SILDENAFIL CONTRO LA RESTRIZIONE DELLA CRESCITA INTRAUTERINA, 11 NEONATI MORTI E SPERIMENTAZIONE BLOCCATA

Molta indignazione sulla sperimentazione del viagra nelle donne in gravidanza, conclusa dal comitato di controllo dopo 11 bambini morti.
In molti l'hanno vista come una sciagurata sperimentazione finalizzata al business. Ma il business non c'entra, Pfizer non c'entra, è stato usato il generico e si è trattato di una delle miriadi di sperimentazioni off-label di un farmaco (come quelle alla base della querelle su equivalenza tra Avastin e Lucentis, per fare un esempio).
Ovvero un medico può far uso di un medicinale per indicazioni diverse da quelle per cui è stato immesso in commercio. Sotto la sua responsabilità.
E il sildenafil citrato, universalmente noto col nome del farmaco branded, Viagra, è stato approvato anni e anni fa. Quindi poteva essere legittimamente usato off-label.
Piccolo particolare, una donna in gravidanza fa storia a sé, per uso (e sperimentazione) di farmaci. Basta ricordarsi del talidomide: utile contro i mielomi, fu la causa delle nascite di bimbi focomelici.
Ma vediamo meglio di che si tratta.
Da un po' si pubblica sul possibile uso di sildenafil contro la restrizione della crescita intrauterina (cioè contro l'insufficiente sviluppo fetale). Non precisamente cutting edge science, nella maggioranza dei casi.
Una review australiana evidenziava rischi non significativi dal lato materno, ma parlava di dati insufficienti (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27926905).
La cosa rifletteva quanto riportato da FDA per quel che riguarda uso e effetti collaterali:

US FDA pregnancy category B: Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.

Su cosa si basava l'avvio della sperimentazione olandese di sildenafil? Non su un'ulteriore modello animale preclinico (probabilmente un regolatore avrebbe voluto vedere qualcosa su scimmie, vista la delicatezza della materia), ma su una metaanalisi della letteratura preclinica disponibile, all'incirca quella che gli australiani definivano "dati insufficienti": "Sildenafil During Pregnancy: A Preclinical Meta-Analysis on Fetal Growth and Maternal Blood Pressure" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28893896).
Gli studi esaminati erano su topo, ratto, cavia, coniglio, pecora. Più due studi sull'uomo su piccoli numeri. Piccoli. La metaanalisi del gruppo olandese così concludeva:

"By including all preclinical and clinical studies, our analysis
contained  a  large  variation  in  study  design.  We  show  that  in 
the  presence  of  placental  insufficiency  (FGR/preeclampsia), 
sildenafil  can  increase  fetal  growth  by ≈10%.  Because  we 
observe that optimal fetal growth might be reached at a daily
dose  about  an  order  of  magnitude  higher  than  the  dose  currently  used,  we  recommend  human  dose-finding  studies  for 
optimal fetal growth. This should go hand in hand with obtaining additional safety data in human pregnancy, especially on
plasma volume expansion during pregnancy and on long-term
fetal  effects.  Continuous  exposure  to  PDE5  inhibition  by 
administration  of  sildenafil  or  long-acting  PDE5  inhibitors 
seems promising."

In breve, i dati che sembravano pochi agli australiani (e a FDA) sono sembrati promettenti agli olandesi. Ed è su questa base - decisamente scarsa - che è stato programmato uno studio con l'arruolamento di 350 pazienti tra il 2015 e il 2020, donne in gravidanza con insufficienza placentare e prognosi critica per il nascituro. Un long shot che evidentemente non sembrava tale né a chi ha proposto, né a chi ha approvato.
350 è un numero da fase II di quelle corpose - o da segmento di fase III. Uno studio ad interim quest'anno ha rilevato che su 98 pazienti trattate 11 neonati erano morti di ipertensione polmonare, e lo studio è stato sospeso. Nel gruppo di controllo, non trattato col farmaco, la mortalità dei neonati è stata all'incirca paragonabile.

Prima considerazione: il sildenafil si è dimostrato efficace nel breve termine per adulti *affetti* da ipertensione polmonare. Nel ramo farmaceutico si sa e si sa bene (tanto che di solito non ci si mette la mano): la fisiologia del soggetto in età pediatrica è molto diversa da quella del soggetto adulto. E infatti EMA lamenta l'assenza di programmi di sviluppo farmaceutico destinati alla pediatria. Senza ottenere troppa risposta. Eccessivamente rischiosi.
Seconda considerazione: le sperimentazioni off label sono sperimentazioni a tutti gli effetti, come quelle che le farmaceutiche fanno per nuove indicazioni di farmaci già esistenti. Ma mentre la sperimentazione industriale è sottoposta ad un'agenzia regolatoria, quella per l'uso off label non lo è.
Terza considerazione: il comitato etico (o come si chiama in Olanda) ha autorizzato lo studio evidentemente sulla base della metaanalisi preclinica degli autori. Metaanalisi basata su studi che altri avevano giudicato carenti dal punto di vista della significatività dei dati.

L'indignazione è giustificata? A prima vista sì. Ma questa osservazione di Ganzevoort De Volkskrant mi ha dato da pensare:
“Se ne parlava alle conferenze. Colleghi stranieri lasciavano intendere che lo avevano prescritto con buoni risultati. Nel mio ambulatorio donne in attesa mi hanno chiesto di prescriverglielo. Cosa sarebbe successo se lo avessero acquistato on line? Non lo so. Chi può saperlo?"

Tutto ciò dà una sgradevole impressione sulla "scientificità" della ricerca clinica ostetrico-ginecologica, perlomeno quando si parla di farmaci. E sottolinea come le sperimentazioni off-label presentino criticità del tutto affini alle sperimentazioni dell'industria, ma siano soggette a vincoli e controlli esigui.

https://www.theguardian.com/world/2018/jul/24/eleven-babies-die-dutch-women-viagra-drug-trial