DUE ANNI FA, METALLI PESANTI, LE CONTROANALISI FATTE BENE

Schema di un ICP-MS

Per ricordare vicende 2017: c'era un gran parlare di nanocose, e ovviamente la premiata ditta nanoconte ebbe il suo momento gloria (arrivando pure di sfuggita in prima serata in una puntata di Report).
Andò in scena l'originale del copione "queste analisi non s'hanno da fare" etc etc.
A un certo punto un'associazione tedesca, AGBUG e. V, commissionò delle analisi di metalli pesanti in alcuni vaccini ad un laboratorio tedesco. Le analisi in questione girarono su un buon numero di siti free-novax suscitando scandalo e preoccupazione. Perché, si diceva, provavano l'inquinamento da metalli pesanti nei vaccini. In questa chiave autismovaccini le pubblicò (https://autismovaccini.org/wp-content/uploads/2017/02/analisi-vaccini-00.pdf) e una biologa ISS attiva nel CICAP le intese allo stesso modo e si sentì in dovere di smontarle (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/orac-avogadro-nanocose-e-un-autogol.html).
Venivano declinate le solite tesi nelle solite due versioni:
1) è un'analisi indipendente e dice la Verità, c'è inquinamento da metalli pesanti
2) è un'analisi "indipendente" diffusa da siti novax che dice che c'è inquinamento da metalli pesanti e quindi è immondizia.

Ma...
Ma l'analisi non era immondizia, e diceva che l'inquinamento da metalli pesanti non c'era.
Si trattava di ICP-MS, niente di particolarmente complicato, molto più semplice rispetto ai tentativi di analisi di proteine via LC/MS in corso. Basta prendere il campione pesato, mineralizzarlo a caldo con acido nitrico (o perclorico, ma meglio non scaldare gran ché, altrimenti boom), portarlo a volume in un matraccio tarato, se necessario dopo filtrazione e lavaggio, e analizzare.
Niente da dire sui risultati: analisi ICP-MS a forma di analisi ICP-MS, non a forma di minollo e se guardate le note a più di pagina, n.n. significa "non rilevabile", e "<X" "al di sotto del limite di rilevabilità".

Cosa dicono queste analisi? Esprimono i risultati in parti per miliardo (ppb), e dicono che i campioni esaminati hanno un contenuto di metalli pesanti inferiore alle 10 ppm (parti per milione), limite più diffuso per le preparazioni farmaceutiche iniettabili. Una dose di vaccino ha un volume da 0.5 ml, una sacca di flebo di fisiologica ha un volume di 1 l. Una flebo di fisiologica contiene 2000 volte più metalli pesanti di una dose di vaccino, restando sotto il limite 10 ppm.
Ovvero non esisteva un problema di inquinamento da metalli pesanti nei vaccini analizzati.
Analisi indipendenti, notare bene. Se avessero detto qualcosa di diverso, sarebbe stato grave.
Ma non lo dissero.

PS: L'ultima perla in difesa delle attuali "analisi della Verità" è questa: http://www.onb.it/2019/01/27/quello-che-il-chimico-non-dice/?fbclid=IwAR0BABbjzSvHUw0Ptxe6csfHiexA_bVe5R-tdpMY9dkX84t1JagMaLggvdk 


Questi sono i casi in cui è bene prendere un screenshot, tante volte qualcuno si accorgesse che è meglio modificare, perché l'enormità è davvero troppo enorme.



Notevole. Primo: non si può mettere in dubbio una beata. Si deve mettere in dubbio, se è scientifico e rivendica risultati assolutamente inusuali o inattesi, e si deve mettere in dubbio a partire dalla metodica descritta (e ripeto, continuo a sentirmi in diritto di non verificare l'uso di cani da tartufo per la quantificazione di ipotetici contaminanti nei vaccini, se fosse proposto - e siamo da quelle parti lì). Ma l'impagabile è "ammine e ammidi tossiche" : allora abbiamo il cervello pieno di veleni endogeni (catecolamine, anandamide). Bullshit Death Match ongoing and raging.

CAOS E LATINORUM

Chi frequenta pure sporadicamente questa pagina una mezza cosa dovrebbe averla orecchiata: le dinamiche non lineari complesse (ovvero il caos deterministico) sono questione di equazioni differenzali non lineari. Poiché le equazioni diffenziali in questione sono non lineari piccole variazioni nelle condizioni inizialli provocano grandi variazioni nelle soluzioni (che sono funzioni). E non "poché il comportamento è caotico, piccole variazioni delle condizioni iniziali provocano grandi cambiamenti nel fenomeno". Un'onda del mare non sa niente di condizioni iniziali. Il modello che puoi usare per descriverla sì. Difficile cogliere la differenza?

Ma del resto se si ritiene che "Lo studio scientifico del caos è fatto risalire agli studi di E. Lorenz in campo meteorologico, negli anni ’60 del secolo scorso", tutto è possibile. D'altra parte Poincaré di sicuro non sapeva che esistesse l'omeopatologia, quindi certamente non si è mai curato degli omeopatologi.

"L’attrattore è definibile come l’insieme dei punti rappresentanti lo stato di un sistema dinamico in tempi (cicli) successivi in uno spazio a varie dimensioni."

Wow. Se ho ben capito gli attrattori son quella cosa che si schiaffano dentro ai barili e poi si vendono a chili, mezz'etto, quattro etti, a piacer.

Ma di chi sto parlando, di cosa?

Ah, già. Forse qualcuno si ricorda un omeopatologo (neoconvertito all'obbligo vaccinale ad assetto variabile del DDL 770) che arrivò qua a dire "il DNA si comporta a tutti gli effetti come un farmaco", e iniziò a postare letteratura a sproposito, davanti agli occhi sempre più sgranati di lettori e commentatori. Poi finì per cancellare tutto e dileguarsi. Sto parlando di Paolo Bellavite e di come abbia prodotto roba che dimostra che non ha capito assolutamente niente di quello di cui vorrebbe parlare.

Beh, il caos secondo l'omeopatologia è questa roba qua.

(versio brevis "ho letto qualcosa sul caos ma senza equazioni etc, e ci ho capito questo" cioè poco e male, molto male, malissimo "e ne ho dedotto quest'altro" - ma non era tanto meglio se non ne deduceva niente?)

Ma il top, l'inarrivabile, è il diagramma dell'immagine.

Egregio autore, ma gli esponenti di Lyapunov, povere bestie, dove vogliamo metterli? Ok, il grafico è metaforico, va bene. Ma continua ad essere concettualmente mostruoso.

Lasciamo perdere le cose più difficili, e passiamo a quelle ovvie. Una biforcazione si chiama così perché è appunto una biforcazione, non un generico punto di discontinuità tra linearità e caos (che già... come fa un sistema caotico ad esibire comportamenti lineari?). Quindi dopo la prima biforcazione saranno possibili DUE stati del sistema. Invece qua dopo il primo punto etichettato "biforcazione" il sistema ha il delirium tremens, ma è individuato da un unico punto in funzione di t.
Vi sembra poco? A me no... Questo è "latinorum", fatto per incantare chi di latino non capisce una parola...

Per far vedere un diagramma di biforcazione effettivamente tale dobbiamo ricorrere ancora una volta a Prigogine e al discorso della "freccia del tempo", che però merita qualche precisazione. Prendiamo la descrizione più semplice di un moto non accelerato: x=vt, dove x coordinata su un asse, v velocità, t tempo. E' una retta. La sua storia è cristallizzata: x, la posizione, è nota per qualsiasi tempo, passato o futuro che sia. Ora prendiamo il diagramma di biforcazione per un sistema chimico lontano dall'equilibrio. La faccenda è del tutto diversa. I punti alle estremità dell'albero hanno storie differenti. Se ne può ricostruire il passato, ma non si può prevedere univocamente il futuro del sistema partendo da λ=0. I punti di biforcazione introducono snodi probabilistici tra segmenti di curva del tutto deterministici. La cosa dovrebbe suonarvi familiare, dovrebbe ricordare ad ognuno il percorso della propria vita, in cui ognuno saprà riconoscere i punti di biforcazione (e magari pensare ad un effetto "sliding doors"). A regola forse tra chi legge c'è qualcuno a cui un'idea del genere poteva essere venuta tempo fa, quando per la prima volta su questa pagina è comparso un diagramma di biforcazione (http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/dinosauri-e-biforcazioni-le-strade-per.html). Un'argomento (curioso) di alcuni critici di Prigogine è che le sue teorie hanno molto influenzato la fantascienza cyberpunk. In realtà messa così al solito è sommamente imprecisa. Non il cyberpunk in generale, ma senz'altro uno dei suoi cicli più famosi, quello di "Schismatrix" di Bruce Sterling. Sterling usò il termine "balzo prigoginico" per gli snodi chiave dell'evoluzione delle cladi postumane nello spazio. Punti di biforcazione nello spazio delle fasi di un'evoluzione non solo antropologica, ma anche biologica.

PS: i "Chaos Essentials" di QUESTA pagina, con ricchi riferimenti bibiografici, li trovate qua : https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/Caos

E come potete notare, la dematematizazione regna sovrana negli opposti fronti, con tragiche conseguenze.

UNA QUESTIONE MATEMATICA

Di recente ho letto un biologo che predicava l'importanza della numeracy. Essendo numeracy "the ability to reason and to apply simple numerical concepts", stiamo parlando delle basi più basiche che ci siano. Praticamente di alfabetizzazione aritmetica.
Ma se si parla di scienze galileiane, beh, il far di conto non basta. Non è mai bastato, fin dall'inizio.
Qualche giorno fa, a proposito della reazione di Bray sono venuti fuori discorsi riguardo l'aspetto energetico della reazione, che ho promesso di trattare.
Ma, purtroppo per la maggioranza di chi legge, è un caso in cui termodinamica e cinetica sono strettamente intrecciate. E purtroppo nessuna delle due cose è descrivibile in modo esauriente a parole. E quel che c'è di mezzo non è numeracy, ma sono le basi dell'analisi matematica, perché stiamo parlando di un sistema dinamico, ricordate? (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/dinamiche-equazioni-differenziali.html).
Ora la Scienza con la "S" abbiamo ripetutamente visto che ha un rapporto molto ambiguo con i numeri, e assolutamente pessimo con la matematica.
E allora cosa diavolo è questo articolo del Corriere?
( https://www.corriere.it/opinioni/19_gennaio_21/patto-anti-fake-news-scienza-umanesimo-145a1afc-1da9-11e9-bb3d-4c552f39c07c.shtml )

Abbastanza contrariato dal veder deifnito Aristotele "produttore di fake news", sono andato a cercare chi sia l'autore: giornalista economico e commentatore del "Corriere della Sera", dove si occupa di innovazione, tecnologia, criminalità informatica ed è reponsabile di Corriere innovazione.
Più che di patti qua, dando addosso alla famigerata cultura umanistica "in difesa della cultura scientifica" (e marginalmente della matematica, citata en passant) si dimostra scarsa familiarità con entrambe le cose, e ci si produce in un'ennesima difesa di questa Scienza dematematizzata che viaggia bene sulle pagine di un quotidiano. Nonché nelle pagine del patto di cui si parla.

Perché quando si sparavano numeri a caso e correlazioni causali improbabili quanto quelle tra autismo e vaccini, cioè quella tra calo delle coperture MPR e casi di morbillo 2017, nessuno ha sentito il bisogno di proporre un Patto Per I Numeri Corretti... Ma proprio nessuno, anzi, perché diversi firmatari del patto erano molto attivi nello spaccio di numeri a caso e correlazioni farlocche. Che diavolo, lo sono tuttora.

DINAMICHE, EQUAZIONI DIFFERENZIALI, LEBBASI TERRA TERRA

A questo punto dovreste aver orecchiato che quando si ha a che fare con sistemi dinamici vengono fuori equazioni differenziali (e che una malattia infettiva in una popolazione configura un sistema dinamico). Perché? E cos'è, in senso esteso, una dinamica? Una dinamica studia i movimenti di un sistema in relazione alle cause che li determinano. Movimento, avete presente? Qualcosa si sposta in uno spazio. Se lo spazio è una linea retta la posizione del qualcosa in movimento sulla retta cambia nel tempo. E non è detto a priori che lo faccia in modo uniforme.
Come rappresentiamo la sua velocità in un punto qualsiasi della retta? x sarà la posizione al tempo t. Posizione e tempo sono collegati, x è funzione di t, x(t). L'espressione che definisce x(t) sarà una legge del moto, la descrizione del movimento in funzione del tempo. Sappiamo che la velocità è spazio/tempo.
La velocità media in un intervallo [x°,x] sarà quindi (x-x°)/(t-t°). Possiamo scriverlo come Δx/Δt. Ma ci interessa avere la velocità in un punto, non la sua media in un intervallo. Beh, nessuno, tranne un matematico, ci può impedire di prendere un intervallo molto piccolo, talmente piccolo che praticamente è riducibile ad un punto.
Se x=x°+ε, per ε che diventa piccolo a piacere Δx tende a una cosa detta "il differenziale di x", dx (https://it.wikipedia.org/wiki/Differenziale_(matematica)).
La stessa cosa vale per t. Ci siete? Bene, in un punto x qualsiasi Δx/Δt diventa dx/dt, che, sorpresa, è la derivata di x(t), rispetto al tempo ovviamente, visto che tra l'altro non ci sono altre variabili coinvolte.
Ora x invece che un punto su una retta potrebbe essere qualsiasi cosa, la concentrazione di una specie chimica o il numero degli infetti in una popolazione. Ovvero invece che su una retta ci si muove in uno spazio del tutto astratto, lo spazio che contiene gli stati del sistema - lo spazio delle fasi, uno spazio a n dimensioni i cui assi corrispondono alle coordinate richieste alla definizione del sistema in esame. Se siete arrivati fin qua, complimenti, può darsi che siate arrivati almeno alla formulazione analitica della velocità senza esservi fatti quattro mesi di Analisi I (lo so che ho brutalizzato e malamente, un matematico direbbe che mancano una quantità di premesse perché a priori nessuno mi può assicurare che per ε piccolo a piacere x°+ε esista e quindi esista dx/dt, dato che x(t) può essere qualsiasi cosa e che perché il discorso abbia un senso dobbiamo specificare prima le proprietà dello spazio in cui ci stiamo muovendo e poi le proprietà della funzione che stiamo prendendo in esame).

Ritornando alla domanda iniziale, "cos'è una dinamica?", ora possiamo aggiungere alla risposta un corollario: se si tratta di una dinamica ci sono derivate rispetto al tempo, e vengono fuori equazioni con dentro derivate, cioè equazioni differenziali.
Dall'algebra e dalla geometria analitica delle superiori vi ricorderete che un'equazione di primo grado ha una soluzione, un'equazione di secondo grado ne ha due, etc. Che cosa sono le soluzioni di un'equazione differenziale,e quante sono?
Le soluzioni di un'equazione differenziale sono funzioni. Proviamo con un esempio semplice, che sia integrabile (esistono equazioni non integrabili) e che abbia una soluzione analitica (esistono equazioni che non ne hanno ma che possono essere risolte numericamente).
Prendiamo questa equazione facile facile:



posso moltiplicare entrambi i termini per xdt, ottenendo



e a questo punto posso integrare entrambi i lati,





il che dà





e moltiplicando entrambi i termini per 2




Ci siamo portati dietro c1 e c2 perché non abbiamo definito un'intevallo di integrazione.
Considerando l'intervallo tra t e t° (t° e x° valori noti che individuano il punto di partenza nel tempo di partenza: sono le condizioni iniziali) avremo



da cui



x° ²+t° ² è una costante ottenuta da valori noti (dato che x° e t° sono le condizioni iniziali fissate). Per comodità chiamiamola r ². Ed ecco le soluzioni dell'equazione:



ovvero



Ognuna delle due radici disegna un semicerchio, e l'insieme delle due costituisce una serie infinita di cerchi concentrici corrispondenti ad ogni possibile r ², dove r è il raggio del cerchio

g

LA REAZIONE DI BRAY

La reazione di Bray–Liebhafsky è stata la prima reazione oscillante ad essere descritta, e a lungo rimase un caso isolato, una curiosità, una "oddity".

Fu un'articolo sul JACS (Journal Of American Chemical Society, per decenni LA rivista per eccellenza, in campo chimico) a renderla di pubblico dominio: " A PERIODIC REACTION IN HOMOGENEOUS SOLUTION AND ITS RELATION TO CATALYSIS" (J. Am. Chem. Soc. 1921, 43, 1262). Un "contributo dai laboratori di chimica dell'Università della California".

Per chi dà un certo peso allo spirito dei tempi, la data in cui venne resa pubblica la sua scoperta (1921) non è casuale.

Il fermento scientifico degli anni venti aveva dato, tra le cose meno note, il modello Kermack-McKendrick (il primo dei modelli SIR) e le equazioni di Lotka e Volterra (sistemi preda-predatore).

Alcune cose curiose al riguardo (visto che abbiamo parlato di oddities) : l'articolo originale porta la firma del solo William Bray. Chi è Liebhafsky, visto che la reazione porta anche il suo nome? Liebhafsky è il suo "riscopritore", che nel 1969 pubblicò questa comunicazione su Nature: "Pulses in Iodide Concentration during the Periodic Decomposition of Hydrogen Peroxide" (Nature volume 224, page 690 (15 November 1969) ). Woodson e Liebhafsky, a più di 40 anni di distanza, avevano ricostruito la reazione di Bray (che all'epoca non si era addentrato nel dettaglio sperimentale, perché gli premevano di più i calcoli di energia libera secondo Lewis e Randall ).

Woodson e Liebhafsky avevano misurato la concentrazione di I- nel tempo con un elettrodo, e il flusso di ossigeno. Confermando "sì, è periodica" (ma del resto lo stesso Bray la aveva definita autocatalitica).

E anche qua lo spirito dei tempi, volendo, gioca la sua parte. Anni 60, avete presente? Nel 68 la reazione di Belousov–Zhabotinsky viene resa di pubblico dominio in una conferenza a Praga. E in giro c'è da qualche tempo Ilya Prigogine che parla di termodinamica del non equilibrio. E Edward Lorenz nel 1963 aveva sviluppato il suo modello per la convezione atmosferica.

Torniamo alla chimica.

Le reazioni all'opera, schematizzando, sono queste.

5 H₂O₂ + I₂ → 2 IO₃^- + 2 H⁺ + 4 H₂O

5 H₂O₂ + 2 IO₃^- + 2 H⁺ → I₂ + 5 O₂ + 6 H₂O

E' simile anche visivamente alla Briggs-Rauscher, che rispetto alla BL aggiunge acido malonico come riducente e Mn2+ come catalizzatore. Questo fa sì che BR esibisca le sue caratteristiche oscillazioni a temperatura ambiente, mentre la non catalizzata BL a temperatura ambiente è lentissima e le oscillazioni cominciano ad avere una maggiore frequenza dai 40° C in su.

Nella BL all'inizio sembra non succedere niente: è la fase di induzione, in cui la concentrazione di IO3- cresce lentamente fino ad arrivare al valore che innesca le oscillazioni. Infatti se da un punto di vista complessivo si tratta di una riduzione di acqua ossigenata a acqua e ossigeno, per lo iodio si oscilla tra I2 e IO3- come nella BR (in realtà la cosa è un bel po' più complessa, come forse avrete capito dal fatto che Liebhafsky misurava concentrazioni di ioni ioduro), e il blu al solito è dovuto a salda d'amido usata come indicatore. Semplice semplice, giusto?

Beh, non esattamente (https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2008/cp/b804580a/unauth#!divAbstract)

"Unusual chaotic series were additionally recorded in the

experiments (see Fig. 8d, for example), which cannot be seen in

the numerical simulations. They are characterized by irregular

sequences of oscillations with varying amplitudes. Namely, at

certain values of the flow rate, the oscillations are recorded

with a slowly changing shape (Fig. 8d). In other cases, sudden

jumps are obtained. It is not clear if the phenomena are

inherent to the dynamical system itself, or it can be surpassed

with a better control technique. However, the performing

experiments in a highly sensitive environment is much harder

than doing the numerical simulations."

E inoltre, oggi, ma proprio oggi, ancora, il meccanismo dettagliato della reazione non è noto.

N-NITROSOAMMINE NEL VALSARTAN E NEGLI ALTRI: COME SONO VENUTE FUORI

Agli occhi di chi ha qualche anno di chimica di processo sulle spalle che il punto fosse qualcosa nel processo produttivo e in particolare in un solvente impiegato era apparsa subito l'ipotesi più probabile. E ora siamo arrivati ai dettagli.

La sintesi di tutti i sartani a un certo punto prevede la formazione di un tetrazolo da un arilnitrile. Nei brevetti degli originatori questa cosa avveniva facendo reagire l'arinitrile con tetrabutilstagno azide in xilene a riflusso (quindi 144°C).

E probabilmente quando il brevetto del valsartan è scaduto (2001) i produttori di API generico hanno registrato con FDA e EMA (EMEA, ai tempi) il Drug Master File con questo processo.

Un Drug Master File deve contene la lista delle materie prime impiegate (tutte, compresi solventi, acqua etc) e di solito con la specifica della provenienza (ovvero dei fornitori da cui si acquistano). In più deve contenere uno schema a blocchi in cui si descrive il processo produttivo.

Ecco, una decina di anni fa per la formazione del tetrazolo Zhejiang Huahai Pharmaceuticals ha introdotto una modifica che abbassava i costi e aumentava le rese: arilnitrile più sodio azide e zinco cloruro (il catalizzatore) in dimetilformammide (solvente).

E lo ha pure brevettato (in Cina, in cinese). Ma pare che si sia graziosamente scordata di registrare con FDA il DMF con il nuovo processo. Nel nuovo processo l'eccesso di sodio azide non reagita veniva distrutto con nitrito di sodio. Ed ecco qua. Perché le formammidi sono soggette a decomporsi ad acido formico e corrispondente ammina, a caldo (è una decomposizione estremamente lenta). E una dialchilammina in presenza di nitrito e in condizioni acide reagisce a dare la corrispondente N-Nitrosoammina.

Comunque ZHP non è l'unica che ha cambiato il processo in questo senso. Lo hanno fatto anche Mylan e Aurobindo (in India), e lo hanno fatto per tutti i sartani, ovviamente. E anche loro non hanno notificato niente di niente.

Sembrerebbe un malcostume (non conformità) minore, rispetto alla falsificazione delle analisi e simili. E invece no... e il fatto che ancora non si riesca a levare le gambe dalle nitrosoamine nei sartani lo dimostra (in giro per il mondo continuano a venir fuori lotti contaminati che vengono via via ritirati).

La cosa pone un problema regolatorio. I produttori di API citati sono tutti FDA inspected, ma come si fa notare un ispettore si assicura che siano in opera le Norme di Buona Fabbricazione, non discute la sintesi chimica e (finora) non controlla che il processo in essere per il principio attivo X sia quello descritto nel DMF registrato - questo ha permesso negli anni ai genericisti asiatici certi giochetti, tipo registrare il DMF con un processo a brevetto scaduto o proprio e poi usare a sbafo processi ancora coperti da brevetti altrui.

(Alla salute dei pompieri che questa estate dicevano "tutto bene, niente di che, è un residuo della sanificazione degli impianti..." - e poi magari in giro ironizzavano sui laureati su google...)

(Nell'immagine, Candesartan - ai non chimici che beccano il tetrazolo sulla base dell'etimologia del sostantivo menzione di merito, perché si sono posti il problema)

http://www.pharmtech.com/after-valsartan-recalls-regulators-grapple-nitrosamine-contamination-apis

 

 

EH, S'E' VISTO UN BEL MONDO... (IL PREZZO DELLA CHIMICA UMANITARIA)

... parlo del sottoscritto e di pochi altri del ramo, che hanno lavorato quando la chimica farmaceutica non era "nozze con i fichi secchi", ma qualcosa di più civile.
Quello che segue sarebbe il racconto di una tragedia nella tragedia, ma alla fine risulta quasi comico per la sua dinamica sul fronte produzione di attivi di sintesi.

Sono decenni che si parla di Praziquantel. Cura la schistostomiasi, e quindi serve nella fascia tropicale africana, perlopiù, dove si stima che la patologia riguardi 250 milioni di persone (https://aac.asm.org/content/aac/61/5/e02582-16.full.pdf).
Merck Serono dona il farmaco a WHO (https://www.emdgroup.com/en/company/responsibility/our-strategy/health/schistosomiasis.html?global_redirect=1), ma non basta e resta un problema di costi...

Cosa succede quando c'è un problema di costi per un principio attivo farmaceutico? Si va in Cina, ovviamente.
E i produttori cinesi sono stati ben felici di aiutare, usando il processo Reissert, che è quello che vedete nella foto.
Notare il primo passaggio: isochinolina, acido cicloesanoico, cianuro di potassio (in cloruro di metilene e acqua). E così tutti felici, tutti contenti, perché dalla Cina arriva principio attivo ad 80 USD/Kg.
Ma davvero tutti felici, tutti contenti? No, non proprio tutti.
Il processo Reissert produce reflui con un contenuto abbastanza alto di cianuri, che la maggior parte dei produttori scaricavano a fiume... Il problema si è posto, eccome, specie dopo il disastro di Tianjin (https://inhabitat.com/deadly-sodium-cyanide-pollution-discovered-after-tianjin-explosion-in-china/) tant'è che sempre in Cina si è lavorato a cercare un rimedio (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15923019). Poi il governo cinese ha deciso "bastà così" e gli impianti che scaricavano a fiume cianuri sono stati chiusi (il problema doveva essere DAVVERO rilevante se il governo cinese si è così mosso, si immaginano zone con un certo odor di mandorla amara nell'aria...).
E allora? E allora è rimasto in attività chi trattava i reflui per eliminare i cianuri (con un aumento di costo del prodotto) e altri si sono messi a produrre praziquantel con il processo Shin-Poong, che non usa cianuro ma allunga di tre o quattro passaggi (con un aumento del costo del prodotto).
E quindi oggi come oggi il praziquantel più economico viaggia sui 200 USD/Kg, se ne trova poco e si pensa che la situazione si protrarrà a lungo...
In poche parole, è questa roba qua che sta dietro alla compressione dei prezzi dei principi attivi farmaceutici generici. E se qualcuno trovava etica la cura low cost dei malati africani a prezzo del cianuro nei fiumi cinesi...