TUTTI I VACCINI, E GENERICI MADE IN CHINDIA

OMS, World Health Assembly, Maggio 2019.

E' bello scorrere la bozza di questa risoluzione, completamente incentrata sul problema dei prezzi di "vaccini, farmaci e altri prodotti sanitari" (

https://www.healthpolicy-watch.org/wp-content/uploads/2019/05/WHA-Resolution_DRAFT_10May1740.pdf)

.

E' bello vedere come i paesi del sud del mondo e l'occidente convergano su questa insopprimibile urgenza del "fair price", parlando al tempo stesso di competizione, cioè di mercato.

E' commovente che il principale contributo alla trasparenza dei prezzi (per ottenere prezzi più bassi) sia quello dell'Italia, nel momento in cui si ritrova ad avere la spesa farmaceutica pubblica tagliata del 70% rispetto a dieci anni fa. Ed è toccante la convergenza finale di India, Brasile e USA su "meno barriere per una più veloce introduzione di generici".

Qua e là ci sono surreali accenni a terapie cellulari e terapie geniche: piccole popolazioni di pazienti, produzione della terapia non soggetta ad economie di scala in quanto individuale - anche qua contributo Italiano, il prezzo delle terapie Car-T è stato ed evidentemente è un cruccio della ministra e del ministero, della serie "i problemi rilevanti e imprescindibili".

Aleggia vagamente il sotteso usuale, che l'industria farmaceutica privatizzi i risultati della ricerca pubblica, uno dei cavalii di battaglia per esempio di quella testaccia di legno di Alexandra Ocasio Cortez (e nessuno si chiede come mai le università USA, non certo timide quanto a produzione di brevetti, non riescano a monetizzare se non in modo assai ridotto questo ben di dio, trasferendo la ricerca ai privati, e perché si troverebbero in difficoltà estrema senza i fondi NIH).

Questa convergenza delle esigenze tra paesi poveri e paesi occidentali (e impoveriti, o con problemi insanabili di ineguaglianza di accesso all'healthcare, vedi USA) che ci dice? Non ci dice che i paesi poveri stanno avvicinandosi ai nostri standard, ma il contrario, siamo noi che convergiamo verso di loro. Per quel che riguarda la sanità pubblica, ovviamente. Chi se lo potrà permettere si pagherà quella privata.

Si vuole quadrare il cerchio, prezzi bassi tramite il libero mercato perché è così che funziona, no? E se per quadrare il cerchio ci si deve allontanare dal modello regolatorio occidentale pazienza, l'importante è gettare il cuore oltre l'ostacolo (tanto come sempre il cuore è il vostro, e non il loro). Prezzi equi per una sanità sostenibile - e iniqua.

FAIR/UNFAIR

Riconsiderate la vicenda Lundbeck/Dr Reddy sull'escitalopram (post di due giorni fa, http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html), e nell'ottica in cui l'ho raccontata. Da una parte c'era gente che ragionava di cinetiche di formazione e termodinamica di sali diastereoisomerici, dall'altra cialtroni che dicevano di bollire basi forti in acetone. E in quell'occasione i cialtroni hanno vinto. Da un punto di vista tecnico questo era un chiaro indice di quanto la faccenda generici fosse diventata completamente "unfair": l'eccellenza non premiava, quel che premiava era il prezzo più basso anche se frutto di cialtroneria condita con sloppy science..

La questione della proprietà intellettuale fondamentalmente interessa l'industria (e di riflesso chi ci lavora) e basta. Si brevettano processi, si brevettano specifici polimorfi (forme cristalline del solido), si brevettano formulazioni. Tutte azioni tese a ritardare l'ingresso sul mercato del generico equivalente, e quindi a mantenere per quanto possibile il fatturato connesso al prezzo praticato dall'originatore (che è il più alto possibile, ovvero il più alto accettabile per il mercato, e questo è un fatto a cui non si può girare intorno).

Ma se ci pensate bene l'episodio dell'escitalopram metteva in luce un grave problema sistemico: implicava che le dichiarazioni del genericista asiatico sul processo impiegato fossero false. Un caso isolato, non statisticamente significativo? Non direi. Erano già venuti fuori gli orrori sugli antiretrovirali generici Ranbaxy (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/la-sfiducia-sudafricana-sugli.html) e sulle sue bioequivalenze taroccate. Ancora si stava cercando di contare i decessi collegati al caso dell'eparina Baxter (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/vaccini-eparina-politica.html). A dieci anni di distanza è venuto fuori che nessuno dei produttori di sartani (ormai solo asiatici) usava il processo dichiarato in sede di registrazione del DMF. Nessuno. Quindi verrebbe da dire che tutto ciò è completamente, irrimediabilmente unfair (in primis nei confronti dei pazienti).

Eppure in questo quadro per qualcuno il genericista asiatico è il "buono", e ad essere "unfair" sono i prezzi praticati dall'industria farmaceutica occidentale, che impediscono l'accesso alle cure a chi non se le può permettere (visione sposata come mai prima dall'attuale Ministero della Salute). Il problema dei prezzi esiste, che la soluzione "fair" a tale problema sia il genericista asiatico è l'ennesimo esempio di ideologizzazione di un tema sanitario. Se il sistema occidentale di regolazione farmaceutica è nato per garantire efficacia e sicurezza dei farmaci ricorrere a chi sostanzialmente non lo ha mai sottoscritto davvero per garantire accesso alle cure (cioè prezzi stracciati) significa solo una cosa: l'accesso alle cure di cui si parla è un accesso a farmaci meno efficaci e sicuri di quanto non fossero 20 anni fa. O questo è falso, oppure no, non è affatto fair il "fair price". E' assolutamente unfair. Ma l'ideologia non si cura di questi dettagli e permea ONG come Médecins Sans Frontières (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022209374664606&id=1971621999723344) e altre semisconosciute da noi come I-MAK (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022535684631975&id=1971621999723344) . Per loro vicende come quella che ha fatto sparire Ranbaxy è come se non fossero mai accadute (ripropongo Dirty Medicine, apparso sei anni fa su Fortune a firma proprio di Katherine Eban, l'autrice di "A bottle full of lies", il libro di cui si sta parlando sempre di più, http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/).

VALUTAZIONI SULL'OBBLIGO VACCINALE - DE MICHELI

De Micheli dopo un silenzio piuttosto lungo dovuto alle note vicende ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/cochrane-sulla-vaccinazione-antimorbillo.html ) una volta cooptato dalla politica (5*) nelle istituzioni ha mostrato una faccia assai diversa da quela che ci si aspettava (per esempio in sede di audizione presso la commissione sanità del senato).
Da Ministero della Sanità e dintorni abbiamo visto un po' di tutto nel giro di un anno. ma il "po' di tutto" condiva quella che a tutti gli effetti è sembrata un'agenda: coinvolgimento delle mutue private, taglio spesa farmaceutica (facendo intendere che siamo solo all'inizio), di fatto un'implementazione del DL Lorenzin sconosciuta alla stessa autrice (con un gran dispiego di NAS in strutture parificate, asili, materne, etc). Poi il mental coach e un sincero (?) stupore nei confronti della sfiducia politica che si è rovesciata addosso addosso al ministro da parte del suo stesso partito.
Forse è al nuovo clima che dobbiamo questo ritorno alle origini di De Micheli, che rilascia un'intervista assolutamente sensata, specie quando ribadisce:
"se le autorità sanitarie introducono in calendario tutti i vaccini che entrano in commercio e dicono di sì a ogni nuova tecnologia perdono di credibilità. Nel nord Europa, a differenza che da noi, le autorità sanitarie sanno anche dire ‘no’ e anche per questo restano credibili”.
(https://www.iene.mediaset.it/2019/news/vaccini-europei-obbligatori-novax_445474.shtml ).

Ma nel momento in cui il Piano Nazionale Prevenzione e Vaccini era un copia e incolla dal Calendario Per La Vita, redatto da società mediche con un problema instrinseco di conflitto di interessi di proporzioni abnormi. stepitando e minacciando querele no, non si alimentava la credibilità del sistema, anzi...

Del PNPV 2017 si è parlato abbastanza, ma pare che ben pochi abbiano letto con attenzione il documento, forse ritenendolo un documento tecnico. Invece era un documento politico, e dall'orientamento preciso (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/un-pesce-che-puzza-dalla-coda-da-gvap.html)

INDIANI, GENERICI, PAPER E RISSE

E questo è un post tecnico che scivola sul "pure più tecnico", vi avviso. Ed è strettamente tecnico, cioè se la proprietà intellettuale sia buona o cattiva al momento è cosa che non interessa, e se ne volete parlare aspettate domani, quando l'argomento sarà in tema.

Il brevetto sul processo produttivo è uno dei metodi per prolungare la proprietà intellettuale su un attivo farmaceutico,

Uno o più di questi brevetti vengono - o venivano - depositati molto dopo il primo brevetto, che riguarda di solito non lo specifico API ma una famiglia di molecole che lo comprende.

Sì, perché di solito quando viene depositato il primo brevetto ancora non si sa se da quella famiglia di composti uscirà un nuovo farmaco (questo per spiegare quanto il discorso "le farmaceutiche privatizzano conoscenze di pubblico dominio" sia al 99% piuttosto delirante).

Ora pensiamoci nei panni di un genericista indiano una decina di anni fa. Devo presentare l'ANDA (Abbreviated New Drug Application) a FDA e EMA, perché i soldi non li faccio sul mercato interno o su quello dei paesi poveri ma in occidente. Nell'ANDA devo allegare il Drug Master File (DMF) che poi FDA registrerà. Con quale processo produco l'API? Con quello meno costoso, che di solito è coperto da un brevetto ancora non scaduto dell'originatore. Ma non posso dichiararlo a FDA. Non che a FDA importi qualcosa, ma importa all'originatore, che mi può trascinare in tribunale per patent infringement. Allora cosa faccio? Brevetto un processo mio, ed è quello che finirà nel DMF, anche se non è quello con cui produco l'API. Tanto nessuno è mai venuto a fare questioni al riguardo.

E di solito così finisce. Ma può capitare che in preda all'entusiasmo io pubblichi un articolo sul mio processo...

E' quello che successe a Dr Reddy con Escitalopram. L'originatore di escitalopram (e di citalopram) è Lundbeck. Visto che le due molecole (SSRI, antidepressivi) erano i suoi maggiori asset, cioè i suoi unici blockbuster. Lundbeck aveva adottato una strategia di protezione della proprietà intellettuale estensiva ed in larga parte "process chemistry based": aveva brevettato qualsiasi possibile sintesi, ogni possibile processo produttivo. Escitalopram è il risultato di un chiral switch su citalopram, e quindi nel suo caso era stata brevettata ogni possibile risoluzione. Non banale, la risoluzione di citalopram, se alla fine Lunbeck lo produceva su un costosto impianto dedicato via Simulated Moving Bed Chromatography . Quindi alla gente di Lundbeck non potevi andare a insegnare nulla, su quella risoluzione: avevano visto tutto, provato tutto.

A Dr Reddy non avevano considerato la cosa, quando un loro gruppo pubblicò su OPRD la "propria" risoluzione di citalopram (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op060175e ).

Gente di Lundbeck lesse e sgranò gli occhi. "Ma che diavolo scrivono? Questa l'abbiamo provata anni fa e NON funziona" probabilmente fu quello che pensarono. E passarono dal pensiero alla lettera alla redazione, una lettera piena di dati, state of the art process chemistry e tutto il resto, concludendo: "we believe that detailed examination of their alkylation procedures casts doubt on their reproducibility" (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800101z).

(Inizio parte molto più tecnica)

L'articolo del gruppo Dr Reddy descriveva anche l'alchilazione con cui veniva ottenuto il prodotto da risolvere. Con la massima tranquillità dichiaravano di usare potassio tert-butossido in... acetone. E a caldo (guarda caso, stessa procedura presente nel brevetto Dr Reddy - e da nessuna altra parte).

Ora, se uno che ne sa qualcosa legge questa roba d'istinto pensa "ma che c...!". Quelli di Lundbeck, essendo precisi, avevano proceduto alla verifica sperimentale, osservando "a vigorous/violent reaction. . .with the formation of a quantity of a white solid. (It had) an odor of higher ketones/alkenes, and analysis by NMR indicated that it was a complex mixture of products, with peaks consistent with condensation products of acetone" ("No shit!", aggiungeva un commentatore su un blog).

(fine parte molto più tecnica)

Questa cosa andò a finire in una causa di Lundbeck contro Dr Reddy e altri, negli USA. Una causa per patent infringement che Lundbeck perse. Evidentemente l'azienda aveva eccellenti chimici di processo ma avvocati un po' meno bravi, negli USA,

LE BUGIE SUI GENERICI RISCHIANO DAVVERO DI DIVENTARE BESTSELLER

Ne avevo già parlato, e dopo Forbes anche il NY Times dà rilievo a "A bottle full of lies". Al di là del titolo esagerato e deformato ("I generici ci avvelenano"), dalla recensione si evince che quello di cui si parla è ormai storia vecchia.
La trasformazione della filiera globale del generico equivalente è stata tragicamente veloce. 15 anni fa erano i produttori di API generici indiani a scalare velocemente le classifiche mondiali del settore, oggi sono massicciamente ridimensionati e hanno lasciato il posto ai produttori cinesi.
Pare che il libro si concentri prevalentemente sulla fase "indiana" del mercato, partendo dalla famigerata Cipla.
Cipla, quando i brevetti sul processo produttivo di un API (Active Pharmaceutical Ingredient) avevano ancora un valore, per pararsi brevettava i suoi processi, come facevano molti altri (per cautelarsi contro  le accuse di patent infringement e di solito erano i processi che venivano dichiarati ad FDA). E per scavalcare gli originatori, che brevettavano specifiche forme cristalline dell'API, a Cipla brevettavano il solido amorfo ottenuto per spray drying.
E questo è notevole, perche la forma solida dell'API può impattare e molto sulla bioequivalenza del farmaco, perché influenza la cinetica di solubilità.
Ora vi renderete conto che se vi specializzate in solidi amorfi E fornite bioequivalenze che dicono che il vostro prodotto è all'incirca come quello dell'originatore le cose sono due:
1) o avete dei maghi delle formulazioni - e una fortuna sfacciata
2) o vi siete comprati bioequivalenze "à la carte" da GVK Bio o simili

E comunque, come dicevo, le cose sono andate oltre, e la produzione di API indiana non è più il centro del problema...

https://www.nytimes.com/2019/05/13/books/review/bottle-of-lies-katherine-eban.html?mc=adintl&ad-keywords=IntlAudDev&subid1=TAFI&fbclid=IwAR2may6hmeTbImDUunGx4moNLt81E2bD0JN4vqHFnvWFhCvZ1ENDcSlPtFE&dclid=CJ6VzYfc5eICFZQGiwod5sgL4g

IL PUNTO DI VISTA DI UN NOBEL- LINUS PAULING

"Si può affermare che il mondo sia in una situazione pericolosa perché la scienza e le sue applicazioni si sono sviluppate più velocemente della comprensione che ne ha il cittadino medio.... il mondo nei tempi moderni ha continuato ad evolversi verso il sistema democratico ideale, in cui tutte le decisioni vengono prese dal popolo nel suo insieme. Al fine del corretto funzionamento del sistema il cittadino deve avere una conoscenza del mondo sufficiente a prendere le giuste decisioni. e nel mondo moderno questo significa avere un'apprezzabile comprensione delle scienze..."

Pauling, avete presente? Ah, forse sì, per la faccenda dei mega dosaggi di vitamina C. Beh, in realtà il nobel per la chimica (1954) non gli arrivò certo per quello, né per i suoi lavori diventati pietre miliari della biochimica. Ottenne il nobel perché negli anni 30 divenne uno dei padri della chimica quantistica, applicandola alla teoria del legame molecolare. Il legame covalente come sovrapposizione di orbitali ibridati, ottenuti come combinazioni lineari delle funzioni d'onda relative all'atomo isolato, etc. E se vi sembra poco... (ma magari su questa cosa ci ritorno).
Mi premeva oggi invece questa citazione da questo suo documento, scritto per l'UNESCO nel 1950 (
https://unesdoc.unesco.org/ark:/48223/pf0000154231 ).
In primo luogo descrive (per quanto idealizzandolo) uno spirito dei tempi progressivo, quando parla di avanzamento verso l'ideale democratico: confrontare con quanti oggi, definendosi progressisti, predicano limiti al suffragio universale in difesa dall'ignoranza dei molti.
In secondo luogo parla di necessità di aumentare il bagaglio scientifico del cittadino medio, perché è l'unico metodo con cui potrà fare scelte politiche informate quando ci sono di mezzo temi scientifici (Pauling ha in mente una democrazia diretta, ma la cosa funziona benissimo anche con una democrazia rappresentativa).
E a questo punto si capirà benissimo il senso del tramutare l'informazione scientifica in propaganda della Scienza (o de Lascienza, se preferite): è una modalità di orientamento e manipolazione del consenso politico.

Ah, tra le altre cose Pauling osservava che "A causa della natura della chimica l'individuo medio sa meno di chimica di quanto non sappia di altre scienze". E nel nuovo millennio le cose non sono cambiate, anzi, forse sono peggiorate. Quindi, se proprio volete parlare di moli e molecole, meglio se prima vi leggete  "Chimica Cheppalle!" , l'unico testo base di chimica fondato sullo Stronzio : https://twitter.com/DeAScuola/status/1139151852010967042 . Se anche dopo averlo letto non ci arrivate, meglio desistere. E occhio, se siete di quelli "Tzé, mica ne ho bisogno, io... " e comunque insistete con moli etc prima o poi vi becchiamo...

SEI MESI E UN PUGNO DI GIORNI...

Sei mesi e un pugno di giorni, da quando delle (parodie di) analisi LC-MS su alcuni vaccini finirono sulla prima pagina de Il Tempo.

Ammessa per assurdo la correttezza della procedura impiegata. uno degli argomenti usati da chi le produsse, un pezzo delle repliche, poteva esser preso per buono: "Sono i risultati di uno screening, le analisi di conferma seguiranno".

Tra le altre cose che risultavano da quello screening c'era il Viagra. Quanto serviva per confermarlo? Alcune centinaia di euro, uno.due giorni di lavoro. Poco più di sei mesi da quella prima pagina de Il Tempo, al riguardo silenzio tombale , e ricordo che senza conferme i risultati di uno screening non hanno alcun valore.

Quelle "analisi" hanno costituito un episodio importante (e deleterio) nel dibattito italiano sulle politiche vaccinali.

Svariati soggetti, in primis la presidenza dell'Ordine Nazionale dei Biologi, hanno investito molto su quelle analisi, politicamente.

A distanza di sei mesi il ritorno sull'investimento appare approssimare lo 0 con notevole accuratezza. Direi che più in generale le ragioni della contrarietà all'obbligo vaccinale risultano assai più deboli di quanto non fossero un anno fa (nonostante in molti attribuiscano il crollo dei 5stelle alle europee al voltafaccia sulle politiche vaccinali). All'epoca osservai che il ritorno del bullshit death match riportava il calendario indietro di due anni. Dando un'occhiata in giro non credo che la mia impressione di allora sia stata smentita.

In questi giorni va di moda la SIDS (la stagione del tema SIDS sembra essere estate-autunno). La cosa si basa su interpretazioni (orientate) di questo articolo: https://academic.oup.com/cid/article/61/6/980/451431?fbclid=IwAR0-QbQtGFjtJmy6QHoe2EipX1on5oVu-bAiK5i6GabasgFcJ8erhad5uyQ.

Mentre more solito ci si scanna sulla forte associazione temporale tra vaccino (quale? Ininfluente) e SIDS a botte di correlation is not causation e Austin Bradford Hill (pace all'anima sua e mi perdoni per averlo rievocato due anni fa) si sorvola sul fatto più evidente: ci fosse causalità, vista l'entità della correlazione, gli andamenti di coperture vaccinali e SIDS dovrebbero essere copie baciate. E così pare proprio che non sia: USA 2001-2002, incremento SIDS 2,8% (CDC) e l'incremento coperture è questo https://www.cdc.gov/vaccines/imz-managers/coverage/nis/child/tables/0102/tab44-change_iap.html dove l'unico aumento significatico è per l'antivaricella che viene fatto dopo i 12 mesi (e quindi fuori "zona SIDS")... ma queste sono parole al vento, perché questo argomento è per l'ennesima volta funzionale, e non tecnico.

Se c'era una cosa che mi appariva chiarissima a settembre dell'anno scorso era che qualsiasi argomento strettamente tecnico non avrebbe avuto alcun peso in una questione chiaramente politica al 110%. Le "bolle" gemelle sui social media saranno anche un fenomeno poco rilevante numericamente nel mondo reale, ma influenzano gli argomenti e i temi della politica, lo hanno fatto e continuano a farlo. E continua ad essere l'orientamento politico (o la posizione in quella o in quell'altra bolla) che determina il "pacchetto tematico" che viene sposato e difeso in modo del tutto acritico.

Se qualcuno se ne ricorda, uno degli intenti di questa pagina (velleitario) era provare a ripulire il "dibattito" da legno secco e moneta falsa: ma legno secco e moneta falsa sono elementi costitutivi del pacchetto ideologico delle bolle, quindi ognuno si tiene stretti i propri.

Per essere più chiari: mi pare che il punto per diversi che commentano non sia obbligo vaccinale sì o no, ma che il pacchetto ideologico venga prima si qualsiasi altra cosa.

Detto ciò, a proposito di analisi e conferme non pervenute ripropongo un post di Starbuck : https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/ricerca-e-ritrova.html

Buona attesa del grande cocomero e mi raccomando: curare come si deve le proprie peculiarità dogmatiche