html). Due, ricordiamo la valutazione di qualcuno appena appena informato dei fatti, Rappuoli, che ha detto più di una volta che se va bene (se) servirà minimo un anno, un anno e mezzo. Qua invece ci si produce nel delirio totale: si dice che a fine aprile inizierà una fase I/IIa con 550 soggetti, e si conta di averlo approvato per settembre (!!!), E abbiamo ministri (e loro staff) talmente incompetenti da crederci, pure il viceministro Sileri, che pur mantenendosi sul vago ha dichiarato: “Con il vaccino sconfiggeremo questo virus. Visti i danni che ha creato il virus, non ho dubbi sul fatto che un vaccino del genere debba essere obbligatorio." (https://www.globalist.it/politics/2020/04/16/il-viceministro-sileri-sono-ottimista-la-fase-2-potrebbe-iniziare-il-4-maggio-2056348.html). E siamo alle solite, con l'obbligo: a parte il fatto che se il fantomatico vaccino fosse disponibile domani ci sarebbero le file chilometriche per farselo, c'è davvero da alimentare sfiducia parlando di obbligo (perché dati alla mano l'obbligo questo fa)? Starbuck in un tweet ha riassunto al meglio la situazione:

"Non c'è ancora ma ... sarà la soluzione all'epidemia Non si sa se e quando verrà approvato ma ... sarà obbligatorio Non se ne può immaginare neanche l'efficacia ma... ci proteggerà tutti Notevole, la strategia Vaccino-che-non-c'e', seconda stella a destra e poi dritti alla fine."

Già: a chi si ricorda lascio elencare gli animali della vecchia fattoria che ci governa, e i loro versi.

IL RAZIONALE E IL NON

Quando ho detto che una cura per COVID è a portata di mano e i suoi componenti cardine sono remdesivir e inibitore JAK (ruxolinib o baricitinib) o tocilizumab andavo a impressioni, a sentimento?

Pare che qualcuno la pensi così. In realtà invece sono disponibili una serie di elementi significativi, per "gli skilled in the art". Mi pare il caso di riassumerli a beneficio degli "unskilled".

Primo: profilo preclinico di un farmaco. Lo ripeto: è improbabile che un farmaco (stabile al metabolismo di primo passaggio) con attività in vitro scarsa abbia buoni risultati in vivo, impossibile che li abbia nell'uomo.

Bene, a questa categoria appartengono buona parte dei farmaci usati contro COVID, in primis in chiave antivirale (AntiRetroVirali, per chiarirci) in secondo luogo idrossiclorochina. Remdesivir è l'unico antivirale con attività submicromolare su SARS-CoV-2 che abbia conosciuto uno sviluppo clinico avanzato (fasi III, indicazione ebola virus).

Rispetto ad altre molecole che finiscono sui giornali a giorni alterni è quindi estremamente ben caratterizzato. E' su questa base, e sulla base del dossier fornito dal produttore, che all'inizio del mese EMA ne ha approvato l'uso compassionate contro COVID-19 (https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-provides-recommendations-compassionate-use-remdesivir-covid-19). Poi c'è chi con dossier del genere ha familiarità, chi no (https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf), ma la documentazione è estremamente significativa. Inoltre il fatto che abbia accumulato nel giro di 3 mesi buoni risultati preliminari fa ben sperare. A breve conosceremo i risultati dei trial di fase III contro COVID-19 e il verdetto di FDA.

Fin qui ci siamo? Ottimo.

Secondo: immunosoppressori, cioè tocilizumab e inibitori JAK.

Se qualcuno ottiene buoni risultati preliminari in clinica con tocilizumab (inibitore IL-6R), e a stretto giro qualcun altro ne ottiene con ruxolitinib (inibitore JAK), non ne deduco che "gli antiinfiammatorii funzionano", o "i farmaci per l'artrite reumatoide funzionano", per evitare o "spegnere" la tempesta citochinica che caratteriza i casi di COVID-19 grave. Anche perché cortisone, idrossiclorochina, FANS si sono dimostrati di utilità scarsa o nulla, a tal fine.

Ne concludo invece che l'asse IL-6/JAK/STAT ha probabilmente una notevole importanza nei COVID-19 gravi (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-off-label-razionale-e-meno.html), e che quindi intervenire lì usando off-label farmaci già approvati per altre indicazioni è un'opzione a portata di mano.

Queste sono valutazioni professionali con un solido razionale, e non impressioni.

Perché, a differenza di quanto sembrano pensare molti, lo sviluppo farmaceutico non è magia nera, non è il "metodo scientifico" nella versione che è stata raccontata alle masse negli ultimi tre anni - che prevedrebbe l'approvazione di un farmaco dopo la pubblicazione di articoli peer-reviewed, secondo un noto debunker.

No, è un altro film, che bene o male ho raccontato abbastanza spesso, nell'arco di tre anni.

IL CARDIOLOGO DI PAVIA VIRALE ETC

Mi sono piovute addosso innumerevoli richieste di un parere su questo.
Parto da una premessa che per molti sarà ovvia, ma per altri forse no:
in tema farmaci io sono sempre stato all'estremità della catena più lontana dai pazienti, e quindi tale è la mia prospettiva. In questa faccenda servirebbero i patologi, e servirebbero i patologi sperimentali, perché la dinamica dei casi COVID-19 gravi ad oggi è stata descritta dai clinici.

Comunque arriviamo al punto. Provo a farla semplice semplice.
Nei gravi la catena degli eventi è infezione-reazione immune/infiammatoria-polmonite grave-tromboembolia.
La tromboembolia è uno degli effetti della catastrofe che il virus scatena nei casi gravi. Per una qualche ragione è largamente diffuso l'uso di eparine a basso peso molecolare nei gravi (anticoagulanti) che coprono questo aspetto quando la situazione è ancora gestibile.

Poi una cosa è il difficile riconoscimento del confine tra reazione immune e infiammazione, una cosa è confonderle tout court. E qui, mi spiace le cose si fanno un po' complicate.
Per trattare le polmoniti COVID gli antiinfiammatorii puri, FANS o NSAID che dir si voglia non funzionano. Quindi COX-1, COX-2 (e NFkb) , su cui NSAID agiscono, non sono rilevanti nel processo.
I cortisonici hanno un effetto misto, antiinfiammatorio e immunomodulatorio (non eclatante). Non funzionano gran che con le polmoniti COVID, OMS addirittura li sconsiglia. E qua c'è da parlare di interleuchine: si tratta del gruppo forse più importante di "molecole segnale" coinvolte nella tempesta citochinica di cui avete sentito parlare spesso.
I cortisonici hanno un qualche effetto sulle interleuchine 2 e 4, ma per vederne traccia servono dosaggi massicci (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2362.1993.tb00740.x). Peggio va con IL-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2365313/).
Le terapie per i pazienti con artrite reumatoide prevedono anticorpi anti-TNF, anticorpi anti IL-1, anticorpi anti IL-6R, inibitori JAK, cortisone e idrossiclorochina (plaquenil, che ha un certo effetto su IL-1). Globalmente hanno un carattere immunosoppressivo (perché l'artrite reumatoide è una malattia autoimmune).
In RA l'immunosoppressione si traduce in un effetto antiinfiammatorio (detta tecnica, cioè parlando di bersagli, le interleuchine, prodotte dai leucociti, sono reazione immune, JAK e TNF anche, mentre COX-1 COX-2 eicosanoidi e NFkb sono infiammazione, per quanto si possa distinguere tra meccanismi così interconnessi).
Quindi non è "l'essere sotto antiinfiammatorii" che salva dalle polmoniti da COVID, semmai l'essere sotto immunomodulatori/immunosoppressori.
Torniamo alle cicloossigenasi ( COX-1 COX-2). Che la 1 e la 2 non siano la stessa cosa è noto, ma il problema è che l'azione su COX-2 con i coxib è stata un disastro storico (eventi cardiaci in proporzione anomala, e il meccanismo non è stato chiarito). Il citato celecoxib è l'unico sopravvissuto della famiglia, per uso umano, e FDA ha imposto una serie notevole di alert sul suo uso. Va bene essere alla frutta, ma proporre un coxib? Eviterei.
Che la polmonite interstiziale non c'entri niente con la tromboembolia mi pare peregrino (a regola parte da lì). Ma c'è qualcuno che smanettando con le simulazioni al PC ha prodotto un preprint in cui si dice che SARS-CoV-2 attacca i globuli rossi ("siamo arrivati al virus vampiro", ha commentato in privato un medico).
Il problema è che la patologia complessiva di COVID-19 grave ancora non è ben definita. Se saranno confermate tromboembolie (magari estremamente leggere) in pazienti COVID con sintomi leggeri e senza polmonite (neanche leggera), potremo dire che il virus è capace di provocarle senza provocare polmoniti.
Altrimenti sono non ipotesi, ma illazioni.
Il discorso "ossigenare non serve perché...": se avete presente le TAC dei polmoni messi male (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-pesavate-fosse-brutta-e-anche.html) in realtà la situazione non riguarda TUTTO il polmone, e quindi le parti non ancora danneggiate sono capaci di assorbire ossigeno.

Tromboembolia venosa disseminata? Se così fosse non servirebbero rianimazione e ventilatori come scrive un cardiologo di...
Pubblicato da Lina de Cesare su Giovedì 9 aprile 2020