CORONAVIRUS - STRANI INBITORI , AVIGAN

O favipiravir che dir si voglia. Visto che sono sono stato seppellito da domande, la versione breve è: un po' funziona, 90% di guarigioni una balla.

Visto che c'è un drappello di lettori che di quando in quando chiede più chimica, questo doveva essere un post piuttosto tecnico, ma dato il clamore su questo farmaco ho pensato che era il caso di aggiungere qualcosa di facile visto che si parla moltissimo di favipiravir, negli ultimi giorni. I risultati di un trial cinese sono diventati virali e "farmaco antiinfluenzale giapponese efficace contro COVID-19" sta continuando a fare il giro del mondo su tutti i media (viene da pensare che tutto va bene, basta non sia Gilead). Messa così è la solita bufala, punto.

E ora un po' di medchem vecchia scuola.

Favipiravir

Avrete capito che quanto ad antivirali contro SARS-CoV-2 le cose più a portata di mano riguardano l'inibizione RdRp. E favirapivir lo è, inibitore di RdRp. Solo che non somiglia affatto a un inibitore di RdRp . E' approvato in Giappone come antiinfluenzale (https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC6416007&blobtype=pdf) e la sua storia merita un esame più attento.

E' venuto fuori in casa Toyama Chemical Co (una controllata di FujiFilm) nel quadro del lavoro per ottenere un antivirale efficace contro ceppi influenzali resistenti al tamiflu, da uno screening fenotipico su cellule infettate da virus influenzali (non si sa di quali cellule si trattasse).

Chi ha indagato ha ripetuto il tutto su cellule MDCK (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5713175/) e, molto intelligentemente, è andato a cercare metaboliti intracellulari, li ha trovati. Ha sintetizzato favipiravir-RTP e sorpresa, ha un E50 submicromolare su virus influenzali. Quindi favipiravir ha bisogno di cellule capaci di convertirlo completamente nel derivato RTP per poter funzionare.

Favipiravir.RTP

Favipiravir non è un farmaco, ma un pro-farmaco. La sua trasformazione in favipiravir-RTP probabilmente è a carico di adenina fosforibosil transferasi, con i due successivi acidi fosforici aggiunti da un qualche enzima del pathway della biosintesi delle pirimidine (dal lisato delle cellule trattate sono state isolati sia favipiravir-RTP che favipiravir-RDP - il difosfato).

Ora vi renderete conto che favipiravir, per essere trasformato nel suo metabolita efficace, deve contendersi gli enzimi necessari con le molecole su cui di solito agiscono. Non banalissimo, è questione di concentrazioni. Se per qualche motivo non riesce a raggiungere una sufficiente concentrazione intracellulare la sua trasformazione nel metabolita attivo sarà bassa. Purtroppo non ho trovato nulla quanto a cell trafficking,

Soprattutto: non è detto che ogni linea cellulare garantisca lo stesso livello di trasformazione di favipiravir nel suo metabolita attivo.

E potrebbe ben essere, visto che i dati riportati da Nature (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0) mostravano un'attività in vitro men che modesta (EC50 61.88 uM). Ma il dato era ottenuto su cellule VERO E6 (e non sulle MDCK precedentemente citate).

Questo potrebbe spiegare il fatto che nonostante tutto da un trial cinese con braccio di controllo favipiravir ha migliorato le condizioni dei trattati del 30%.(https://www.biospace.com/article/fujifilm-influenza-drug-shows-efficacy-in-treating-coronavirus-chinese-researchers-say/).

Ora è abbastanza chiaro che così com'è favipiravir non è precisamente ottimale, come candidato farmaco.

Tecnicamente non è neanche un lead ottimizzato, ma direttamente l'hit portato avanti nelle cliniche fino all'approvazione, quello che è venuto fuori dallo screening su cellule.

Vengono in mente subito una quantità di modifiche da operare per migliorarne l'attività (passare direttamente a faviparivir-RTP, o rielabolarlo secondo il template ProTide. E sono sicuro che qualcuno sia già al lavoro su queste ipotesi.

Scommetto che questo funzionerebbe meglio...

Comunque vedremo cosa verrà fuori dai trial ulteriori (e che razza di trial saranno).

Ah, in ogni caso lripeto che la storia 90% di guarigioni etc è una scemenza, una delle tante che non dovrebbero essere messe in giro.