QUELLI NON CONTABILIZZATI

 

https://www.tio.ch/…/1488502/suicidi-scuole-ondata-las-vegas

Dove la trovate questa notizia? Sul Corriere? No. Su La Stampa? No. Su Repubblica? (Scusate, mi viene da ridere).
Sul Sole? Naaa.
Su Ticino OnLine e su una serie di canali di informazioni svizzeri. Una panzana degli svizzeri, a cui si sa che i lockdown piacciono poco, soprattutto se coinvolgono le scuole? No. La fonte è il New York Times (https://www.nytimes.com/…/student-suicides-nevada-coronavir…) che segue queste vicende. Sulla nostra "grande" informazione il tema non esiste (vaccini&lockdown, stop). I suicidi collegati al lockdown se li trovate sono in qualche cronaca locale.
Ma non finisce qua, ancora Ticino OnLine : "La seconda ondata ha "steso" un giovane su tre. Depressione e stress in aumento tra gli svizzeri dai 14 ai 24 anni. Lo dice uno studio dell'Università di Basilea. La percentuale è aumentata con la seconda ondata. L'esperta: «Manca il confronto con i coetanei, la casa è un ambiente troppo controllato»" (da Starbuck su twitter).
"Eh, ma loro sono svizzeri, da noi è diverso": come no, diverso abbestia: "Lockdown e Salute Mentale: 300mila persone a rischio disturbi psichici" (https://www.medicalexcellencetv.it/lockdown-e-salute-menta…/).
A essere un giovane tra i 14 e i 24 da un punto di vista della sola salute il lockdown ha un rapporto benefici/rischi che tende a zero: fascia di età tra le meno interessate in assoluto da COVID grave, il che vuol dire tra il pochissimo e il niente, da noi (dati ISS), si ritrovano con rischi alti di sindromi depressive.
Quindi i ragazzi del Liceo Kant di Roma, che hanno occupato la scuola criticando le chiusure scolastiche e la bassa qualità della didattica a distanza hanno ben più di qualche ragione, anche da un punto di vista che loro non considerano (il benessere psico-fisico), e vedere la Polizia manganellarli è stato uno spettacolo allucinante (mazzate ai 15enni, complimenti vivissimi https://twitter.com/manolo_loop/status/1352891211770712064)

Ma tutto questo da noi non viene contabilizzato. Né il crollo della qualità dell'insegnamento scolastico, né gli episodi depressivi. Quando si parla di lockdown di solito si finisce per discutere di economia e solo di economia (e già lì il conto fa paura), come se da un punto di vista sanitario ci fossero solo vantaggi. E invece...

DOVE VANNO A FINIRE I VACCINI mRNA?

 

https://blogs.sciencemag.org/.../mrna-vaccines-what-happens

Se ne è parlato molto, e molto a sproposito. Derek Lowe fa una breve ma completa review di quello che sappiamo quanto a farmacodinamica di RNA incapsulato in lipidi.

La nozione comune tra gli addetti ai lavori è "nel fegato", se somministrati per os o per endovena, nel fegato e in loco se iniettati intramuscolo.

Questo lavoro del 2015 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4624045/) indagava sperimentalmente la cosa con una tecnica letteralmente brillante. Quello che si dosava era mRNA che codificava una luciferasi (https://it.wikipedia.org/wiki/Luciferasi). Dopodiché si iniettava luciferina (https://it.wikipedia.org/wiki/Luciferine). I tessuti che avrebbero espresso luciferasi, cioè quelli dove mRNA era arrivato, si sarebbero "accesi" con una luminiscenza verde (confesserò che sono un fan dei modelli basati su luminescenza). I risultati: somministrazione per endovena o intraperitoneale "accendevano" il fegato (che si "spengeva" in tre giorni). Somministrazione intramuscolo idem, ma con una buona luminescenza al sito di iniezione (che persisteva per una settimana). Con le inizioni sottocutanee e intradermiche invece tutto restava nel sito di iniezione.

C'era gente di Acuitas, tra gli autori di questo paper, e Acuitas è "dentro" al vaccino Pfizer-Biontech con la sua tecnologia di incapsulamento in lipidi. Gli altri lavori citati sono di gruppi di Moderna e Curevac: tutti i protagonisti dei vaccini mRNA presenti e in sviluppo lavoravano sulla tecnologia da anni.

Quindi dove vanno a finire i vaccini mRNA Pfizer e Moderna? Nel muscolo al sito di iniezione e nel fegato, dove durano al massimo un paio di giorni (ma anche nel tessuto linfatico in prossimità del sito di iniezione e nella milza).

 

Cosa si ricava tra l'altro da tutto questo? Che RNA dosato non viene retrotrascritto e incorporato, come qualcuno imperterrito continua a sostenere. I topi non integravano un gene della luciferasi nel proprio DNA: quando RNA viene degradato le varie zone smettono di brillare. E la stessa durata dell'effetto viene rilevata nei macachi.

MEGLIO DI CERTI VACCINI, PEGGIO DI ALTRI (DA VERIFICARE)

 

https://www.gov.uk/…/past-covid-19-infection-provides-some-…

Tirare uova marce al UK e Svezia è diventato uno sport popolare, anzi pop, lo so. E le sparate chiaramente non mancano.
UK, che ha dovuto affrontare un brutta situazione nell'Inghilterra meridionale (la variante inglese) negli ultimi tempi avrà preso decisioni discutibili, ma in qualche modo le ha a stretto giro bilanciate. Per primi hanno approvato il vaccino Pfizer, ma con un monitoraggio molto attento (da cui la controindicazione di MHRA per i soggetti allergici). Si è detto e ripetuto che volevano far seguire alla prima dose di un vaccino il richiamo con un vaccino diverso (e poi la cosa è stata smentita). Hanno detto che in UK si intendeva allargare i tempi tra prima dose e richiamo, e questo al di là delle dichiarazioni è ancora da vedere se verrà fatto o meno.
All'UK dobbiamo RECOVERY, trial su farmaci anticovid molto poco citato (perché desametasone sì, remdesivir sì, idrossiclorochina no, quindi scomodo, specie a Ginevra).
E ora dal Regno Unito arriva uno studio che è il primo del suo genere sull'efficacia dell'immunizzazione "naturale" a SARS-CoV-2. Ed è 83%. Quindi peggio (a regola) dei vaccini Pfizer e Moderna ma meglio (e molto) di quello Sinovac. Gli immuni dopo infezione possono diventare ancora portatori del virus (asintomatici), se esposti al contagio. Ma che questo non avvenga con i vaccini in via di dispiegamento è ancora tutto da dimostrare.
In questo senso NON c'è da stupirsi della raccomandazione AIFA, che dice che il richiamo non è indicato per i vaccinati che dopo la prima dose siano risultati positivi al virus.
La questione "immunità da malattia" mi immagino porterà subito a commenti riguardanti il Long Covid. E' un problema? Ovvio, e occorrerà trovare un modo per trattarlo (in realtà sono una miriade di problemi diversi). Ma finché non abbiamo numeri, non buttiamolo avanti ogni tre per due. Sembrerà cinico, ma il problema principale non è che Long COVID esista. Quel che è essenziale è conoscere la sua incidenza - perché i soliti fanno intendere che se ti prendi COVID poi arriva Long Covid, cosa che appare ben lontana dalla realtà.

EMALEAKS CI SPIEGA I MOTIVI DEL RALLENTAMENTO NELLA FORNITURA DI COMIRNATY

 

Sembra facile dire "vaccino mRNA"... e invece grazie ad EMAleaks abbiamo scoperto che Comirnaty ha un serio problema di scalabilità. Tra settembre e novembre a Pfizer ci si è accorti che non si riusciva a implementare un processo produttivo su scala maggiore di quello che ha fornito il materiale per i trial del vaccino. I regolatori hanno detto che finché il nuovo processo non dava un prodotto con le stesse specifiche di quello usato nei trial non si parlava di autorizzazioni di nessun tipo. Nota bene: nessuno aveva mai messo su prima un processo per un vaccino mRNA (o per un RNA tout court) per questi volumi di produzione.

Prima considerazione: con un vaccino mRNA questi problemi vengono fuori in fase di pre approvazione (di emergenza), non dopo, a causa della sua "semplicità" rispetto ai vaccini tradizionali. Questa semplicità rende più immediato determinarne la qualità con analisi esaustive. Ai tempi di pandemrix, l'antipandemico del 2009, la variabilità tra un lotto e l'altro del vaccino venne fuori un bel po' dopo, quando qualcuno decise di analizzare con spettrometria di massa (https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0889159114005194). Quindi è stato fatto un notevole passo avanti.

Seconda considerazione: i problemi di produzione Pfizer li ha risolti, ed ha ottenuto l'Emergency Use Authorization (negli USA) e la Conditional Marketing Authorization (in Europa). Non è riuscita a risolvere quelli di una produzione necessaria a consegnare le dosi previste nei tempi previsti. Da cui l'annuncio che le consegne sarebbero state inferiori al previsto e la conseguente ira di Speranza e Arcuri.

"Il ministro degli Affari Regionali, Francesco Boccia, annuncia "azioni legali concordate" nei confronti di Pfizer per il taglio e il ritardo nella consegna delle dosi dei vaccini, e chiede alle Regioni "un accordo di solidarietà per garantire i richiami a tutti". Anche perché, come ha riferito il commissario Domenico Arcuri, la prossima settimana ci sarà una "pur lieve ulteriore riduzione delle consegne", fatto per il quale Arcuri ha detto di valutare la presentazione di un esposto alla procura per "impatto sulla salute per inadempimento del contratto pubblico"." (https://www.ansa.it/.../il-governo-rivede-il-piano...). Ma quando i contratti di fornitura sono stati firmati, in estate, non si poteva sapere nulla della scalabilità della produzione di Comirnaty. Questo il problema di tutta la faccenda, e sono cose che succedono quando si lavora non velocemente, ma di fretta (rispetto a questo la storia "6 dosi invece di 5 in ogni fiala" - che in tempi normali sarebbe un'enormità inaccettabile - passa in secondo piano, per quanto anche lì la fretta qualcosa deve entrarci).

Una politica superficiale per cui "vaccino" è diventata una parola magica è ben disposta a prender per buono quanto esce da chi la fa facile (ve la ricordate "Vaccino a luglio"?). E' ben disposta a prenderlo per buono perché gli conviene nel breve termine, tra l'altro, e le agenzie ministeriali e le istituzioni mediche fanno ben poco (nulla, di fatto) per riportarla con i piedi per terra. Nessuno si ricorda che dalle parti di Bruxelles, a luglio, si giocherellava con l'idea di usare vaccini saltando la sperimentazione clinica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html). Alla fine le approvazioni d'emergenza sono perlomeno arrivate a fasi III avanzate e dopo i risultati ad interim visti in autunno.

Ma arriva il momento in cui il wishful thinking deve fare i conti con la realtà, e la realtà, specialmente nello sviluppo farmaceutico, ha un peso specifico tutto suo. A differenza che nel caso Astra Zeneca, qua alla fine si è tutto risolto, almeno parzialmente (ad AZ è andata peggio, per quanto i suoi problemi siano risolvibili). Ma vorrei ricordare le semplici dichiarazioni di Gilead in aprile, a proposito delle proprie capacità produttive per remdesivir: dissero "Non siamo pronti per le richieste connesse ad un uso antipandemico", non "sì, certo, nessun problema". Ma remdesivir è "solo" un farmaco, non un vaccino. La frenesia vaccinale mette a rischio le buone pratiche previste dalla regolazione farmaceutica occidentale.

BIDEN E HARRIS PER LA SCIENZA (QUALE?)

Biden ha rimosso Moncef Slaoui dal vertice di Operation Warp Speed. Slaoui non mi è mai stato simpatico, per usare un eufemismo - è stato il regista assiame a Patrick Vallance della ristrutturazione/dismissione dei centri ricerca GSK in occidente. Ma a Operation Warp Speed ha fatto un buon lavoro. La sua sostituzione era prevedibile nel quadro di un usuale spoil system, ma c'è da ringraziare che Warp Speed esista ancora, visto che Biden l'aveva definita inutile e costosa. Ma prima di tirare un sospiro di sollievo c'è da vedere che budget sarà assegnato all'operazione.

Perché l'approccio di Biden è tutto diverso: "“Science will always be at the forefront of my administration — and these world-renowned scientists will ensure everything we do is grounded in science, facts, and the truth,” ha dichiarato annunciando le candidature per l'Office Of Science And Technology Policy. L'organismo esiste dal 76, ma Biden lo eleva a parte dell'amministrazione presidenziale (https://www.reuters.com/.../biden-names-geneticist-lander...). L'intento polemico c'è ed è nei confronti della stagione di fake news e postverità al potere conclusasi con la sconfitta di Trump.

Nobili intenti, peccato che subito si dimostra che in realtà si combatte il fuoco col fuoco e la postverità con la postverità.

Infatti è arrivato questo tweet della Harris, tentativo (hai visto mai) di far finta che prima di loro le cose andassero malissimo. Certo, Trump a parole ha incarnato "l'antiscienza", il negazionismo e quant'altro. Nei fatti dopo un costante definanziamento delle agenzie federali (EPA, NIH) poi invece ha finito per guidare il più massiccio sforzo di contrasto al virus di tutto il globo, mettendo sul piatto 17 miliardi di dollari (e globali sono state le sue ricadute). La Harris sottointende che prima di loro le capacità di innovazione del sistema americano fossero ridotte al lumicino. E invece Moderna, Pfizer, Gilead, Merck c'erano e la risposta all'emergenza è stata velocissima anche grazie a Operation Warp Speed, voluta dal riporto improbabile.

Questo annuncio è un gran brutto passo ulteriore nella politicizzazione (e polarizzazione) politica dei temi tecnico-scientifici. Ricordiamo che l'area afferente a Biden e Harris ha dato contro a remdesivir (troppo costoso) e molnupiravir e che tirava sassate alla FDA "colonizzata da Trump". Tutto questo mentre lo stesso Trump chiedeva la testa di Hahn, capo di FDA.

Per Trump Hahn era colpevole di non voler autorizzare prematuramente un vaccino , per Biden e Harris è un servo di Trump . L'area dem ha fatto sapere più volte di ritenere FDA del tutto screditata, un attacco politico prolungato mai visto prima contro il maggior regolatore farmaceutico mondiale. Giustificato? No. Un paio di approvazioni d'emergenza discutibili (plasma e idrossiclorochina) potevano essere criticate specificamente, come è successo ad altre decisioni dell'ente. Mai prima la polemica politica aveva buttato l'agenzia intera nel suo tritacarne, perché la sua mission è "garantire efficacia e sicurezza dei farmaci" usati oltreoceano. Un bene comune. Non è un caso che Fauci, demonizzato dai trumpiani e sventolato come bandiera dai dem, non abbia mai criticato l'agenzia nel suo complesso o messo in dubbio la sua credibilità, trovandosi addirittura a doverla difendere assicurando che le decisioni sui vaccini di FDA non sarebbero state influenzate dalla politica (https://www.cnbc.com/.../coronavirus-vaccine-fauci-says...).

Fatto che veniva dato per scontato dalla Harris, che dichiarava che se l'invito a vaccinarsi fosse venuto da Trump, lei non si sarebbe vaccinata. Se fosse stato Fauci a invitare alla vaccinazione sì. 

 

Ma i vaccini consigliati da Trump e Fauci erano/sarebbero stati gli stessi..

"Seguire la scienza" ancora una volta appare solo un altro vuoto slogan politico.

LA CORSA AI FARMACI ANTICOVID...

...contrariamente a quel che si pensa, è ancora in atto. Non è "più difficile di quella al vaccino" in astratto, sono i vaccini mRNA che hanno avuto tempi velocissimi di sviluppo preclinico, gli altri vanno alla velocità di sempre, più o meno. Durante il 2021 conosceremo gli esiti della sperimentazione clinica su molnupiravir (Merck, unica formulazione per os, al momento) e dell'inibitore di proteasi Pfizer. Come remdesivir sono stati individuati a velocità record grazie al "reimpiego" di lavoro e librerie chimiche sviluppati per SARS e altri virus RNA (Ebola, per esempio). C'è un unico aspetto preoccupante, per molnupiravir e PF-07304814: hanno cominciato la sperimentazione clinica da mesi e ancora non se ne sa niente. La fase I di PF-07304814 è iniziata a settembre e dovrebbe finire entro aprile. Per molnumpiravir la fine della fase IIa, iniziata la scorsa estate, è prevista per febbraio. Decisamente questi trial non viaggiano alle velocità a cui la crisi COVID ci ha abituato, non credo sia un male ma fa pensare che gli acquirenti, cioè i sistemi sanitari, non abbiano come priorità i farmaci anticovid. Le infinite polemiche che hanno accompagnato remdesivir e le sue approvazioni non sono state un segnale incoraggiante, per gli sviluppatori. Se entro aprile non si saprà niente questi due composti avranno fatto la fine del galidesivir di Biocryst, uscito di scena (ma sono pronto a scommettere che ci sia qualcuno a caccia di un inibitore di proteasi di SARS-CoV-2 potente e con un buon profilo sulla strada aperta da PF-07304814). Inutile dire che un livello di finanziamento federale americano e di incentivi a queste iniziative paragonabile a quello 2021 velocizzerà il processo, e una chiusura dei rubinetti lo rallenterà.

Remdesivir è l'unico farmaco che ha un'approvazione specifica per COVID-19 (approvazione definitiva di FDA, CMA di EMA). Gli stessi anticorpi monoclonali di Lilly e Regeneron (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../e-dopo-i...) sono farmaci sviluppati "from scratch" contro SARS-CoV-2. Il NIAID guidato da Fauci è al quarto trial ACTT, in cui la combinazione remdesivir-baricitinib viene confrontata con remdesivir-desametasone. Quindi di attività in corso ce ne è e i risultati pure ci sono. Se ne otterranno di migliori nel tempo . "La cura" non è una cosa che si ottiene frequentemente (quanto a virus le uniche vere cure sono quelle per l'epatite C), ma ottenere una combinazione di farmaci che riduce la mortalità degli ospedalizzati del 70% è un obiettivo raggiungibile. La compressa da prescrivere ai pazienti a casa? Incerta.

A proposito di ACTT, un ottimo esempio degli avanzamenti più recenti è costituito dall'Emergency Use Authorization concessa a dicembre da FDA alla combinazione remdesivir-baricitinib (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../baricitinib...). E' forse ad ora la migliore combinazione uno-due individuata ad oggi: l'antivirale blocca la replicazione del virus e la tempesta citochinica viene fermata da un immunosoppressore (inibitore IL-6, inibitore JAK o deidrocortisone - baricitinib è un inibitore JAK che ha mostrato anche azione antivirale).

Una notizia che si è persa completamente, sui grandi media nazionali, anche se c'erano strutture italiane che avevano lavorato sulla cosa:

" “Ad oggi il baricitinib è l'unico antinfiammatorio approvato per Covid-19 in USA e anche da noi già disponibile, ma il suo impiego in Italia e in Europa è molto limitato e rimane nel contesto dell'utilizzo fuori scheda tecnica del farmaco. Con orgoglio a Pisa siamo stati in assoluto tra i primi al mondo a testare clinicamente baricitinib nel Covid-19, a disegnare un trial randomizzato approvato da AIFA e a identificare con illustri colleghi stranieri il meccanismo antivirale della molecola. Tra l’altro nello studio pisano l’effetto positivo del baricitinib è stato visto proprio nei pazienti più gravi quindi in quelli con P/F inferiore a 300 e molti di questi erano sottoposti a ventilazione non invasiva” spiega Falcone... Probabilmente baricitinib deve essere riposizionato nell’armamentario terapeutico del covid-19 e soprattutto AIFA dovrà rivedere le indicazioni nei malati con polmonite grave” prosegue Falcone, aggiungendo “anche l'uso di remdesivir andrà riconsiderato in pazienti più gravi associato a baricitinib” " (https://www.pharmastar.it/.../covid-19-lassociazione-di...). Inutile specificare che AIFA non ha rivisto niente di niente, e attualmente il suo DG Magrini sembra solo impegnato in faccende di vaccini, comprese dichiarazioni sul vaccino Reithera (il cosiddetto "vaccino italiano") alquanto destituite di fondamento.

Quanto ad antivirali che non siano anticorpi si parla di farmaci che mirano alle proteine non strutturali del virus, quindi i problemi di mutazione dello spike di cui tanto si parla non li riguardano.

Questo non è un aspetto di scarsa importanza. E' cominciata con B-117 (che sembrava la sigla di un bombardiere strategico). Ora si parla di varianti sudafricane e brasiliane. E tutto questo senza nessuna pressione evolutiva esercitata da campagne di vaccinazione e uso massivo di farmaci antivirali. SARS-CoV-2 muta velocemente per conto suo, e pensare di arrestarne le mutazioni fermandone la circolazione con chiusure totali è una resa, la pianificazione della fine del consesso umano. Le mutazioni inerenti la proteina spike possono finire per evadere la risposta immunitaria sia dei guariti che dei vaccinati. Avere nel proprio arsenale farmaci che puntano a proteine del virus molto più stabili nel tempo dovrebbe essere una priorità strategica.

 

E DOPO I TITOLI DI CODA...

https://www.aifa.gov.it/.../aifa-promuove-studio-sull...

Sui mAB Lilly e Regeneron è stato detto di tutto e il suo contrario. Vero che per l'anticorpo Lilly da quanto è ad ora stato pubblicato ci sono alcuni aspetti che lasciavano molto perplessi, ma FDA ha garantito un'Emergency Use Authorization per entrambi i mAB.

Vedremo se e quando arriverà un'approvazione definitiva. Che il loro uso presenti problemi logistici è nei fatti, con ciò, al di là della diversità di opinioni sul loro impatto nel trattamento e profilassi per COVID, sono stati presi a bersaglio come un'inutile cosa approvata da un regolatore maldestro. 

"La seconda cosa da chiarire è che questo studio clinico rappresenta quello che io avevo proposto di fare il 7 ottobre 2020, forte della promessa del Chief Scientific Officer di Ely-Lilly, il mio ex-allievo Dan Skovronsky, di fornire all'Italia 10.000 dosi di Bamlanivimab (LY-CoV555) a costo zero per un trial clinico pragmatico. Purtroppo allora Palù non era ancora presidente AIFA, e la proposta si arenò per resistenze ed opposizioni sui cui motivi preferisco non commentare in questa sede."

Così Guido Silvestri riguardo alla vicenda (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10223576060005645). All'epoca si arrivò a sostenere che qualcuno stesse provando a venderli al nostro sistema sanitario a scapito della comunità, per ricavarne una provvigione, il che in teoria si dovrebbe commentare da solo. Solamente in teoria, purtroppo

(quando certe cose vengono da soggetti che occasionalmente si confondono tra proteina del virus e recettore delle cellulle dell'ospite, o tra antibiotico betalattamico e inibitore di betalattamasi... vabbè).

Poi c'è stato Thomas Mackinson che sul fatto quotidiano ha scritto di come l'anticorpo Lilly fosse prodotto in Italia e esportato in toto negli USA (https://www.ilfattoquotidiano.it/in-edicola/articoli/2020/12/17/il-salvavita-italiano-che-noi-non-usiamo/6039624/) , sottolineando il "gran rifiuto" di AIFA ad autorizzare un trial con quelle 10.000 dosi. Tra i protagonisti del "gran rifiuto" c'era Giuseppe Ippolito (Spallanzani, CTS), che replicò con un sostanziale "in primis c'è il segreto, e poi non mi abbasso" (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/12/18/il-caso-degli-anticorpi-monoclonali-la-lettera-del-professor-ippolito-e-la-risposta-del-fattoquotidiano/6041878/)

Quanta politica c'è nella politica farmaceutica? Il 100%

In breve, occorreva attendere che scorressero tutti i titoli di coda perché AIFA si mettesse in pari, promuovendo trial dei mAB Lilly e Regeneron (e dal combo di anticorpi Regeneron mi aspetterei risultati interessanti).