DEO GRATIAS (MEGLIO TARDI CHE MAI)

21 giorni, una quantità di ospedali in tilt tra Lombardia, Emilia Romagna, Marche, quasi 900 morti: è quello che è servito per avere un intervento del ministero della sanità (AIFA) sulle iniziative terapeutiche per COVID-19.
(https://tg24.sky.it/cronaca/2020/03/12/coronavirus-italia-test-antivirale.html). Oltre l'uso compassionevole di remdesivir su iniziativa di singoli ospedali, parte un articolato programma di studi clinici.
"Gli studi saranno inizialmente condotti presso l'Ospedale Sacco di Milano, il Policlinico di Pavia, l'Azienda Ospedaliera di Padova, l'Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma e l'Istituto Nazionale di Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani. Si stanno identificando in collaborazione con AIFA altri centri in Regioni con alta incidenza dell'infezione da coronavirus per
l'inclusione negli studi."
Non solo.
Si è parlato molto di tocilizumab, negli ultimi giorni. A Napoli due casi sono stati trattati con successo, il Dr. Ascierto si è appellato perché il ministero diffondesse un protocollo basato su questo anticorpo monoclonale. E Ricciardi, che ora ha anche un incarico ministeriale (di nuovo) ha rilanciato l'iniziativa (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/03/12/coronavirus-farmaco-anti-artrite-a-5-pazienti-spallanzani-ricciardi-oms-contatti-con-aifa-per-un-protocollo-che-valuti-efficacia/5734014/).
Tocilizumab è un antiinfiammatorio/immunomodulatore già approvato per l'artrite reumatoide, e pare in grado di trattare velocemente i sintomi gravi (la polmonite). Su due casi e in un ridotto arco temporale è difficile valutare il rischio di sofrainfezioni batteriche, che ad oggi non sono state rilevate, con COVID-19.
Tocilizumab, come molti biologici, è assai costoso, ma Roche, il produttore, ha garantito che in questa crisi lo offrirà gratuitamente agli ospedali italiani.

Quindi, alla fine, AIFA batte non uno, ma due colpi. Meglio tardi che mai, ma troppo tardi per evitare che il numero dei decessi raggiunga le quattro cifre. Non vorrei che qualcuno raccontasse tutto ciò come una success story.

SINDROME CINESE

Dalla fuga di notizie sul decreto "Italia Zona Rossa" alla conferenza di Conte che annuncia l' italian lockdown sono passati 4 giorni. Dalla pubblicazione del decreto al comunicato un singolo giorno.

Si stima un lag di una settimana tra l'entrata in vigore dei provvedimenti di contenimento e un effetto rilevabile sui dati. Visto che l'unico dato che conta è la variazione giornaliera nel numero dei casi, aggiungo che in realtà servono 3-4 giorni per individuare se l'andamento medio è cambiato oppure no.

Quindi? Quindi tra il decreto entrato in vigore il martedì e l'annuncio delle nuove misure non è stato possibile osservare niente. Le ultime misure sono state prese alla cieca, prima che fosse rilevabile l'effetto di "Italia zona rossa".

Qualcosa mi dice che tutti i discorsi "crescita esponenziale" alla fine hanno fatto breccia. In realtà negli ultimi giorni un'andamento constante-decrescente negli incrementi dei casi poteva far pensare che stavamo vedendo l'effetto della zona rossa lombarda, ma ormai sarà un po' difficile trarne conclusioni.

Qualcuno ha twittato "si poteva scegliere tra lotta alla paura e lotta all'epidemia, si è scelta la lotta alla paura e abbiamo avuto l'epidemia". Fondamentalmente corretto. Qualcuno ha puntato tutto sul nero, prima di Codogno. E' uscito il rosso. Vediamo di non arrivare ai decessi a tre cifre, avevo detto tempo fa. Siamo diretti hell bent for leather verso le quattro cifre.Solo ora si intensifica l'uso di remdesivir al nord. Fino a ieri... Beh, fino a ieri, le cose non erano così diverse da oggi. Per completare il quadro cinese, il protocollo standard (Standard Of Care, SOC) continua ad essere lopinavir/clorochina/tamiflu/antibiotici (cioè l'Hail Mary Protocol) . Evidenze dimostrate di utilità o efficacia? Nessuna. Si poteva quindi fare di più per evitare che il numero dei morti crescesse così rapidamente, da minsan ci si poteva attivare via ISS e AIFA per diramare un protocollo centrato su remdesivir. Si poteva alleviare la pressione su terapie intensive e personale sanitario. Non si è fatto.

Il Dr. Ascierto si è appellato al ministero perché dirami un protocollo che includa tocilizumab. Si tratterebbe di uso off label, e quindi più semplice dell'uso compassionevole di remdesivir (che, ricordo, ancora non è approvato). Tocilizumab è un immunosoppressore che "spenge" la risposta infiammatoria, e in un paio di casi a Napoli ha dato buoni risultati (perdonerete se non prendo sul serio i report sulla 20ina di casi in Cina su cui è stato usato il farmaco). Tratta quindi i sintomi gravi, non l'infezione, ma è meglio che niente, anche se non sappiamo se e quanto l'immunosoppressione aumenterà il rischio di polmoniti secondarie (batteriche), al momento assenti con COVID-19.

Vedremo se il Ministero lo ascolterà. Finora minsan è stato il grande assente e le sue agenzie pure (AIFA, ISS).

La conseguenza di questa inazione le vedremo la prossima settimana, quando il numero dei morti supererà le mille unità.

Sicuramente qualcuno racconterà tutto questo come una success story. Già me lo vedo.

COVID-19 - LA FRENESIA DEL VACCINO

I vari discorsi su vaccini anticoronavirus sono da collegarsi all'ipotesi non peregrina che passata la "quasi pandemia" COVID-19 diventi endemica e si ripresenti a ondate epidemiche stagionali.

Probabilmente qualcuno pensa in prospettiva al modello influenza: (non) ridurre i decessi tramite vaccino, guardarsi da pagare per antivirali salvavita. Ma magari a questo giro il vaccino non esce e (incubo!) ti ritrovi nella situazione dell'epatite C, con la cura e non il vaccino...

Piero Di Lorenzo, presidente dell’Irbm SpA, è arrivato sul Corriere con l'annuncio: «Stiamo lavorando in partnership con l’istituto Jenner dell’Università di Oxford ed a luglio il vaccino sarà pronto. Inizieremo a sperimentarlo a giugno sui topi e subito dopo sull’uomo» (https://m.dagospia.com/la-speranza-e-alle-porte-di-roma-arrivano-segnali-incoraggianti-per-il-vaccino-contro-229374).

Il che dovrebbe, in teoria, far suonare una serie di campanelli. Se a giugno lo sperimenti nei topi (e non sai come andrà) puoi anche pianificare un primo trial nell'uomo a luglio (che non sai come andrà), ma in ogni caso se tutto va bene per arrivare all'approvazione ci vorranno mesi, forse anni. Se tutto va bene. Tra l'altro si presenta IRBM come il luogo dove è nato il primo vaccino antiebola e anche qua ci sarebbe da dire qualcosa: nel 2014 sembrava che si trattasse di una realtà (https://www.repubblica.it/salute/medicina/2014/09/07/news/ebola_vaccino_italia-95202298/), si parlava dell'azienda come pronta alla produzione di migliaia di dosi. Ma ChAd3 Zbov non è ancora stato approvato (e sono passati sei anni). Il primo (e unico per ora) vaccino antiebola approvato è stato rVSV-ZEBOV Merck, l'anno scorso. Di ChAd3 Zbov non si sa più molto ma la cosa sicura è che non è stato ancora approvato né sembra vicino all'approvazione e, ripeto, sono passati sei anni.

Spiacerebbe una deriva "ensoliana" di IRBM, che nella sua passata vita di joint-venture Merck-Sigma Tau aveva visto nascere il primo inibitore dell'integrasi di HIV, raltegravir, quello sì approvato, nell'ottobre 2007, da FDA. Altri tempi, un altro mondo.

QUESTIONE DI CONTENUTI, FORSE

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/2009-houston-we-have-problem.html

Questa pagina, restando ferocemente attaccata al suo anonimato, pare si sia costruita una certa credibilità esclusivamente con i contenuti. Non si spiega altrimenti il fatto che, dati gli eventi delle ultime settimane, ci sia stata una pioggia di domande dirette e indirette, qui e su altre piattaforme.

I post degli ultimi giorni sono stati post di rapida stesura, perché tutto quello di cui si discute ora è materia di cui, di fatto, si discuteva a gennaio, quando la situazione appariva limitata alla Cina (e di altre faccende ampiamente ho parlato ormai tre anni fa, ai tempi del morbillo 2017 - certe cose non cambiano, mai).

Di fatto le coordinate del problema, su cui costruire una risposta, c'erano già tutte più di un mese fa. Non ho intenzione di continuare a ripetere quanto già scritto.

Se si è fatto quel che non si doveva fare e non si è fatto quel che si doveva fare i motivi ci sono e anche quelli sono stati discussi.

Questa vicenda ha testato il sistema sanitario italiano (e non solo, basta attendere) facendo risaltare ogni singolo aspetto critico che sia stato rilevato qua sopra in quasi tre anni.

In particolare in molti mi chiedono "Perché quaggiù o laggiù non si sperimenta remdesivir?"

Su questo aspetto in particolare provo a sintetizzare quello che è di fatto stato già scritto in innumerevoli post: le politiche sanitarie globali (e OMS) hanno creato da una decina d'anni a questa parte un clima ostile alla ricerca farmaceutica. La ricerca farmaceutica non ha a che fare con gli articoli che spuntano sui giornali ogni tre per due dove qualche accademico parla di "Presto una cura", La ricerca farmaceutica è un fatto di know how industriale, al 98%, e quindi un fatto privato (e costoso), al corrente stato dell'arte. E da una decina d'anni a questa parte si è disposti a pagare per la prevenzione ma molto meno per le cure: la ricetta globale di OMS, vaccini e generici cinesi (ricetta che crolla quando un vaccino forse non sarà mai all'orizzonte e l'approvviggionamento di attivi farmaceutici dalla Cina diventa difficile).

Questa pagina non intende diventare un bollettino giornaliero sull'epidemia o su quel che si fa o non si fa per contenerla o gestirla, anche perché niente parla di un'inversione di tendenza prossima ventura: sul quadrato la squadra quella è, e da quella squadra altro non ci si può attendere.

Quindi se avete domande nei prossimi giorni, prima scorrete i post della pagina o quelli del blog. Probabilmente la risposta la troverete lì.

CORONAVIRUS: CODOGNO+17 GIORNI

Non eravamo preparati e lo sapevamo. Ma che a una settimana da Codogno buona parte del sistema non si fosse ancora mossa, beh questo è notevole.
Tutte le contraddizioni di gennaio sono ancora all'opera. Dalla prima all'ultima.
Avete presente la questione vaccinale? La cosa viaggiò dall'OMS all'Europa all'Italia (non senza deformazioni tra un passaggio all'altro). Lasciamo un attimo da parte valutazioni di merito su questa "catena di comando", limitiamoci a prenderne atto.
Beh, OMS è stata ondivaga fin dall'inizio, troppo dipendente dai dati cinesi, e la questione cinese era al centro del dibattito e della comunicazione ufficiale sul nome della malattia. Strada facendo nei fatti si produceva in un endorsement dei protocolli cinesi per trattare COVID-19, centrati sugli inibitori di proteasi dell'HIV (bah). Ma un protocollo raccomandato non esisteva, ci si è limitati a "non ci sono cure", che è stato una specie di tana libera tutti: lopinavir, tamiflu, ribavirina, interferone, medicina tradizionale cinese, clorochina in pasticche.
Comunque lunedì scorso qualcuno aveva fatto partire #milanononsiferma, e poi...
A qualcuno viene in mente di render pubblica la bozza di decreto con cui il governo renderebbe zona rossa tutta la Lombardia. Le conseguenze sono immediate https://milano.repubblica.it/cronaca/2020/03/08/news/coronavirus_la_lombardia_sara_zona_rossa_fuga_da_milano_in_treno_e_in_auto-250603359/   Il fatto si commenta da solo, da solo dà un giudizio sulle capacità di questo governo nella gestione della crisi.

È trasparenza diffondere una bozza di decreto di questa portata, con conseguenze ampiamente prevedibili, tali da...
Pubblicato da Roberta Villa su Sabato 7 marzo 2020

Alla fine la questione "chi ha spifferato" si chiude così, in meno di 48 ore

MI RACCOMANDO, IN ORDINE SPARSO

La scorsa settimana a una conferenza stampa l'assistente del direttore generale di OMS ha detto "C'è un solo farmaco che pensiamo possa essere efficace e questo è remdesivir" (https://www.pharmaceutical-technology.com/news/who-gilead-remdesivir-coronavirus/).

Una dichiarazione ad una conferenza stampa non è la pubblicazione di una linea guida ma è già qualcosa (ricordiamo che due settimane fa invece OMS avallava l'Hail Mary Protocol, dicendo di attendere i risultati dei trial, probabilmente per non urtare la sensibilità cinese, visto che la Cina lo usava massicciamente fin dall'inizio).

Il risultato? Che HMP è molto più accreditato di remdesivir. Una delle cose belle di questa pandemia.

Quando a Careggi dicono "non c’è nessuna indicazione che preveda il trattamento dei pazienti con questo farmaco" dicono la verità. Nonostante quanto detto in conferenza stampa a Ginevra non esistono linee guida, non esistono protocolli, non esistono direttive. E' un punto di vista legittimo. Poco ultile ai pazienti, anzi, dannoso, ma legittimo.

https://www.lanazione.it/cronaca/coronavirus-disputa-farmaco-sperimentale-1.5053379

IL RAZIONALE DELL'HAIL MARY PROTOCOL...

... fa cadere le braccia.

Raffaele Bruno è tra i medici in trincea contro COVID-19, al Policlinico San Matteo di Pavia, "culla dell' Infettivologia italiana". E in queste parole al Corriere che lo intervista c'è la chiave, c'è la risposta alla domanda che mi hanno fatto innumerevoli volte in questi giorni: "perché l'Hail Mary Protocol?".

"Il principio attivo è il Lopinavir, un antiretrovirale che appartiene alla classe degli inibitori della proteasi, un enzima presente sia nell' Hiv sia nel Coronavirus".

Poi magari la proteasi di HIV è, per così dire, quadrata, mentre quella di SARS-nCOV-2 rotonda. Ma sempre proteasi è, no?

La risposta è, ovviamente, no, non è lo stesso. E per questo lopinavir in vitro sulle infezioni avanzate sfoggia un deprimentissimo EC50 dell'ordine di 100 uM (concentrazione, uM sta per "micromolare").

Lasciando perdere considerazioni naturali per chi sappia qualcosa di rational drug design, ci sono comunque le evidenze cliniche, o almeno uno se lo immagina giusto?

"Ci sono statistiche sul tasso di successo di questi farmaci?

«Al momento dobbiamo accontentarci dei risultati preliminari che sono incoraggianti. Un follow-up a lungo termine non c' è ancora. Sono cure che si sono dimostrate efficaci in laboratorio. E che già hanno usato in Cina e in Corea»"

No, nessuna evidenza clinica. Semplicemente un "fanno così". E "cure dimostrate efficaci in laboratorio"; quando in laboratorio è stato dimostrato che no, ben lontane da una qualsiasi efficacia utile a fini terapeutici. E questo è quanto.

Vogliamo dirlo che in questa cosa, a scendere, una qualche responsabilità di OMS, EMA, Ministero, AIFA c'è? Perché il Dr. Bruno si sta spezzando la schiena in condizioni difficili, e nessuno gli ha detto "Guarda, fai così, la linea guida è questa". Perché in realtà la linea guida non esiste.

NOI, LA GERMANIA, IL VIRUS

Un commento che di fatto ha chiuso la questione

GLI SCIROCCATI, LE CONVERGENZE, I VITAMINOFILI

La commistione e la confusione tra il fronte fulminati cronici (spacciatori e drogati di informazione funzionale "anti") e il fronte minimizzatore io, fossi membro di uno dei due club, l'avrei trovata imbarazzante. 

Queste parole potrebbero essere benissimo di Bassetti, Gismondo, Ricciardi.

Ma in realtà sono del gran vescovo della nanochiesa (Montanari). Come D'Anna (presidente dell'Ordine Nazionale dei Biologi) segue il filo del complotto, virus sintetico da fusione tra HIV e SARS sfuggito o fatto uscire di proposito da un laboratorio cinese o americano, però provoca una normale influenza. Un complotto sì, ma leggero leggero, un complottino da niente.

E dalla stessa area viene fuori che in Cina trattano COVID-19 con vitamina C endovena. Ovviamente la cosa ha gasato i vitaminofili. Non li capisco, i vitaminofili, non ci riesco proprio.

Anche la posizione "quarantene eccessive" è trasversale. E alle volte sembra proprio che le quarantene dei cinesi fossero sacrosante, quelle in Italia una violazione dei diritti democratici.

TOCILIZUMAB

E Tocilizumab? (https://www.ilmessaggero.it/salute/medicina/coronavirus_farmaco_cura_napoli_tocilizumab_artrite_gente_guarisce_davvero_perche_cosa_succede_spiegazione_8_marzo_2020-5099239.html)
E' un immunosoppressore di quelli approvati per il trattamento dell'artrite reumatoide. Quindi il virus non lo tocca, essendo un antagonista del NOSTRO recettore dell'interleukina 6. Il fatto che a Napoli vedano qualche effetto può testimoniare in favore della tesi che le polmoniti da COVID-19 costituiscano una reazione immunitaria eccessiva nei confronti del virus. Ma... è saggio dosare immunosoppressori in una situazione del genere (tra l'altro dosandoli assieme ai soliti antiretrovirali che non funzionano)? Vogliamo scambiare una polmonite virale con una da MRSA o klebsiella?

CORONAVIRUS- BERSAGLI

Cioè target. Che sarebbero i processi biochimici da colpire per avere un effetto terapeutico.Il più delle volte si tratta di singole proteine o recettori.
Il target è la radice del cossidetto rational drug design. Il rational drug design è una cosa relativamente "nuova". Nella storia della farmaceutica i grandi passi avanti fino agli anni 80 sono stati fatti sulla base di quello che oggi si chiamerebbe screening fenotipico: avendo notato che un composto ha un effetto, ne realizzi una serie di analoghi per individuarne uno che funzioni al meglio.
L'uso off label di farmaci si basa di fatto sul saggio fenotipico più avanzato che possa esistere: il dosaggio sull'uomo. Ma se in un saggio fenotipico è indispensabile un controllo, per rilevare le differenze tra il trattato e il non trattato (o il diversamente trattato) in clinica serve un trial su un campione significativo con un gruppo di controllo. E questo è quello che ad ora manca per l'uso di lopinvir-ritonavir e clorochina (o simili) per il trattamento di COVID-19.

Detto ciò, torniamo al rational drug design. Per avere un antivirale che abbia possibilità di funzionare occorre individuare un meccanismo necessario al virus per replicarsi (non essendo il virus "vivo" non può essere "ucciso", a differenza dei batteri). I meccanismi più popolari riguardano l'ingresso del virus dentro la cellula, la replicazione del suo genoma, la maturazione delle proteine virali all'interno della cellula infettata (qua entrano in gioco gli inibitori di proteasi di cui tanto si sta parlando).
SARS-CoV-2 è un virus RNA (e questo non vuol dire che sia un retrovirus, come tanti hanno inteso, concludendo che è un parente di HIV).
Una volta entrati nella cellula, i virus RNA per costruire copie di sé stessi devono duplicare il proprio RNA, Per farlo usano RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp), un enzima che catalizza la sintesi di un nuovo filamento RNA dallo "stampo" RNA del virus originario (qualcuno abbastanza sveglio avrà capito che questo è il passaggio in cui possono essere ottenute mutazioni del virus).
RdPd per costruire la nuova catena RNA lavora usando i mattoni che ha a disposizione nella cellula ospite.
Remdesivir è un inbitore nucleosidico di RdPd, cioè usa la tattica del "mattone sbagliato" che inceppa la macchina, interrompendo la replicazione virale.
Ed è un inbitore nucleosidico costruito secondo il modulo ProTide (https://en.wikipedia.org/wiki/Protide). ProTide è stato un'importante passo avanti. Le cellule eucariotiche (cioè anche le nostre) si sono evolute per non assorbire dall'esterno materiale genetico. e la cosa è largamente estesa ai mattoni che lo compongono (che la cellula sintetizza al suo interno). Quindi l'uptake cellulare di un nucleoside spesso non è entusiasmante.il modulo ProTide è una tecnologia che serve a superare questo ostacolo, garantendo un uptake ottimale. E' la tecnologia che ha rivoluzionato il trattamento dell'epatite C con il primo farmaco che l'ha resa curabile (sofosbuvir). Ed è anche la tecnologia che ha costruito quella che al momento sembra l'opzione più promettente per il trattamento di COVID-19, remdesivir.

WUHAN, ITALIA

Il balletto sulla chiusura delle scuole di due giorni fa, finito pure sulla stampa internazionale, è solo l'ultimo episodio.

Pessima cosa affrontare un rischio pandemico governati da un esecutivo traballante completamente immerso in una logica da trincea.

In questa logica è ormai chiaro che nel bunker fino a pochissimi giorni fa si pensava che la pandemia COVID-19 fosse un'arma del nemico (e poco importava che in realtà il "nemico" collezionasse una serie di autogol grotteschi e imbarazzanti).

Poco da fare. più ci si appellava all'unità più le scelte operate potevano essere lette unicamente in chiave partitica, perché secondo altri criteri di analisi risultavano completamente irrazionali.

C'è bisogno di una gestione centralizzata e di una chiara catena di comando? Certo, fin troppi sono stati gli episodi che ne hanno denunciato la mancanza, e in primis quella tragicamente carente è stata l'azione del Ministero della Salute (linee guida discutibili che cambiavano in modo impacciato e incoerente, dalle quarantene alle autoquarantene fino ai dispositivi di protezione personale per gli operatori sanitari).

Ma dopo la prima settimana di quarantene in Lombardia e altrove subito si sono levate le voci "Torniamo alla normalità", e spiace dire che queste voci hanno un univoco colore partitico, a Milano (https://www.repubblica.it/politica/2020/02/27/news/coronavirus_zingaretti_contro_il_panico-249718891/) come a Firenze (https://corrierefiorentino.corriere.it/firenze/notizie/cronaca/20_febbraio_28/musei-civici-gratis-contro-paura-coronavirus-2c2031f0-5a32-11ea-aed0-3b73806ae468.shtml).

Poi siamo arrivati al decreto coronavirus, con cui il governo rischia il backfire (diventando univocamente responsabile di qualsiasi peggioramento della situazione) e il paese rischia il peggio, perché tutti i modelli di progressione esponenziale devono essere letti in questa chiave: SE la fase di progressione continua, il sistema collassa (anche se pare che al momento il "modelli esponenziali" abbiano decisamente sovrastimato - che strano - https://www.quotidiano.net/cronaca/coronavirus-italia-domande-e-risposte-1.5057158?fbclid=IwAR0jV0aD3xB88dhImoZSZJEZ2-WvCwhJIKewbCCb_mMyohRpfbwhuW3mLE0).

Voci ben più ascoltate (e competenti) della mia, che avevano previsto questo scenario, un mese fa, sono state apertamente osteggiate.

Oggi siamo ancora in tempo per evitare un'ulteriore peggioramento della situazione.

https://www.lastampa.it/cronaca/2020/03/05/news/coronavirus-in-terapia-intensiva-i-letti-sono-finiti-il-sistema-sanitario-e-al-collasso-1.38550946