LA COSA TRISTE ... (PIU' LA BIBLIOGRAFIA)

(Facebook, 1 aprile 2019)

La cosa triste è che qua sopra un commento (che certo non è stato il primo) su una sparata di un noto virologo abbia creato un certo marasma e sia stato il post a maggior copertura di due anni di pagina - pare che col poco qui si ottenga molto, e questo principio potrebbe spiegare tante, tante cose. (La sparata in questione era "Chi non crede all'immunità di gregge è come se non credesse alla forza di gravità")
Triste che i commenti in difesa della sparata dell'uomo siano stati tutti di bandiera, o inqualificabili dal punto di vista logico (tipo "la cosa regge perche la forza di gravità esiste e HI pure", quando la forza di gravità sulla superficie terrestre la percepisce e la può misurare chiunque e HI no, ma va a finire con "95% per tutti" - bel trucco).

Vediamo di fornire una breve sinossi del problema per chi si è perso un po' di puntate precedenti.
"L'immunità di gregge è 95% e ce lo chiede l'OMS" è stato un falso clamoroso (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/eradicazione-e-persistenza-non.html) che ha ispirato sia l'ultimo PNPV che il DL Lorenzin (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/un-pesce-che-puzza-dalla-coda-da-gvap.html). E con DDL 770 le cose non sembrano cambiate.
Inoltre l'outbreak di morbillo 2017 propagandato come "dovuto al calo delle coperture vaccinali" è un altro falso, PERCHE' NON SI TRATTA DI UN FENOMENO A DINAMICA LINEARE.
Se volete le pezze d'appoggio all'affermazione, c'è la lista della spesa.

R.May, R.Anderson, "Population Biology of infectious diseases: Part I" Nature 280(5721):361-7
R.May, R.Anderson, "Population biology of infectious diseases: Part II" Nature 280, pages455–461 (1979)
R.May, R.Anderson, "Vaccination and herd immunity to infectious diseases" Nature 318, pages323–329 (1985)
R.May "The Croonian Lecture, 1985 - When two and two do not make four: nonlinear phenomena in ecology" 228, Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences
Herbert W. Hethcote "The Mathematics of Infectious Diseases" SIAM Rev., 42(4), 599–653

Questa la bibliografia di base tuttora citata da chi lavori nel campo della biologia delle popolazioni sulla dinamica delle malattie infettive (e anche da diversi epidemiologi).
L'esemplare articolo divulgativo di May e Anderson invece è qua: https://books.google.it/books?id=Vy9FEmEIvMUC&pg=PA410&lpg=PA410&dq=robert+may+the+logic+of+vaccination&source=bl&ots=A6WjvtXMI9&sig=P29Mw8LgHf1M63QLnrBIqo6B9U8&hl=it&sa=X&ved=0ahUKEwi-scWa5q7YAhXQ2aQKHZ7SCVkQ6AEIMjAB#v=onepage&q=robert%20may%20the%20logic%20of%20vaccination&f=false

Se volete riassunti facilitati (per quanto possibile) li trovate spulciando qua: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/Caos

Queste sono le basi dell'approccio scientifico al problema vaccinazioni di massa. Perché non le avete viste citare se non qua tra 2017 e 2018? Perché il teorema emergenziale "epidemia di morbillo" era in netto contrasto con tutto quel che è scritto nella letteratura sopra citata. As simple as this.

PS: In un mondo ideale questo post dovrebbe essere più letto e condiviso di quello che lo ha preceduto. Ma questo non è un mondo ideale, e perdipiù siamo su facebook.

ARBITRO CORNUTO

Si dice che nel capitalismo del libero mercato lo sport più redditizio sia la cattura del regolatore. Che praticamente è come comprarsi l'arbitro.
L'arbitro per eccellenza è lo Stato, con le sue strutture. L'indipendenza di alcune strutture pubbliche è un concetto facile da una parte e scivoloso dall'altra. Il mito delle authority è purtroppo un mito, perché comunque le authority (che sono arbitri) traggono il loro potere dalla politica, è la politica che le determina.
FDA a lungo ha incarnato lo standard del regolatore farmaceutico indipendente. E stando ai fatti ha storicamente interpretato il ruolo piuttosto bene, perseguendo la sua missione: "garantire efficacia e sicurezza dei farmaci" (chiaramente parliamo dei farmaci immessi sul mercato negli USA, ed è altrettanto ovvio che si tratta di una struttura umana, quindi ben lontana dalla perfezione).
Trump, nel senso di @realdonaldtrump , non ha mai fatto mistero delle sue idee riguardo il prezzo dei farmaci: troppo alto. Notare bene che quando in USA si parla di prezzo dei farmaci di solito non si parlava di quanto l'amministrazione federale spende in farmaci con Medicare, ma oggi sì (https://www.kff.org/infographic/10-essential-facts-about-medicare-and-prescription-drug-spending/). La spesa farmaceutica di Medicare è volata sopra i 100 miliardi di dollari. Da cui l'allarme, che è una fotocopia di quelli OMS, di cui quelli italiani sono ulteriori copie conformi. Ma come vengono spesi quesi 100 miliardi e passa? In costosissime terapie antitumorali di ultima generazione? Neanche per idea. Vengono spesi in generici. Quei generici il cui prezzo è in caduta libera da qualche anno, cosa che ha provocato l'uscita dal mercato americano di una serie di aziende (la divisione generici di Novartis la più importante) e la crisi del piccolo gigante dei generici Teva (https://www.nytimes.com/2017/12/27/business/teva-israel-layoffs.html).
Quindi non si tratta di spesa gonfiata dall'inflazione farmaceutica, si tratta di spesa aumentata NONOSTANTE una feroce deflazione farmaceutica. Il che vuol dire solo una cosa, ovvero che il consumo di farmaci in USA è cresciuto.
Probabilmente il POTUS pensava che chi aveva messo a capo di FDA avrebbe assecondato i suoi orientamenti al riguardo. Scott Gottlieb ha in effetti messo in opera una serie di misure per favorire l'immissione in commercio di generci, ma ha anche fatto il mestiere che ci si aspettava dal vertice dell'agenzia, almeno fino all'anno scorso, in cui FDA ha guidato di fatto l'iniziativa mondiale contro i sartani contaminati da composti N-nitroso (e EMA ha dovuto adeguarsi). Evidentemente agli occhi del POTUS tutto ciò non era abbastanza, o che ne so.
Fatto sta che Gottleb in primavera si è dimesso "per ragoni personali" (https://www.bmj.com/content/364/bmj.l1086), e l'attività ispettiva di FDA è scemata. Con Obama si ispezionava di più e partivano più warning letters (https://www.sciencemag.org/news/2019/07/exclusive-fda-enforcement-actions-plummet-under-trump ).
Allentare l'attenzione del regolatore è un ormai consolidato mezzo per abbassare i prezzi dei generici (perché in questo modo in Chindia si produce allegramente e senza problemi). Ma in questo modo l'"efficacia e sicurezza" dei farmaci in commercio negli USA è garantita molto meno.

IL PROGRESSO POCO RACCONTATO

Per quanto sia stato assegnato un Nobel, per la microscopia CryoEM, non è che le tecniche di microscopia sviluppatesi negli ultimi anni abbiano avuto tutto questo eco sui media.
Eppure hanno costituito un passo avanti cospicuo. La cosa incredibile è che hanno largamente confermato cose che già erano state ricavate con tecniche ben più vecchie, tipo la diffrazione RX. Ma "fotografare" un recettore, o un enzima mentre sta lavorando è una cosa che continua a riempirmi di stupore. Con la microscopia di forza atomica abbiamo "visto" atomi e singole molecole - "visto" è tra virgolette, perché le immagini ottenute sono il risultato di una massiccia elaborazione del segnale.
Ma l'applicazione forse destinata ad avere in prospettiva l' impatto pratico più rilevante è MicroED, cioè micro-Electron Diffraction.
Il fatto che la diffrazione di elettroni venga accoppiata alla microscopia significa poter ricavare informazioni da un singolo microcristallo del campione. E ricavarne la struttura, magari in casi come quello del Reagente di Schwartz, impossibile da analizzare con le sole tecniche disponibili fino a qualche anno fa (RX, NMR). L'aspetto più rilevante è che per ottenere la struttura di un composto via diffrazione RX dovevate ottenere un singolo cristallo di composto puro, e di dimensioni sufficientemente grandi. E non sempre si riesce ad ottenerlo.
Con MicroED si possono determinare strutture da microcristalli in una miscela non purificata. Un cospicuo passo avanti

L'IDEOLOGIA NUOCE ALLA SALUTE (DEI PAZIENTI) - L'OFF LABEL

La decisione presa da AIFA in primavera di autorizzare l'utilizzo in età prepubere della triptorellina per la disforia sessuale mi aveva lasciato estremamente perplesso.

Il motivo era che si trattava dell'autorizzazione per un uso off label in assenza di studi clinici significativi: "Little is known about the safety profile in the context of gender dysphoria, particularly the long-term effects, and use is based largely on the effects of treatment of central precocious puberty" (https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2019/02/25/gender-affirming-hormone-in-children-and-adolescents-evidence-review/). E in UK, dove questa pratica aveva una certa storia recente, già si sentivano voci allarmate di medici che lavoravano nello specifico settore: dalla clinica specializzata per eccellenza si chiedeva di metter fine alla "sperimentazione sui bambini" (https://www.thetimes.co.uk/article/calls-to-end-transgender-experiment-on-children-k792rfj7d).

Che AIFA prendesse una decisione del genere in quel modo (piuttosto frettoloso) suonava male: mi sembrava che la decisione del regolatore fosse spinta più da motivazioni ideologiche (la pressione delle associazioni) che da considerazioni tecniche - con la neurofisiologia dell'età dello sviluppo c'è una lunga storia di tragiche cantonate. E pressioni implicite in UK sono state già dichiarate: https://www.corriere.it/esteri/19_luglio_28/esperto-gruppi-trans-politicizzati-mettono-rischio-bambini-f5dbd564-b107-11e9-8598-37b8e9167fb3.shtml?fbclid=IwAR2TiJ05ajzlvJeLEtDJ8AR-nKsQ-cJdt6iHPAf1S5BYEK0pw4lp0vz-pwo

La faccenda dell' off label sta prendendo piede sempre di più, e in alcuni casi le conseguenze delle sue forzature sono deleterie.

L'Australia è una delle nazioni in cui lo scontro sulle vaccinazioni è stato più acceso, portando a politiche come "No Jab no pay". Il carico ideologico del conflitto ha evidentemente coinvolto anche diversi medici.

Nel 2010 in Australia Fluvax, un vaccino antiinfluenzale, veniva escluso dall'uso sotto i 5 anni a causa delle possibili convulsioni febbrili che potevano portare a danno neurologico. Tre anni dopo il vaccino era stato comunque somministrato a 45 bambini sotto i 5 anni, provocando due casi di danno neurologico (https://www.dailytelegraph.com.au/news/nsw/adult-flu-shot-csl-fluvax-has-been-given-to-43-underage-kids-despite-ban/news-story/797d100b9259bd639fe3a12af68d7b8c). Un portavoce del Dipartimento della Salute australiano, a proposito del procedimento contro i medici coinvolti, aveva citato le loro motivazioni: era stata una decisione clinica, e per quanto proibito sotto i 5 anni circostanze cliniche rilvanti giustificavano l'uso off label.

Da ultimo mi vengono da citare le conseguenze inattese dell'off label più famoso di sempre, Avastin al posto di Lucentis per il trattamento della Degenerazione Maculare Età Correlata. Negli USA venne notato un numero significativo di endooftalmiti collegato all'uso di Avastin, tanto che FDA procedette ad un giro di vite sull'uso off label in oftalmologia ( https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150813123038.htm). Che era successo?

Avastin è disponibile in flaconi da terapia oncologica, cosicché negli USA le cliniche che lo usavano off label facevano preparare da farmacie le siringhe preriempite per uso oculistico. Ma le farmacie che fanno preparazioni galeniche ben difficilmente sono dotate delle aree sterili che sono d'obbligo nella produzione di iniettabili, e così...

IL PRIMO ANTI TBC SVILUPPATO DA ONG?

Pretomanid è stato approvato da FDA, e l'evento è stato amplificato da molti, tra cui Médecins Sans Frontières, perché è il primo farmaco che esce dagli sforzi di TB Alliance.

TB alliance però non è esattamente una ONG, ma semmai una incarnazione di quelle partnership tra pubblico e privato che sono state molto importanti nella storia dello sviluppo farmaceutico (lotta all'HIV e sviluppo del paclitaxel in oncologia sono casi di scuola). Ma che differenza c'è tra le partneship di allora e TB Alliance? In primis TBA è no profit, e poi c'è l'ordine di grandezza dei budget. Si è passati dalle centinaia di milioni e più alle decine di milioni, fortunatamente spese quasi esclusivamente in ricerca e sviluppo (https://www.tballiance.org/annualreport2018/financials). Ne consegue l'immane lentezza nell'azione. Nata nel 2000 dalle ceneri della vecchia Global Alliance for TB Drug Development, arriva all'approvazione di un singolo farmaco in quasi vent'anni di attività. Come esercizio ozioso fate il conto della serva: 50 milioni all'anno per 20 anni, un tanto al chilo il costo di sviluppo di pretomanid. Verrebbe da osservare che i "piccoli" privati che stanno tirando fuori nuovi antibiotici siano molto più efficienti ed economici.

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Un nuovo antibiotico contro la TBC resistente e multiresistente è un'ottima cosa, ma c'è un particolare.

Chiaramente l'iter di approvazione è stato facilitato da una serie di opzioni, a partire dallo status di Orphan Drug fino all'applicazione del Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (https://www.fda.gov/media/113729/download). Si tratta, come si può intuire dal nome, di un protocollo che permette l'approvazione tramite trial di dimensioni ridotte rispetto al normale (e quindi molto meno costosi). E mentre MSF suonava le trombe, un'altra associazione assai meno nota esprimeva una qualche preoccupazione al riguardo (http://www.treatmentactiongroup.org/content/statement-treatment-action-group-us-fda-approval-pretomanid).

Pretomanid è un parente stretto di delamanid. Di delamanid si è parlato pochissimo. E' un altro nitroimidazolo anti TBC resistente, che in vitro tra l'altro funziona molto meglio (https://link.springer.com/article/10.1007/s10096-019-03551-w). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Morale della favola? Nella lotta alla TBC la qualità non premia, perché ora tutti si augurano un ribasso consistente del prezzo di delamanid, in assenza del quale si preferirà pretomanid. Ed è già tanto che in questo caso, se pur con tutte le facilitazioni del mondo, si sia rimasti dentro al modello regolatorio occidentale.
Aggiungerei che ormai da anni la menano con i costi di ricerca e sviluppo dei farmaci, che sarebbero dell'ordine della manciatina di milioni, non del miliardo, sono anni che per affrontare il problema del costo dei farmaci si parla di delinking (ricerca e sviluppo pubblico, produzione in Asia). Ora è vero che pretomanid nascendo generico da ricerca pubblica ha un prezzo basso, sì, ma con circa un miliardo speso in circa 20 anni per lo sviluppo, a dimostrare che la comprimibilità dei costi è spesso una (non molto) pia illusione.

AMAZZONIA E DINTORNI

L'Amazzonia brucia ed è colpa di Bolsonaro, che si prepara ad ulteriori deforestazioni e non sa gestire l'emergenza.

Detta così suona "giusta". Poi Luca Parmitano posta su twitter uno scatto preso dalla Stazione Spaziale, da cui si vede una quantità abnorme di fumo (https://twitter.com/astro_luca/status/1165959749051043840). Ma...

Ma Sabine Hossenfelder twitta un "don't panic" (poi cancellato) e un articolo del NY Times pieno di dati e analisi satellitari (https://www.nytimes.com/interactive/2019/08/24/world/americas/amazon-rain-forest-fire-maps.html) poi Starbuck mi gira altre immagini satellitari (https://twitter.com/Pierre_Markuse/status/1165989833392689152).

Da cui si evince che quel che brucia sono prevalentemente aree agricole deforestate, e che il trend è in linea con la stessa stagione degli anni precedenti. Intendiamoci, gli incendi di foreste sono un problema serio. In Angola per esempio la superfice boschiva interessata dagli incendi è sette volte più estesa rispetto a quella degli incendi brasiliani. Insomma il punto è sempre quantitativo: cosa brucia, dove brucia, quanto ne brucia. E queste considerazioni quantitative si fanno strada fino alla CNN, che si produce in un : E' vero, le foreste dell'Africa centrale bruciano di più dell'Amazzonia, ma quel che conta è il contesto. Il contesto sarebbe che gli incendi africani sono controllati, mentre quelli amazzonici vengono da aree deforestate. Da chi? Da Bolsonaro, che però ben difficilmente in un anno potrebbe aver riportato il ritmo della deforestazione a quello trovato da Lula quando fu eletto presidente. Pare che in realtà"il contesto" sia questo, cioè quello politico, e infatti in sede europea si pensa a sanzioni contro il Brasile (https://euobserver.com/opinion/145732).

Insomma, su un tema dannatamente serio come quello dei polmoni verdi del pianeta è stato messo su uno "spin" che a ben vedere è piuttosto scollegato dai fatti (e quindi ha altri obiettivi, quali che siano). Repubblica, sempre più avanti degli altri in tema di "narrazione", mentre CNN inizia a parlare di contesto piazza lì un "è bruciato il 51% della foresta amazzonica", in scioltezza: "Il polmone del pianeta, da gennaio a oggi, ha visto le fiamme divorare il 51% della foresta, con un aumento del numero del numero di incendi dell'80% rispetto al 2018" (https://www.repubblica.it/esteri/2019/08/28/news/amazzonia_bolsonaro_ci_ripensa_pronto_ad_accettare_aiuti_esteri_-234497053/). E così il problema del "cosa, quanto, dove" è velocemente risolto.

In tempi di post-verità sembra semplicemente impossibile che un qualsiasi argomento con un sottostante tecnico venga "raccontato giusto". Da una parte Repubblica con il suo 51% di foresta in fumo, dall'altra Facci che dice "i roghi non tolgono ossigeno" (https://www.instagram.com/p/B1lKGCnC9o4/). La polarizzazione è subito servita, ma certe cose non sta bene farle notare perché "Mah. Non lo so, con tutto lo scetticismo vero che c'è in giro e tutto il medioevo che ci circonda, a volte penso che certe considerazioni si debbano fare privatamente, perché chissà chi la legge cosa interpreta? Non lo so, a volte credo si debba fare un po' fronte comune". Così mi ha risposto una dottoranda in chimica fisica. Forse appena appena paternalistica, con buona pace della corretta comunicazione, che sia understanding o engagement.

C'è un'emergenza gas serra, ma le emissioni europee sono stabili o in leggera diminuzione da anni, mentre quelle cinesi e di altri paesi sono letteralmente esplose (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/la-produzione-mondiale-di-co2-questione.html). Però in nome dell'emergenza ambientale viene tassato il cittadino italiano (https://www.italiaoggi.it/news/dai-biglietti-aerei-alla-plastica-allo-studio-nuove-tasse-ecologiche-2382602?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter). E tutto diventa invariabilmente strumentale.

HIV, ALLARME RESISTENZA A DUE ANTIRETROVIRALI

Il problema riguarda efavirenz (a destra) e nevirapina.(a sinistra), largamente usati nei cocktail antiretrovirali (https://www.nature.com/articles/d41586-019-02316-x)

Sono inibitori della trascrittasi inversa del virus, che sarebbe la proteina con cui un retrovirus costruisce il proprio DNA a partire da RNA - di solito la trascrizione avviene in senso opposto, a chi volesse approfondire il tema consiglio "Il virus buono" di Guido Silvestri,

L'inibizione della trascrizione inversa è stato il primo meccanismo preso a bersaglio dallo sviluppo farmaceutico di antiretrovirali. Il razionale, che vale anche per altri antivirali, è fornire al virus un mattone "sbagliato" che la trascrittasi inversa prende per buono, ma che in realtà blocca la sua attività. La replicazione del DNA virale viene fermata, il meccanismo viene "inceppato".

Detta così sembra facile ma c'è un problema enorme: i mattoni di cui si parla sono mattoni di acidi nucleici, esattamente gli stessi che le nostre cellule usano per costruire DNA durante la replicazione cellulare (nucleosidi). Se il mattone "sbagliato" viene usato anche dai nostri enzimi, si ottiene un'azione citotossica e antiproliferativa e quindi anche immunosoppressiva. Era quel che succedeva col famigerato AZT.

Ci abbiamo messo molto ad imparare a costruire nel modo migliore i mattoni "sbagliati" (un processo niente affatto lineare che ha portato a tenofovir, approvato nel 2001) . Per dire, hanno fatto prima ad arrivare i frutti di altri approcci, come gli inibitori della proteasi retrovirale o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, cioè ottenuti senza seguire la strada del "mattone sbagliato". Di questa classe fanno parte efavirenz e nevirapina, per cui è scattato l'allarme resistenza.

Com'è che abbiamo l'affermarsi di ceppi resistenti? Più un farmaco di questo genere viene usato (e questi sono stati usati moltissimo) più "lasci in vita" virus mutati che hanno una struttura leggermente diversa della trascrittasi inversa. Può bastare un diverso amminoacido nelle vicinanze del sito catalitico della proteina che impedisce all'inibitore di legarsi. Potete pensare al sito catalitico della proteina come a una serratura e all'inibitore come a una chiave: basta un piccolo cambiamento nella serratura e la chiave non funziona più.

In pratica con l'uso esteso di un antivirale eserciti una pressione evolutiva sul virus, tanto più efficace quanto più il virus è capace di mutare (la stessa cosa succede, più o meno, con gli antibiotici).

Fortunatamente l'arsenale messo a punto contro HIV è decisamente vasto, e quindi il problema sarà risolto con l'uso di un inibitore di integrasi (dolutegravir) al posto di questi due principi attivi (ricordo che il primo inibitore di integrasi è venuto fuori in Italia da italiani, e questo per quelli che per anni ci hanno dipinto come una nazione di trogloditi con un settore industriale fatto da ciabattai e camiciai, e continuano a farlo).

Per essere pronti alle resistenze che insorgeranno tra 20 anni occorre lavorare ora. Curiosamente, a differenza che con altri agenti infettivi, con HIV lo si sta facendo.