HECK, NEGISHI, SUZUKI

Akira Suzuki

Quando iniziai a lavorare, a metà anni 90, per quel che riguardava la ricerca farmaceutica la chimica combinatoriale era al suo culmine, assieme ai peptidi (a cui è legata a doppio filo). Ancora si lavorava molto sugli antibiotici. I coupling carbonio carbonio catalizzati da palladio non erano particolarmente diffusi, a parte quello di Heck (arilazione di olefine catalizzata da Pd Acetato). In alcune chimiche medicinali spopolava Negishi (alchilazione/arilazione di zinco alchili/arili ioduri catalilizzata da Pd).

All'inizio del nuovo millennio i peptidi costituivano una nicchia, anche significativa ma molto ristretta. La combichem era al tramonto, e chi continuava a farla veniva guardato come il classico ultimo giapponese nella foresta (vent'anni di combichem hanno prodotto un unico farmaco approvato, sorafenib, inibitore di chinasi e non certo dei migliori, anzi). Le litiazioni (con butillitio o con l'infido t-butillitio) erano ancora molto in voga, ma stavano lasciando il passo alle Suzuki, coupling carbonio-carbonio catalizzato da Pd di un tipo particolare: fondamentalmente si "attaccano" anelli aromatici ad anelli aromatici. E questo ha portato a quello che un vecchio direttore delle ricerche chiaccherando con me definì "la chimica medicinale dei mattoncini Lego". Il paragone era calzante. Assieme alle amminazioni di anelli aromatici catalizzate da Pd (Buchwald) e all'incredibile attività nella sintesi di inibitori di chinasi (che perlopiù miravano a VEGFR, MEK/RAS/RAF) ha portato a una mostruosa quantità di strutture costituite da una successione di anelli eteroaromatici e aromatici variamente decorati, molto spesso ottenuti con la sequenza "una Suzuki, una Buchwald, un'ammide" (o permutazioni a piacere dei tre termini). Perlopiù facenti parte della categoria che un mio collega yankee chiama "brick dust", polvere di mattone: rossastra e poco solubile. Questo spiega in parte per quale motivo a fronte delle decine di migliaia di inibitori sintetizzati solo pochi sono diventati farmaci: bassa solubilità vuol dire anche bassa biodisponibilità, spesso.

Comunque è la chimica che ha dato oltre a Glivec la maggioranza degli antitumorali targeted approvati negli ultimi 20 anni. Ed è per questo, alla fine, che nel 2010 fu assegnato il Nobel per la Chimica a Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (Stille e Sonogashira, anche loro scopritori di altri coupling C-C catalizzati da Pd, rimasero esclusi).

Dei tre laureati solo Heck e Suzuki si produssero in una Nobel Lecture. Heck si limitò a parlare commentando delle slide che si era portato, senza scrivere un testo (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/heck-lecture-slides.pdf)

. Suzuki invece si produsse in una review altrettanto tecnica (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/suzuki_lecture.pdf).

Pure l'annuncio dell'assegnazione del Nobel poteva risultare oscuro, anche se la spiegazione a me sembra eccellente (a parte quel "nelle loro provette"):

"I precedenti metodi usati dai chimici per legare assieme atomi di carbonio erano basati su tecniche per renderli più reattivi. Questi metodi hanno funzionato nel creare molecole semplici, ma quando si sintetizzano molecole più complesse i chimici finivano con l'ottenere troppi sottoprodotti indesiderati nelle loro provette. I cross coupling catalizzati da palladio hanno risolto questo problema e hanno fornito ai chimici uno strumento più preciso ed efficiente con cui lavorare" (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/press-10.pdf).

Il risultato sui grandi media fu assolutamente grottesco.

Nelle redazioni scientifiche dei grandi quotidiani di tutto il mondo di base non si capì di cosa si stava parlando, qual'era la sostanza di questo nobel. La versione più diffusa fu "Le loro scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci". Ora, se dovessero essere elencati tutti i chimici le cui scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci probabilmente si finirebbe con l'indice di questo libro: https://www.sciencedirect.com/book/9781483232270/name-reactions-in-organic-chemistry .

Qualche giornalista particolarmente spregiudicato si spinse a dire che i tre laureati "avevano reso possibile la creazione di legami carbonio-carbonio", un'uscita niente male, visto che i chimici creano legami carbonio-carbonio a partire dalla seconda metà del XIX secolo, più o meno.

Io ho sempre pensato che la fisica, dalle equazioni di Maxwell all'elettrodinamica quantistica, sia assai più complicata della chimica. Ma, per qualche strano motivo, la stampa mainstream riesce a raccontarla meglio. Quando si tratta di chimica evidentemente per la maggior parte dei giornalisti diventa tutto davvero troppo complicato, troppo difficile.