L'ALLEGRA FAMIGLIA NSAID IV - LA TERZA GENERAZIONE

(ovvero "The quest for potency part II", e mi limiterò a trattare i composti più diffusi nelle farmacie italiane, per ovvi motivi di interesse generale.)

Il lavoro di Adams alla Boots abbiamo già visto che innescò un'ondata di attività sugli NSAID. Ci fu chi non lavorò su acidi aril propanoici, e spesso i  risultati non furono gran che: gli oxicam, famiglia di antiinfiammatori con un profilo di effetti collaterali tale da renderne l'uso assai limitato.
Mentre negli anni 50 e 60 alla Boots si lavorava su acidi arilpropionici, alla Parke Davis venivano messi a fuoco i fenamati, e venivano sintetizzati l'acido mefenamico e l'acido meclofenamico. I fenamati ci interessano solo perché fu su questa classe che si concentrarono gli sforzi di Ciba Geigi, culminati nel 1973 con la sintesi di un analogo dell'acido meclofenamico, il diclofenac (40 volte più potente dell'aspirina come analgesico).
Negli anni ottanta vennero approvati ketoprofen (brevettato per la prima volta nel 1967 da Rhone Poulenc, approvazione concessa a Wyeth nel 1986), flurbiprufen (ancora frutto del lavoro di Stewart Adams, brevettato da Boots nel 1964, sviluppato da  Pharmacia Upjohn e approvato nel 1986), ketorolac (brevettato da Syntex nel 1977, approvato a Roche nel 1989).
Il ketoprofen approfitta di ulteriori variazioni sulla metà sinistra della molecola, introducendo un fenilchetone. Il suo enantiomero destrogiro, dexketoprofene, è stato sviluppato da Menarini e commercializzato in Europa e America Latina, ma non negli USA.  
Se consideriamo flurbiprufen un'evoluzione di ibuprofen, il passaggio è da isobutile a fluorofenile, ma nell'insieme salta all'occhio il bifenile fluorurato.
Il bifenile, come il flurofenile, è un sostituente che può dare grandi soddisfazioni, sempre che sia adeguatamente fluorurato per garantirne la stabilità metabolica. Nel caso del flurbiprufen la cosa ha funzionato, ottenendo un composto 536 volte più potente dell'aspirina,  e come analgesico 26 volte più potente dell'ibuprofene.

Il ketorolac era nato alla Syntex (come il naproxen), poi assorbita da Roche, ed è un'altro esempio di "variante rigida" per ciclizzazione. Potenza antidolorifica aumentata al livello degli oppioidi, combinando il fenilchetone del ketoprofen con questa ciclizzazione, e potenza pagata con gli effetti collaterali: di grande utilità nel trattamento del dolore postoperatorio, anche in pazienti pediatrici, il suo uso dev'essere limitato a pochi giorni per evitare la possibilità di danni renali. La sua utilità in pediatria è costituita appunto dalla potenza antidolorifica in un contesto in cui non possono essere somministrati oppioidi che provocherebbero depressione respiratoria.
In generale veniva visto come principale problema di questa classe l'effetto indesiderato gastrointestinale, che in caso di consumo per os prolungato presentava anche il rischio di ulcere gastriche. Un'altro effetto secondario che veniva monitorato era l'effetto anticoagulante (specie in quelli usati per il dolore postoperatorio). L'aumentato rischio cardiaco all'epoca non era stato messo a fuoco, apparendo non rilevante, e gli studi in materia riguardano la disgraziata storia del capitolo successivo (in ogni caso per i NSAID di seconda e terza generazione la cosa diventa rilevabile con dosaggi alti per periodi molto lunghi - la maggioranza degli studi, guarda caso, li tira in ballo per paragonarli a uno o più coxib http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001098 )

Una nota su questa serie di composti. Noterete che quasi tutti contemplano variazioni sul motivo dell'ibuprofene. Le differenze tra diclofenac e acido meclofenamico sono ancora minori. Il dexketoprofene poi è semplicemente l'enantiomero attivo del ketoprofene. E questo pone un punto, che è un punto specifico all'attenzione di molti policy makers, specialmente europei: il grado di innovatività di un farmaco. Come se un master in economia dei sistemi sanitari potesse rendere in grado di giudicarlo (ovviamente il tutto punta sempre al solito discorso: costi, rimborsabilità etc). Se spostare un metile aumenta l'attività o abbassa gli effetti collaterali per forza dobbiamo ancora, inevitabilmente, tirare su la solita storia sui farmaci me-too? SAR longa, vita brevis (SAR=Structure Activity Relationship), si dice nel ramo, ed è qualcosa che un ragioniere della sanità non potrà mai capire.

Ormai tutti questi principi attivi sono generici e da tempo. La terza generazione, diclofenac incluso, pone in rilievo quanto la tecnica farmaceutica, o la galenica, possa fare la differenza in alcuni casi. Vedere il diclofenac: la sua fortuna è legata a pomate o gel (prevalentemente nella forma di sali, di sodio o ammine). Il che farebbe pensare che funzioni di incanto anche con i cerotti transdermici, invece... (non ho dati di efficacia e non so se ci sono). In più a guardarlo, con quella dicloroanilina, a me mai verrebbe in mente di assumerlo per os - ce l'ha scritto in faccia "scassafegato" (e infatti, anche se infrequente ...  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X03003685 ).

Osservate che molti di questi composti sono il principio attivo di farmaci di automedicazione pubblicizzati in tv: ibuprofen, dexketoprofen, naproxen, diclofenac, se ci fate caso. Ma da qualche anno il ketoprofen sale di lisina va per la maggiore, perlopiù in bustine (ma la spuma per uso esterno contro i piccoli e medi traumi è decisamente efficace). E (non faccio il nome della specialità commerciale) nessuno ha pensato mai di fare spot per prodotti a base di ketoprofen sale di lisina (come al tempo nessuno spot per il nimesulide): roba che si vende da sola, e non solo perché la prescrivono i medici, ma anche grazie al passaparola.
Come in tutti questi casi (e in generale con gli OTC) il rischio è l'abuso o l'uso non appropriato. Ma considerato il larghissimo impiego che ne facciamo, il profilo di sicurezza del farmaco è sorprendentemente buono.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3853680/