C'è una scena memorabile in X-Files dove Fox Mulder vive un trip psichedelico elaboratissimo, ma il colpo di scena è che non ha mai preso psilocibina: tutto il viaggio è solo l'effetto di un placebo. Anche se si tratta di fiction, questa storia tocca qualcosa di profondo su come funziona il nostro Sistema Nervoso Centrale, dove l'effetto placebo può avere un impatto sorprendentemente potente.
Nella scena Fox Mulder è convinto erroneamente di aver assunto "funghi magici", cioè psilocibina.
La struttura della psilocibina fu determinata per la prima volta da Albert Hofmann nel 1958, nei laboratori Sandoz s Basilea. Albert Hofmann è noto per la sintesi e la scoperta delle proprietà di LSD, ma tutto il suo lavoro a Sandoz era stato sui composti naturali (oltre al lavoro su ergolidi e triptamine determinò la struttura dei glicosidi della Drimia Maritima - Scilla Marittima o Cipolla di Mare).
Il lavoro di Hofmann è solo un capitolo della vasta storia della chimica organica della seconda metà del '900, ed è all'incirca coevo con lo sviluppo del cortisone. Furono gli anni che portarono contemporaneamente all'ingresso della chimica quantistica nella chimica organica e all'età dell'oro di quest'ultima disciplina.
Dal punto di vista di oggi potrebbero apparire preistoria, ma in realtà furono anni di fermento intelettuale e di grandi realizzazioni. Per la chimica organica gli anni 60 dello scorso secolo furono un decennio tumultuoso. Il lavoro di geni come Woodward metteva insieme la rivoluzione della chimica quantistica con la necessità di determinare la struttura di composti naturali sempre più complessi di interesse generale o farmacutico. Come disse Max Tisher, il padre del processo Merck per il cortisone:
Ebbene, a quei tempi, come saprete, la determinazione di una struttura era una faccenda assai diversa - talmente diversa che i giovani di oggi non hanno idea di come venisse fatta. Eppure tutta quella importante ricerca chimica fu fatta con metodi che oggi sono desueti. Oggi abbiamo strumenti molto migliori. Metodi spettroscopici: NMR, IR e spettrometria di massa hanno cambiato completamente la chimica. E' incredibile come allora ottenevamo informazioni per via deduttiva. Grazie all'applicazione di logica e deduzione eravamo in grado di stabilire le strutture. E la maggior parte delle volte avevamo ragione. Al riguardo non c'è dubbio, abbiamo costruito la chimica organica in questo modo.
La costruirono come una disciplina scientifica concettuale, non come il ricettario a cui è stata ridotta nei periodi più oscuri del nuovo millennio.
Si sarà capito che una delle conseguenze di tutto questo fu la diffusione degli psichedelici per uso ricreativo, che andò a finire nella zuppa di droghe in cui fu immerso il flower power e tutto il resto. E quindi finirono tra i comporti oggetto della "lotta alla droga" tra anni '70 e anni '80. La conseguenza fu che fare ricerca su certi composti diventò quasi impossibile (specialmente in Italia).
Nel frattempo si assistette al sorgere degli antipsicotici, degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI come sertralina e paroxetina), all'uso e all'abuso di barbiturici e benzodiazepine. I trattamenti farmacologici per la depressione in particolare divennero velocemente controversi, anche a causa di alcuni tentativi di estensione nell'uso pediatrico che finirono con una pronuncia FDA e svariate cause contro i produttori, che in tribunale persero. Ma la depressione non è un'invenzione psichiatrica e dietro una depressione non trattata c'è la sofferenza del soggetto e della sua famiglia.
Dopo tutto questo, una quarantina di anni dopo la ricerca farmaceutica ha ripreso a sperimentare con gli agenti psichedelici per trattare la depressione. Decenni dopo che quella finestra era stata chiusa la prima approvazione significativa è stata quella dell'esketamina nel 2019. Un'approvazione che ha fatto discutere perché nei trial clinici la differenza tra il farmaco e il placebo era limitata. Ma guardando la questione da un'altra prospettiva, emerge qualcosa di notevole: il placebo stesso mostrava un'efficacia dell'80% rispetto al farmaco attivo. Non si trattava di un effetto nullo, ma di una risposta terapeutica genuina anche nel gruppo di controllo.
Negli stessi anni del nuovo millennio alla fine è stato identificato un meccanismo d'azione comune per LSD, ketamina, psilocibina, mescalina e 5-MeO-DMT: tutti sembrano promuovere la neuroplasticità stimolando i recettori serotoninergici 5-HT2A e attivando vie di segnalazione che favoriscono la crescita di dendriti e spine sinaptiche.
I lavori più recenti (vedere la bibliografia in fondo al post) dimostrano un aumento del livello di BDNF, il fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza neuronale e la formazione di nuove connessioni. Questi effetti possono letteralmente "resettare" i circuiti cerebrali rigidi tipici della depressione e del PTSD (Sindrome da Shock Post Traumatico), migliorando la flessibilità cognitiva e l'apprendimento. L'impatto sembra non solo rapido (si manifesta in ore) ma anche duraturo, persistendo per settimane, suggerendo un potenziale terapeutico nel rimodellare reti neurali disfunzionali anche con pochissime dosi.
I trial clinici recenti con la psilocibina mostrano risultati particolarmente promettenti. Un grande studio randomizzato e controllato con 104 adulti ha dimostrato che una singola dose da 25 mg di psilocibina, combinata con supporto psicologico, ha prodotto una riduzione rapida e clinicamente significativa dei sintomi depressivi rispetto al placebo attivo. I miglioramenti sono apparsi entro 8 giorni e si sono mantenuti per 6 settimane senza eventi avversi gravi. Un trial del 2024 su clinici che soffrivano di depressione ha mostrato una riduzione sostanziale di 21 punti sulla scala MADRS, con effetti che duravano fino a 6 mesi per la maggior parte dei partecipanti.
Anche l'LSD sta mostrando risultati incoraggianti, soprattutto con regimi di microdosing. MindBio Therapeutics ha riportato risultati positivi di fase IIa per il loro composto MB22001 basato su LSD, che utilizza microdosi sub-allucinogene. Il trial ha mostrato una riduzione del 65% dei sintomi depressivi mantenuta un mese dopo la cessazione del trattamento, insieme a miglioramenti nell'umore, energia, creatività, benessere e qualità del sonno. Un grande trial di fase IIb con 198 partecipanti ha riportato che una singola dose di 100 µg di LSD ha portato alla remissione dei sintomi nel 50% degli individui con depressione.
Il lavoro di sviluppo si sta spingendo anche verso analoghi non allucinogeni dell'LSD che mantengono i benefici antidepressivi e cognitivi nei modelli animali a dosi molto basse, offrendo potenziali opzioni terapeutiche future senza effetti psichedelici. Aziende come MindMed stanno pianificando trial registrativi di fase III dell'LSD per il disturbo depressivo maggiore, con risultati iniziali attesi entro la fine del 2026.
Come al solito se tutto questo fornirà un set di dati clinici tali da produrre un'approvazione da parte di FDA lo vedremo alla fine delle fasi III. Ma c'è da sperare che almeno qualcuna di queste fasi III abbia un esisto positivo. Perché gli SSRI con tutto il loro collegato, incluse sindromi da saspensione della terapia tutt'altro che banali, non devono rimanere l'unica opzione farmacologica in caso di depressione.
Fonti:
Ly, C., et al. (2018). Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Reports, 23(11), 3170-3182.
Raison, C. L., et al. (2023). Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. JAMA, 330(8), 751-763.
Reiff, C. M., et al. (2023). Psilocybin therapy for major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. PMC, 11024689.
Siegel, A. N., et al. (2024). Psilocybin-Assisted Group Therapy and Attachment in Treatment of Clinician Depression and Burnout. JAMA Network Open, 7(12), e2450318.
Holze, F., et al. (2024). LSD microdosing in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. PMC, 11344334.
Jesso, J., et al. (2024). Psilocybin-assisted therapy increases psychological flexibility and experiential acceptance in a randomized controlled trial. Nature Scientific Reports, 14, 8318.
Johns Hopkins Medicine - Psychedelics Research. https://www.hopkinsmedicine.org/psychiatry/research/psychedelics-research
UC Health - New Psilocybin Study Targets Anhedonia and Treatment-Resistant Major Depressive disorder. https://www.uchealth.org/today/new-psilocybin-study-targets-anhedonia-and-treatment-resistant-major-depressive-disorder/
Sheppard Pratt - Clinical Trial Opportunities. https://www.sheppardpratt.org/research/clinical-trial-opportunities/
UCLA Clinical Trials - Psilocybin. https://ucla.clinicaltrials.researcherprofiles.org/psilocybin
UCSF Clinical Trials - Psilocybin. https://clinicaltrials.ucsf.edu/psilocybin
Clinical Trials Arena - MindBio Depression LSD Trial Success. https://www.clinicaltrialsarena.com/news/mind-bio-depression-lsd-trial-success/
NIH Research Matters - LSD Analogue for Treating Psychiatric Diseases. https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/lsd-analogue-treating-psychiatric-diseases
Drug Discovery Trends - LSD Phase 3 Trials for Anxiety Treatment (MindMed). https://www.drugdiscoverytrends.com/lsd-phase-3-trials-anxiety-treatment-mindmed/
American Psychological Association - Trends in Psychedelic Treatments. https://www.apa.org/monitor/2025/01/trends-psychedelic-treatments
ScienceDirect - Psilocybin research article. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772408525001085
MDPI Pharmaceuticals - LSD research. https://www.mdpi.com/1424-8247/18/4/499
PubMed - Recent psilocybin study. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39741440/
Medscape - LSD, Anxiety, and Depression: Worth the Trip? https://www.medscape.com/viewarticle/lsd-anxiety-and-depression-worth-trip-2025a1000b24
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