EQUIVALENTI - 2 - ANDA e ri ANDA

Il brevetto di un farmaco blockbuster è in via di scadenza, e tu puoi cominciare ad avviare la sperimentazione e le pratiche per l'autorizzazione all'immissione in commercio del generico da te prodotto. Onestamente non sono addentro ai dettagli della normativa italiana , al riguardo e per quel che riguarda EMA non vado oltre le linee guida sul loro sito (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000179.jsp&mid=). Perché fondamentalmente il genericista guarda ad FDA, e quindi a presentare un Abbreviated New Drug Application (ANDA, che differisce sostanzialmente dall'Investigational New Drug Application, INDA), ovvero, in gergo, a registrare presso FDA il Drug Master File (DMF) del suo generico.
A questo fine dovrà sviluppare un processo produttivo proprio o sulla base di un brevetto scaduto, implementarlo su un preciso impianto produttivo regolarmente ispezionato da FDA, produrre tre lotti di dimensione commerciale, eseguire i test di bioequivalenza su campioni di questi tre lotti (che per questo vengono chiamati anche Bio-batch). Il dettaglio del processo produttivo, con tanto di provenienza delle materie prime impiegate, metodi di controllo in process, dichiarazione delle impurezze presenti oltre le soglie prescritte, verrà allegato ai risultati delle prove di bioequivalenza nell'ANDA. Se FDA approva, il DMF del tuo prodotto viene registrato nel suo archivio con lo specifico impianto per cui è stato approvato.

Perché è importante che i bio-batch siano di scala commerciale? Perché in questo modo i batch di API che usciranno dalla produzione avranno la stesa biodisponibilità. Questione sottile e tecnica. Cosa potrà mai cambiare, aumentando la dimensione del lotto? Per i principi attivi farmaceutici una proprietà che influisce direttamente sulla biodisbonibilità è la forma fisica, tipicamente la forma cristallina.
I composti che cristallizano possono assumere una forma od un'altra a seconda delle condizioni del processo di cristallizzazione.
Prendete la pirite, per esempio. Solfuro di ferro, un minerale piuttosto comune, bei cristalli color oro. Possono essere cubi, o possono essere dodecaedri. La stessa cosa può accadere ad un principio attivo farmaceutico. La forma cristallina è importante, perché influenza la velocità di dissoluzione, e il farmaco deve sciogliersi nel vostro tratto digestivo per essere assorbito. La velocità di dissoluzione influenza la velocità di assorbimento e quindi la bioequivalenza. E a seconda delle dimensioni del lotto di produzione, la forma può cambiare (ci sono metodi fisici per controllare che la forma sia giusta, esame microscopico ma anche un punto di fusione può dire molto).

Ed ora mettetevi nei panni di qualcuno che vuole fregare FDA. Quello che faceva Ranbaxy era fare le bioequivalenze e il profilo delle impurezze su lotti piccoli, o di laboratorio (quando purificare è molto più semplice) o direttamente su materiale ottenuto da farmaceutiche occidentali. E questo è praticamente impossibile da individuare, da parte del regolatore. Può essere verificato solo quando la farmacovigilanza dice che qualcosa non va (se lo dice).
GVK bio forniva bioequivalenze false a chiunque gliele chiedesse. Sono stati beccati solo perché un loro dipendente è andato a raccontare tutto ad EMA e FDA. Credete che individuata GVK bio il problema sia stato risolto? Io non penso, è fin troppo redditizia, come cosa, e il gioco vale la candela.
Dieci anni fa di quando in quando aziende chimiche farmaceutiche occidentali ricevevano richieste una tantum per questo o quel principio attivo dall'India o dalla Cina. L'opinione diffusa è che fosse un modo per ottenere il materiale, fare bioequivalenze (vere) come se il materiale fosse uscito dai loro impianti, registrare il DMF e poi farlo come meglio gli conveniva, o comprare il prodotto più economico che girasse sul mercato per poi rivenderlo come fosse stato prodotto nella facility che aveva fatto la registrazione.
Le possibilità di frode sono innumerevoli, per questo nel lungo articolo su Ranbaxy un funzionario FDA diceva che il sistema si regge sulla buona fede. Se la buona fede non c'è, i prodotti arrivano ai pazienti e solo quando non funzionano o fanno danni è possibile identificare la frode.

Quindi "laggente" che ha maturato dubbi e diffidenza sui generici qualche motivo lo aveva. Inutile ironizzare sulle chiacchere da bar e i cugini che dicono questo o quello. Le falle del sistema hanno conseguenze, e di solito sono gli utenti finali quelli che le subiscono. Ripeto, dal 2010 qualcosa è cambiato. Qualcosa. Con la terza ed ultima parte farò una carrellata su quello che invece funziona a dovere.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000170.jsp&mid=WC0b01ac0580514d5c