UN SOGNO DI FARE A MENO DI CHIMICI (E BIOLOGI), FALLITO

David Parry, che ha diretto Cyclofluidic, in un recente Med. Chem. Letters, spiega perché il suo progetto è fallito (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.9b00095).

Ma cosa voleva realizzare, Cyclofluidic? Voleva realizzare il robot definitivo che sostituisse il lavoro umano della drug discovery, perlomeno fino all'ottenimento di un lead (prima versione di farmaco sperimentale da sottoporre ad ulteriore ottimizzazione).

Il sistema Cyclofluidic prevedeva un sintetizzatore automatico a cui era collegato un sistema per saggi biologici in serie. Non solo avrebbe dovuto generare dati tipo molecola/risultato: sulla base dei risultati ottenuti nel saggio biologico alla fine di un ciclo avrebbe variato le molecole prodotte dal sintetizzatore in modo da ottenere migliori risultati nel saggio biologico. In teoria una serie di cicli avrebbe dovuto fornire la molecola ottimizzata secondo i risultati del saggio biologico scelto.

Questo sistema, che dovrebbe suonare abbastanza fantascientifico (altrimenti vuol dire che state prendendo fantascienza per realtà) non è mai stato realizzato, perché anche la sua versione più semplice (con chimica semplice e variazioni semplici) ha fallito la prototipazione. Cyclofluidic ha provato a riciclarsi con l'intelligenza artificiale nel periodo di massima fregola tra investitori e applicazioni IA nella drug discovery, e poi ha chiuso i battenti. Ma c'erano stati investitori che avevano creduto nel progetto - mai quanto hanno dimostrato di credere in BenevolentAI, arrivata a 2 miliardi di capitalizzazione.

Questo per dire che il capitale ADORA qualsiasi cosa prometta di risparmiare sulla mente d'opera (o eliminarla) esattamente come ha amato l'automazione mirata a sostituire la mano d'opera. E nonostante gli investimenti in questo senso vengano inceneriti dai fallimenti dei progetti di turno, si è sempre alla ricerca della nuova mandata di promesse improbabili da finanziare. Il campo overpromise-underdeliver ha sempre fruttato di più dell'innovazione reale se si è a caccia di investitori. Perché l'innovazione reale continua ad essere perlopiù incrementale, faticosa, soggetta ai colpi di fortuna come a quelli della sfortuna, e quindi molto poco sexy.

Ma i nuovi farmaci degli ultimi 20 anni, quelli rilevanti (antivirali e antitumorali le novità più importanti) sono venuti fuori anche con l'ausilio di "nuove" tecniche, però quasi sempre dalle menti e dalle mani di uomini che lavoravano nell'industria. Non da robottini o da IA.

COME NEGLI USA

Che ci fa la foto di un Carousel Radleys di accompagnamento a questo articolo?

E' un sistema per reazioni in parallelo, e sono sicuro che nessuno nei gruppi di ricerca degli accademici citati ne ha mai fatto uso.

Vabbè, scusate la divagazione, deformazione professionale. L'articolo con i sistemi in parallelo c'entra poco, pochissimo. C'entra molto invece con un brutto vizio: quello di photoshoppare immagini da inserire nei propri articoli per mostrare risultati che non ci sono: possono essere immagini della microscopia, western blot, PCR. E' una pratica tristemente diffusa, che ha preso piede assieme al publish or perish (e questo non vuol essere una giustificazione, affatto). Ma qua non c'è di mezzo una figura di seccondo o terzo piano con la tenure a rischio che presa dalla disperazione si dà al fotoritocco. Qua ci sono alcuni grandi nomi della ricerca meneghina e italiana, quelli "di fama internazionale" (http://www.giannibarbacetto.it/2019/06/30/ricerca-sul-cancro-fondi-milionari-e-risultati-manipolati/?fbclid=IwAR2xvtx_6-BgSItVcWPPfQ_0p1-t9M_JCkuudm1hUh59w3YhY-ii5J7vtfg)

"Pier Paolo Di Fiore (dell’Ifom, il centro di ricerca dedicato allo studio della formazione e dello sviluppo dei tumori a livello molecolare), Alberto Mantovani (dell’Humanitas, l’istituto di ricerca e cura della famiglia Rocca), Pier Giuseppe Pelicci (dello Ieo, l’Istituto europeo di oncologia fondato da Umberto Veronesi), Marco Pierotti, Maria Angela Greco, Elena Tamburini e Silvana Pilotti (dell’Istituto nazionale dei tumori)"

L'indagine si chiude dopo tre anni e ha acquisito le prove delle frodi scientifiche, che però non costituiscono per ora fatto penalmente perseguibile, da noi. Anche se c'erano di mezzo milioni di finanziamenti.

A costo di sembrare ovvio, se hai risultati buoni, anche se non rilevanti, non hai alcun bisogno della frode col fotoritocco. Se è stata usata vuol dire che i risultati non c'erano. Capita. La ricerca oncologica può essere frustrante come poche, e per tenere diritta la rotta devi mettere in opera una serie di pratiche che spesso la ricerca accademica trascura con nonchalance (sequenziare periodicamente le linee cellulari per essere sicuro di quello su cui lavori, validare anticorpi, validare molecular probes etc etc etc),

Chiariamo un punto: questo significa che il prof. Mantovani si è dato al fotoritocco? No, affatto. Probabilmente in più di un caso la sua firma è finita su lavori del suo gruppo che nella migliore delle ipotesi si era limitato a coordinare. A quei livelli si è manager, di fatto, ormai lontani dai banchi e dalle cappe del laboratorio. Ma proprio questa funzione dovrebbe garantire la qualità del lavoro svolto dal tuo gruppo. Avallare o farsi sfuggire frodi piccole o grandi equivale ad esserne direttamente responsabili (cosa che molti tendono a schivare dando la colpa all'assegnista/post doc/ ricercatore a contratto disonesto e infedele).

Poi ad essere molto perfido verrebbe da dire che se comunque ritieni il tuo lavoro irrilevante potresti essere propenso a correre il rischio della falsificazione, perché nessuno andrà a guardarci dentro. Ma se qualcuno poi trova il tuo articolo interessante e ci mette le mani per tirarne fuori qualcosa, beh, il discorso è tutto diverso e le conseguenze non tardano ad arrivare...

PS: "evidenti conflitti d’interesse all’interno di Airc, la cui commissione consultiva scientifica decide sulla destinazione dei finanziamenti (raccolti in prevalenza con il meccanismo del 5 per mille) a favore di studi scientifici condotti dagli stessi componenti": vabbè, un conflitto di interesse in più o in meno... consiglio vivamente di aver a che fare almeno una volta con il comitato scientifico di una di queste associazioni o fondazioni, è un'esperienza edificante.

PALLE

Ammettiamo di avere un cesto di palline. Alcune sono rosse, altre verdi, altre blu. Svuotiamo il cesto in un imbuto molto speciale che fa uscire prima le palle verdi (dopo 10 secondi) poi le palle rosse (dopo 14 secondi) poi le palle blu (dopo 23 secondi).

Ecco, un cromatografo funziona all'incirca come l'imbuto molto speciale, e nel caso dell'imbuto sono i vostri occhi a fare da detector: vedono il colore delle palle, vedono quante palle escono a quel dato tempo.

Ora ammettiamo che voi siate bendati. Sapete di avere un cesto che contiene una miscela di palline (numero totale delle palline 100), ma non ne conoscete il colore. Avete un robot che conta le palline in uscita dall'imbuto e vi dice a che tempo stanno uscendo.

Diciamo che voi cercate palle rosse. Sulla base dell'operazione precedente sapete che le palle rosse escono dopo 14 secondi. Il robot vi dice che a 14 secondi sono uscite 2 palline. Ne concludete che il cesto su 100 palline ne conteneva due rosse.

Ammettiamo che Pinco dica che col suo metodo, che consiste nel lanciare con una catapulta la cesta di palline contro un muro, ha rilevato su 100 palle 5 palle nere. Scrive la sua procedura e fa replicare a qualcun altro che dice "seguendo questo protocollo a noi risultano tra le 4 e le 6 palle nere".

Ecco, non è questo che si intende per "conferma di un analita". Per confermare si ritorna all'imbuto molto speciale, ci si versano per esempio 5 palle nere e si aspetta che escano. Il vostro robot vi dirà: a 18 secondi sono uscite 5 palle. Ok, le palle nere escono a 18 secondi. Al che si prende il cesto da 100 palle dove sono state rilevate tra le 4 e le 5 palle nere e si versa nell'imbuto. Se a 18 secondi esce qualcosa il dato dello screening con la catapulta è confermato e si potrà dire 2, 4 o 6 palle nere. Ma se a 18 secondi non esce niente di palle nere non ce ne sono. E di palle tout court invece ce ne è in sovrabbondanza.

NEL VICOLO DEI RATTI...

... dove i morti hanno smarrito le ossa, può succedere questo ed altro.

L'unica cosa che Corvelva dovrebbe spiegare, alla Camera, è come mai a distanza di mesi e mesi l'associazione continui a sventagliare i risultati di uno screening analitico che per protocollo ed esecuzione grida vendetta al cielo senza che UNO SOLTANTO degli analiti risultanti dallo screening sia stato confermato (ripeto, poche centinaia di euro, massimo due giorni di lavoro).

 

 

 

Dall'altra sponda si rilancia con un carico da 90: si chiede di intervenire contro "l'abuso della libertà di parola", che è parente dell'abuso di democrazia, della limitazione del suffragio universale e di tutte queste belle cose.

 

 

 

 

Lo so bene che molti avevano salutato le analisi Corvelva con uno stato d'animo "sono quel che sono, ma smuoveranno il panorama politico". E l'hanno smosso talmente tanto che rispetto al 2017 il governo è tutto diverso, ma col dibattito sulle politiche vaccinali siamo sempre lì, mutatis mutandis, al 2017. Oddio, forse non proprio, perché nel 2017 quelli che ora si sbracciano invocando la Scienza non avevano nulla da dire sul fatto che AIFA avesse sospeso (sospeso!) la pubblicazione del rapporto postmarketing sui vaccini, pubblicazione che forse senza Codacons e allegata corte dei miracoli che scanagliava in qualsiasi sede sarebbe rimasta sospesa.

Nel frattempo, della serie "l'eterogenesi dei fini", la fiducia verso le vaccinazioni in Italia scendeva (https://www.epicentro.iss.it/vaccini/attegiamento-vaccinazioni-eurobarometro-2019), gli ospedali andavano in carenza cronica di personale e il ministro della difesa inviava medici militari nei pronto soccorsi del Molise per tamponare l'emergenza. E il ministro della Salute, sempre che il virgolettato sia autentico, parla in questi termini: "ma se c'è un metodo scientifico che ha costruito una società, metterlo in dubbio ci deve far interrogare. Viene messo in crisi, e invece è un patrimonio da difendere a tutti costi." Il metodo scientifico ha costruito una società? Viene messo in crisi??? Il metodo scientifico non viene messo in crisi certo da chi lo cita a sproposito o da chi al riguardo ha idee francamente peregrine, tipo il ministro (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2019/06/26/news/vaccini_pediatri_inaccettabile_convegno_no-vax_alla_camera-229692861/)

Però gli si può sempre procurare una cattiva reputazione, ed è da due anni che si lavora attivamente allo scopo. In sede istituzionale.

τὸ βδέλυγμα τῆς ἐρημώσεως , l'abominio della desolazione, i cui maggiori attori continuano a godere di rendite di posizione di vario genere.

 

PS: Per quelli che non hanno colto la citazione nel titolo, è da The Waste Land di T.S. Eliot, e per la precisione dalla seconda parte, A Game of Chess :

 

“My nerves are bad tonight. Yes, bad. Stay with me.

“Speak to me. Why do you never speak. Speak.

  “What are you thinking of? What thinking? What?

“I never know what you are thinking. Think.”

  I think we are in rats’ alley

Where the dead men lost their bones.

 

Le traduzioni poetiche sono sempre problematiche, e con Eliot siamo nella gamma alta della problematicità. Va letto in originale. 

 

AFFINITA' (E AFFINITA' ELETTIVE)

Avete presente l'energia libera di Gibbs, G?

Se non ricordate, la panoramica è qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/07/su-uova-e-maionese-avremmo-dovuto.html . Affinità in chimica sarebbe la tendenza a reagire tra due o più atomi o molecole. Per esempio il sodio metallico ha affinità per l'acqua (pure troppa), gli acidi la hanno per basi e viceversa etc. E così è raccontata facile, e non formalizzata e quindi non si comprende il meccanismo: perché A e B sono affini? La definizione termodinamica di affinità è:

 

Cioè meno la derivata di G rispetto al grado di avanzamento della reazione (ξ), a pressione e volume costanti - il meno serve perché così possiamo dire che quando l'affinità è positiva la reazione avanza, in quanto il sistema procede verso uno stato ad energia chimica più bassa (se la derivata dG/dξ è negativa l'affinità è positiva e G diminuisce man mano che la reazione va avanti). Un esempio può essere quello dei composti ad alta energia (fortemente endotermici) che tendono a reagire ottenendo un sistema a più bassa energia (non senza conseguenze).

Poi c'è anche la questione cinetica, che è un altro paio di maniche, ma se l'energia di attivazione è alta, affinità o meno alla reazione occorre una vita, per avanzare - per questo coi composti fortemente endotermici spesso per passare allo stato a più bassa energia serve l'innesco...

Nella versione discorsiva il concetto di affinità è presente alle origini della chimica moderna, e da lì filtrò nel più famoso romanzo di Goethe , che prese la chimica a metafora dei rapporti interpersonali:.

«Allora,» disse il capitano, «torniamo a quello che già prima abbiamo menzionato e discusso. Per esempio, ciò che chiamiamo calcare, è una terra calcarea, più o meno pura, intimamente combinata con un acido leggero, che conosciamo solo allo stato gassoso. Se immergiamo un pezzo di calcare in acido solforico diluito, questo attacca la calce e si trasformano in gesso, mentre quell'acido leggero e aeriforme si libera. In tal modo è avvenuta una separazione e una nuova combinazione, e ci si sente davvero autorizzati ad impiegare la parola affinità, perché sembra proprio che una relazione venga anteposta ad un'altra, che si faccia una scelta.» «Voglia perdonarmi,» disse Carlotta, «come io perdono al naturalista. Ma io qui non vedrei una scelta, piuttosto una necessità naturale, e neppur questa: giacché forse, in sostanza, non si tratta che dell'occasione. L'occasione genera le relazioni, così come fa ladro l'uomo. E quando parliamo di questi corpi naturali, mi pare che la scelta stia tutta nelle mani del chimico, che li combina. Ma una volta che sono insieme, be', Dio li benedica! Nel caso in questione mi dispiace soltanto che quel povero acido aeriforme debba tornare ad arrabattarsi per l'infinito.» (Johann Wolfgang von Goethe, 1809)

TUTTI I VACCINI, E GENERICI MADE IN CHINDIA

OMS, World Health Assembly, Maggio 2019.

E' bello scorrere la bozza di questa risoluzione, completamente incentrata sul problema dei prezzi di "vaccini, farmaci e altri prodotti sanitari" (

https://www.healthpolicy-watch.org/wp-content/uploads/2019/05/WHA-Resolution_DRAFT_10May1740.pdf)

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E' bello vedere come i paesi del sud del mondo e l'occidente convergano su questa insopprimibile urgenza del "fair price", parlando al tempo stesso di competizione, cioè di mercato.

E' commovente che il principale contributo alla trasparenza dei prezzi (per ottenere prezzi più bassi) sia quello dell'Italia, nel momento in cui si ritrova ad avere la spesa farmaceutica pubblica tagliata del 70% rispetto a dieci anni fa. Ed è toccante la convergenza finale di India, Brasile e USA su "meno barriere per una più veloce introduzione di generici".

Qua e là ci sono surreali accenni a terapie cellulari e terapie geniche: piccole popolazioni di pazienti, produzione della terapia non soggetta ad economie di scala in quanto individuale - anche qua contributo Italiano, il prezzo delle terapie Car-T è stato ed evidentemente è un cruccio della ministra e del ministero, della serie "i problemi rilevanti e imprescindibili".

Aleggia vagamente il sotteso usuale, che l'industria farmaceutica privatizzi i risultati della ricerca pubblica, uno dei cavalii di battaglia per esempio di quella testaccia di legno di Alexandra Ocasio Cortez (e nessuno si chiede come mai le università USA, non certo timide quanto a produzione di brevetti, non riescano a monetizzare se non in modo assai ridotto questo ben di dio, trasferendo la ricerca ai privati, e perché si troverebbero in difficoltà estrema senza i fondi NIH).

Questa convergenza delle esigenze tra paesi poveri e paesi occidentali (e impoveriti, o con problemi insanabili di ineguaglianza di accesso all'healthcare, vedi USA) che ci dice? Non ci dice che i paesi poveri stanno avvicinandosi ai nostri standard, ma il contrario, siamo noi che convergiamo verso di loro. Per quel che riguarda la sanità pubblica, ovviamente. Chi se lo potrà permettere si pagherà quella privata.

Si vuole quadrare il cerchio, prezzi bassi tramite il libero mercato perché è così che funziona, no? E se per quadrare il cerchio ci si deve allontanare dal modello regolatorio occidentale pazienza, l'importante è gettare il cuore oltre l'ostacolo (tanto come sempre il cuore è il vostro, e non il loro). Prezzi equi per una sanità sostenibile - e iniqua.

FAIR/UNFAIR

Riconsiderate la vicenda Lundbeck/Dr Reddy sull'escitalopram (post di due giorni fa, http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html), e nell'ottica in cui l'ho raccontata. Da una parte c'era gente che ragionava di cinetiche di formazione e termodinamica di sali diastereoisomerici, dall'altra cialtroni che dicevano di bollire basi forti in acetone. E in quell'occasione i cialtroni hanno vinto. Da un punto di vista tecnico questo era un chiaro indice di quanto la faccenda generici fosse diventata completamente "unfair": l'eccellenza non premiava, quel che premiava era il prezzo più basso anche se frutto di cialtroneria condita con sloppy science..

La questione della proprietà intellettuale fondamentalmente interessa l'industria (e di riflesso chi ci lavora) e basta. Si brevettano processi, si brevettano specifici polimorfi (forme cristalline del solido), si brevettano formulazioni. Tutte azioni tese a ritardare l'ingresso sul mercato del generico equivalente, e quindi a mantenere per quanto possibile il fatturato connesso al prezzo praticato dall'originatore (che è il più alto possibile, ovvero il più alto accettabile per il mercato, e questo è un fatto a cui non si può girare intorno).

Ma se ci pensate bene l'episodio dell'escitalopram metteva in luce un grave problema sistemico: implicava che le dichiarazioni del genericista asiatico sul processo impiegato fossero false. Un caso isolato, non statisticamente significativo? Non direi. Erano già venuti fuori gli orrori sugli antiretrovirali generici Ranbaxy (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/la-sfiducia-sudafricana-sugli.html) e sulle sue bioequivalenze taroccate. Ancora si stava cercando di contare i decessi collegati al caso dell'eparina Baxter (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/vaccini-eparina-politica.html). A dieci anni di distanza è venuto fuori che nessuno dei produttori di sartani (ormai solo asiatici) usava il processo dichiarato in sede di registrazione del DMF. Nessuno. Quindi verrebbe da dire che tutto ciò è completamente, irrimediabilmente unfair (in primis nei confronti dei pazienti).

Eppure in questo quadro per qualcuno il genericista asiatico è il "buono", e ad essere "unfair" sono i prezzi praticati dall'industria farmaceutica occidentale, che impediscono l'accesso alle cure a chi non se le può permettere (visione sposata come mai prima dall'attuale Ministero della Salute). Il problema dei prezzi esiste, che la soluzione "fair" a tale problema sia il genericista asiatico è l'ennesimo esempio di ideologizzazione di un tema sanitario. Se il sistema occidentale di regolazione farmaceutica è nato per garantire efficacia e sicurezza dei farmaci ricorrere a chi sostanzialmente non lo ha mai sottoscritto davvero per garantire accesso alle cure (cioè prezzi stracciati) significa solo una cosa: l'accesso alle cure di cui si parla è un accesso a farmaci meno efficaci e sicuri di quanto non fossero 20 anni fa. O questo è falso, oppure no, non è affatto fair il "fair price". E' assolutamente unfair. Ma l'ideologia non si cura di questi dettagli e permea ONG come Médecins Sans Frontières (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022209374664606&id=1971621999723344) e altre semisconosciute da noi come I-MAK (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022535684631975&id=1971621999723344) . Per loro vicende come quella che ha fatto sparire Ranbaxy è come se non fossero mai accadute (ripropongo Dirty Medicine, apparso sei anni fa su Fortune a firma proprio di Katherine Eban, l'autrice di "A bottle full of lies", il libro di cui si sta parlando sempre di più, http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/).