INNOVAZIONE?

La leucemia mieloide acuta è una patologia per cui fino a poco tempo fa le opzioni terapeutiche erano modeste. Le cose sono un poco migliorate da tre anni a questa parte, principalmente grazie ad antitumorali targeted

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6142552/): inibitori di FLT3, inibitori IDH, ADC...

In questo quadro spunta CPX-351, premiato in Italia come farmaco innovativo dell'anno. Di che si tratta? Della riformulazione con liposomi di due vecchissimi chemioterapici.

Qualcuno in Italia oggi ha programmi su inibitori FLT3 o IDH o BCL2?

No.

Eppure nel primo decennio di questo secolo c'erano programmi su inibitori HDAC, su vari inibitori di chinasi, etc etc. In oncologia la ricerca industriale italiana non era precisamente la retroguardia arretrata.

Oggi ci dobbiamo accontentare del remix aggiornato di due principi attivi che hanno ormai più di mezzo secolo, e che è andato decentemente nelle cliniche, quello che nella review viene definito "un agente citotossico tradizionale".

L'agente citotossico tradizionale che viene premiato come innovazione, da noi. E magari lodato da quanti lamentano il costo eccessivo e la scarsa efficacia dei nuovi antitumorali...

Questo ve lo posso dire senza timore di essere smentito: la crisi del 2008 e i successivi brutali tagli di spesa sanitaria colpirono ovviamente il settore farmaceutico italiano (dato che la spesa farmaceutica pubblica è predeterminata come una frazione del budget sanitario).

E colpirono principalmente le realtà con maggiori capacità innovative, perché erano quelle con le maggiori immobilizzazioni in asset immateriali (farmaci in via di sviluppo), la cui monetizzazione non è facile ma sopratutto non è affatto veloce.

So di per certo che almeno un'azienda, nel periodo peggiore della sua crisi, smise di pagare il canone annuale per i brevetti, bruciando in questo modo tutti gli investimenti che erano stati fatti in quei progetti.

Tra le conseguenze di tutto ciò c'è stato il brutale restringimento dell'ecosistema della ricerca farmaceutica industriale, da noi. Intere pipeline sparite, altre falcidiate. E la dispersione delle capacità necessarie a ricostruirle, dovuta anche, ma non solo, all'evaporazione dei flussi di cassa necessari per mantenerle attive.

Oggi premiando un agente citotossico tradizionale come innovazione si prova ad affermare l'esistenza in vita di un'eccellenza che in realtà non è stata semplicemente lasciata morire: è stata uccisa con nonchalance, danno collaterale della santa guerra alla spesa pubblica. Inutile dire che alla fine del processo sono state perse occupazione qualificata, quote di export e gettito fiscale. Ma nelle guerre sante queste sono perdite accettabili.

COVID-19: UNA BELLA STORIA MEDCHEM

La storia di EIDD-2801 mi ha fatto ricordare uno dei post meno considerati nella storia di questa pagina, cioè questo: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/quali-sono-le-qualita-di-un-grande.html
Il riuso, l'intuizione, la semplicità, la lunga pratica della disciplina emergono appieno in questa storia (e anche l'aspetto "diamo un'occhiata a questa cosa dei russi e facciamola funzionare" mi ricorda qualcosa).
EIDD-2801 è un inibitore di RdRp, come remdesivir. Solo che a differenza di remdevisir è stato sviluppato per la somministrazione orale, per essere una pasticca, in breve.
La storia di questo composto comincia nel 2014, quando il gruppo di George Painter alla Emory lavora su VEEV, il virus dell'encefalite equina venezuelana, nel quadro di un progetto della Difesa. Viene individuata l'N-idrossicitidina, che nei 70 era stata indagata in Russia e Polonia come antivirale contro il vaiolo (qualcuno al Pentagono o a Langley riteneva che fossero in atto sforzi per sviluppare armi biologiche basate su VEEV).
N-idrossicitidina dimostra di funzionare in una serie di modelli animali, ma non nella scimmia.
Ci si rende conto che nella scimmia il composto viene fosforilato dall'endotelio intestinale e quindi bloccato lì, prevenendo la diffusione sistemica e l'azione antivirale.
Quindi passano a cercare profarmaci che presentino "protetto" l'OH in posizione 5 sul ribosio, causa del problema. E risolvono con un estere, un isobutirrato, che ad occhio garantisce quel che di lipofilicità in grado di migliorare l'assorbimento nel tratto digerente. Nel flusso sanguigno gli enzimi del plasma idrolizzano l'estere a dare N-idrossicitidina (profarmaco significa questo).
Come solo in un altro luogo (Gilead) quando in Cina spunta SARS-CoV-2 pensano: "Abbiamo qualcosa che potrebbe funzionare". E funziona, sia in vitro che nei macachi. Fase I fatta a marzo, fase II in corso. Siamo nel mezzo dello sviluppo clinico, la parte più difficile, e quindi un grande "in bocca al lupo" a loro (e a noi, a cui sarebbe molto utile).

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05?utm_source=ACSTwitter&utm_medium=Social&utm_campaign=CEN

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PERCHE'?

Paul Krugman, Nobel per l'economia, pubblica un suo intervento sul NYT in cui sostiene che la gestione italiana dell'epidemia COVID dovrebbe far vergognare Trump con i 150.000 morti in USA (https://www.nytimes.com/2020/07/23/opinion/us-italy-coronavirus.html). Si comprende l'urgenza polemica, ma se si va a vedere l'incidenza dei decessi le cose sono messe un po' diversamente (https://www.statista.com/statistics/1104709/coronavirus-deaths-worldwide-per-million-inhabitants/) e in realtà gli USA, con tutti i loro problemi di sistemi sanitari, hanno fatto meglio di noi.

Diciamolo: di modelli dell'epidemia COVID ne abbiamo visti anche troppi, e quasi tutti avevano due caratteristiche: molte assunzioni (clamoroso un 25% di riduzione nella trasmissione del virus dovuto all'uso delle mascherine di comunità, scelto arbitrariamente), fit così così (alle volte decisamente pessimo). Erano modelli che quindi avevano un basso potere descrittivo, non ci spiegavano gran che riguardo le dinamiche dell'epidemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/sopravvalutare-le-predizioni.html). Per esempio, non erano in nessun modo capaci di spiegare la quasi uguale incidenza di decessi tra Italia e Svezia. Però sono stati presi come riferimento per indirizzare le politiche antipandemiche: se facciamo così avremo millantamila casi, se facciamo cosà ne avremo millantamila/2.

Ma in realtà non quantificavano, come già visto, il peso di alcuni interventi, si limitavano a dire: è così, abbiamo scelto questo numero.

Nella tabella vedete una serie di dati controintuitivi (e soprattutto contrari alla narrazione maggioritaria corrente): paesi che hanno praticato politiche molto simili hanno incidenza di decessi molto diversa, paesi che hanno praticato politiche molto diverse la hanno quasi uguale.

E nessuno dei modelli più citati è capace di spiegare questa situazione. Ma le chiacchiere al riguardo si sono sprecate, come analisi di grafici che raccontavano ben poco, messe assieme solo per dire "nazione X cattiva, nazione Y buona".

Un argomento comune di chi difende certi modelli (ma soprattutto l'uso che ne è stato fatto) è "mancavano dati, è stato fatto con quel che c'era".

Ottimo. Se vuoi fare una carbonara, ma ti mancano uova e pecorino e decidi di usare parmigiano e panna, perché quelli li hai, sei liberissimo di farlo. Basta che poi il risultato del tuo lavoro te lo mangi tu, e che tu non lo proponga ad altri dicendo che è una carbonara.

LE RAPE? CRESCONO SUGLI ALBERI

"Meno di mezz’ora dopo, un vecchio signore dalla barba fluente e dal viso aristocratico, ma piuttosto severo, entrò e al mio invito si accomodò a sedere. Sembrava che avesse qualcosa che lo preoccupava. Si tolse il cappello e, posatolo sul pavimento, ne trasse fuori un fazzoletto rosso di seta e una copia del nostro giornale. Si mise in grembo il giornale e, mentre puliva gli occhiali col fazzoletto, disse: «Siete voi il nuovo direttore?». Dissi di sì. «Avevate mai diretto un giornale d’agricoltura prima?». «No – dissi io – è il mio primo esperimento». «Molto verosimile. Avete mai fatto nessuna esperienza in agricoltura pratica?». «No, credo proprio di no». «Una specie di istinto me lo diceva – dichiarò il vecchio signore, mettendosi gli occhiali e guardandomi al di sopra di essi con una certa durezza, mentre ripiegava il giornale nella maniera più opportuna. – Vorrei leggervi quello che deve avermi dato questa sensazione. È stato questo articolo di fondo. State a sentire, e ditemi se siete stato voi a scriverlo: “Le rape non debbono essere mai strappate, perché questo le danneggia. È molto meglio mandar su un ragazzo a scuotere l’albero”. Che ne pensate di questo? Perché, realmente, suppongo che siate stato voi a scriverlo». «Che cosa ne penso? Diamine, penso che è ottimo. Penso che è una cosa molto sensata. Non ho alcun dubbio che ogni anno milioni e milioni di quintali di rape vadano perduti in questa città solo perché sono state strappate quando non erano ancora completamente mature, mentre se fosse stato mandato su un ragazzo a scuotere l’albero …». «A scuotere vostra nonna! Le rape non crescono sugli alberi!». «Ah, no? Ebbene, chi ha detto questo? Quella era un’espressione di linguaggio figurato, assolutamente figurato. Chiunque s’intenda di qualche cosa avrà capito che intendevo dire che il ragazzo doveva scuotere la vite». Allora quel vecchio si alzò e strappò il giornale in pezzetti minutissimi, li pestò con i piedi, e ruppe un mucchio di cose col suo bastone, gridando che io ne sapevo meno di una vacca; poi se ne andò sbattendosi velocemente dietro la porta, e da tutto il suo comportamento mi fu chiaro che qualche cosa doveva essergli dispiaciuta. Ma non sapendo che cosa lo turbasse, non potei essergli di alcun aiuto."

(Mark Twain, "How I edited an agricoltural paper once")

I classici sono tali per la loro attualità, e Mark Twain è a tutti gli effetti un autore classico.

C'è stato un po' di movimento, negli ultimi giorni, anche sotto la mozione d'ordine n. 2 (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2044160479136162&id=1971621999723344), dove alcuni brillantissimi commentatori si sono espressi sul tema "scienza e democrazia".

Ora, immaginatevi se Mark Twain, essendo attivo al giorno d'oggi, avesse redatto il suo giornale di agricoltura online.

E immaginatevi se, tra le tante reazioni indignate, avesse raccolto dei sostenitori, pronti a difendere il suo operato in nome della "democrazia dell'agricoltura".

Vi sembrerebbe ridicolo? Giustamente.

Ecco, in realtà è quello che succede con tanti che parlano di "democrazia della scienza": sostengono la legittimità dell'asserzione "Le rape crescono sugli alberi", o meglio il suo pari diritto ad essere rispetto a "le rape sono radici". Inutile specificare che in questo modo alla "democrazia della scienza" fanno un pessimo servizio.

E che dire se, in una situazione di obbligo di rapa, si legasse indissolubilmente l'opposizione a detto obbligo alla legittimità di "Le rape crescono sugli alberi"?

Sarebbe una scelta suicida, perdente in partenza (e infatti...).

Ma probabilmente la cosa non avrebbe peso, perché "le rape crescono sugli alberi" sarebbe diventato un motivo identitario (cosa che consentirebbe tra l'altro al giornale di agricoltura online di raccogliere sottoscrizioni e donazioni).

Ora, a molti non sembrerà, ma qua alcune volte capita di spiegare che le rape non crescono sugli alberi, e quando capita di solito esce qualcuno a dire che ciò è antidemocratico...

PS: Avevo già postato questo brano di Mark Twain, più di un anno fa, senza commentarlo, ma era oppurtuno riproporlo così. Ah, non sono uno di passaggio, nel "dibattito", quindi non si provi neanche a dire "Io non ho verità, solo dubbì" perché non mi si frega: il DUBBIOH (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/02/il-dogma-le-scienze-lascienza-il-dubbioh.html) è solo un'altra Verità con la maiuscola, e chi predica il DUBBIOH di questa Verità non dubita mai - certi punti di riferimento politici dell'area del DUBBIOH hanno provato ad arruolarmi, nel tempo, e la risposta è sempre stata un due di picche, con ragioni più che solide (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/non-e-vero-che-me-ne-frega-e-utile-si.html), ragioni di serietà.

LA RANA DALLA BOCCA LARGA

https://www.globalist.it/science/2020/07/16/gismondo-accelerare-il-vaccino-moderna-ci-fa-correre-il-rischio-di-diventare-ogm-umani-2061938.html?fbclid=IwAR2T86KxVoo7umW6q1LKBNwVo_aGnQlXTw_A2kDGC92NbxyOvpeU4tv5XtI

Complimentoni vivissimi a The Globalist che mette sta roba alla voce "Scienza". Ma lebbasi, lemaledettebasi sono uccel di bosco ovunque? Non ci sarebbero parole, per roba del genere, ma solo moccoli, di quelli lunghi, articolati che finiscono con...

Sembra di sentire la Gatti: "Si tratta a tutti gli effetti di una terapia genica".

Peccato che a tutti gli effetti il vaccino sperimentale Moderna con una terapia genica non abbia niente a che fare.

Una terapia genica è una terapia che modifica il DNA di una popolazione di cellule più o meno grande. Per modificare DNA in vivo occorre mettere assieme un pazzesco armamentario che tra l'altro non è detto che funzioni come si vorrebbe (altrimenti ogni malattia genetica già avrebbe una cura).

Può darsi che qualcuno inserisca nelle terapie geniche anche siRNA e farmaci antisense, ma questi fanno altro, ovvero silenziano questo o quel gene (quindi non modificano il DNA) e anche qua non è affatto facile (pochissimi farmaci approvati in 30 anni, e qualcuno velocemente ritirato).

Ecco, il vaccino sperimentale moderna non fa né l'una né l'altra cosa: fa quel che farebbe un virus RNA ma senza il virus e tutto il suo arsenale di proteine per la replicazione, cioè trasferisce un filamento di RNA in alcune cellule adiacenti al sito di inoculo. All'interno del citoplasma questo RNA viene usato dai ribosomi della cellula per sintetizzare una proteina di SARS-CoV-2. Non è dato sapere come questa proteina esca dalla cellula, ma una volta uscita questa simulazione di infezione virale provoca una reazione immune contro la proteina di SARS-CoV-2.

Per trasformare RNA in DNA e trasferirlo nei cromosomi di una cellula ci vorrebbero una trascrittasi inversa e un'integrasi, e forse la Dr.ssa Gismondo lo dovrebbe sapere, visto che sono i principali tools of the trade di un retrovirus piuttosto noto (HIV). Beh, queste due proteine nel vaccino Moderna non sono incluse, guarda caso...

LA CONTESSA BATHORY E' VIVA E LOTTA INSIEME A AMBROSIA (INC)

https://nypost.com/2018/09/10/young-blood-could-be-the-secret-to-long-lasting-health-study/?utm_source=NYPTwitter&utm_medium=SocialFlow&utm_campaign=SocialFlow

Possiamo tranquillamente dire che dall'inizio del millennio tutto quello che è stato fatto nel campo dell'indagine su prolungamento della vita e dintorni è stata ricerca forzata dall'hype e dai finanziamenti che è sfociata in vendita o tentativi di vendita di "olio di serpente", spesso dalle pagine di grandi giornali o da quelle patinate di riviste alla moda (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/fior-di-giglio-intascare-700-milioni.html).

Questo del NYP è un articolo che dimostra che fine ha fatto quello che una quindicina di anni fa era ancora travestibile da attivazione di SIRT 1 e 2 e dintorni, quindi "roba scientifica". Al di là degli articoli citati un po' a casaccio è abbastanza facile risalire alla fonte di questo rumore sensazionalistico: Ambrosia (https://www.ambrosiaplasma.com/).

Ambrosia (scelta del nome tuttaltro che casuale, per la società) da quattro anni vende un tipo particolare di servizi medici: la trasfusione di plasma di soggetti giovani (tra i 16 e i 25 anni).

Da quattro anni dice che "ci sono trial in corso", e ogni anno che passa continuano ad essere in corso.

Se vi sembra eclatante, beh, è sembrato eclatante anche a FDA, che nell'estate dello scorso anno ha chiuso le operazioni di Ambrosia (https://www.businessinsider.com/young-blood-transfusions-ambrosia-shut-down-2019-6?IR=T). Ma dopo poco il business, sopravvissuto per qualche mese con un'altra ragione sociale, è tornato al brand originale e a oggi è ancora lì.

Ambrosia non è l'unica società nel ramo (https://en.wikipedia.org/wiki/Young_blood_transfusion), e praticamente queste startup hanno origine da... No, non nascono da squali stile "Wolf of Wall Street", ma la loro origine è nel lavoro di un gruppo di ricerca dell'università di Stanford (https://www.nature.com/news/ageing-research-blood-to-blood-1.16762).

E così, dopo la riapertura delle operazioni di Ambrosia nello scorso autunno, si arriva ad un articolo da clickbait del New York Post, dove ancora una volta entrano in gioco gli scienziati dell'allungamento della vita e dell'eterna gioventù: ci sono ancora investitori da gabbare, e ricchi anziani a cui vendere plasma di giovani - fino al prossimo intervento di FDA.

LA PANDEMIA POLITICAMENTE SCORRETTA

Cinque mesi dallo scoppio del casino in Italia. E ricordare le posizioni prese pubblicamente a gennaio e febbraio pare maleducato, di cattivo gusto. Eppure ricordarle è utile, molto utile, perché aiuta a definire alcuni principi generali.

Qua e là, oggi, si continua a dire che da sempre le epidemie sono un fatto politico. Beh, esistono alcuni orientamenti politici deteriori, nell'affrontarle.

A gennaio-febbraio, la vera epidemia era il razzismo, per certuni, e ci si doveva comportare di conseguenza. Per questo, tra l'altro, Enrico Rossi, in Toscana, mise i bastoni tra le ruote alle quarantene autogestite della comunità cinese. Sono sicuro che in primavera il razzismo non ha fatto 34.000 morti.

Ora che il problema nei fatti non esiste quasi più si ritorna si nuovo sul razzismo. Imparare qualcosa? See... erano nel giusto prima, sono nel giusto ora.

Confini chiusi/aperti: al di là che le misure funzionassero o meno, grandi anatemi da una certa area di opinione nei confronti delle sospensioni dei voli dalla Cina operate da Italia e USA, e in generale sui controlli in ingresso. "Il virus non conosce confini!" si diceva, e un'incredibile quantità di gente ha aderito a questa immensa idiozia. Il virus viaggia con gli esseri umani, e non viene trasportato dal vento, come qualcuno ha provato insistentemente a dimostrare, tra correlazioni scambiate con rapporti causali e pedestri analisi di PM10 (la "scienza" guidata dall'ideologia, tanta roba, fin dai tempi del III Reich).

Oggi abbiamo una lunga lista di voli sospesi da paesi a rischio, USA compresi, e quasi nessuno dice niente. Chi arriva in UK deve sottoporsi ad un'autoquarantena di due settimane, e anche qua nessuno dice niente. Quanto a immigrazione irregolare, l'ingresso di positivi è ormai un fatto non isolato, e non ci si dovrebbe stupire della cosa (https://www.theguardian.com/world/2020/jul/09/south-africa-warns-of-coronavirus-storm-as-outbreak-accelerates-across-continent?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=8f6d267e81-briefing-dy-20200713&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-8f6d267e81-44112225). E anche qua nessuno ha niente da obiettare, anche se non si capisce per quale motivo episodi del genere dovrebbero essere irrilevanti rispetto a quello che vede un'imprenditore veneto comportarsi dissennatamente dopo aver contratto il virus in Croazia.

La pandemia sarà anche un fatto politico, ma è nei fatti politicamente scorretta: insensibile a wishful thinking, buoni sentimenti, priorità politiche, che se vengono messi avanti fanno soltanto danni.

Come ci si può fidare di chi ai primi di marzo diceva "tutto sotto controllo" e ora parla di pericolo grave, presente e costante?