INNESCO, COVID-19

In chimica è a parer mio la migliore traduzione di "onset": "onset temperature",
temperatura di innesco. Che sarebbe poi quella temperatura al di sotto della quale la
reazione non "parte". Il che sta a significare che al di sotto della temperatura di innesco le costanti cinetiche hanno valori vicinissimi a zero.
Ma esistono anche concentrazioni di innesco. Avete presente il post di ieri, "Lontano dall'equilibrio"? Al di fuori di uno specifico intervallo di concentrazioni dei reagenti la reazione di Briggs Rauscher non parte.
Ma chi ha pratica di sintesi organiche ha ben presente come concentrazioni e temperature di innesco siano critiche (e correlate), specialmente nella chimica di processo.
Esistono polimerizzazioni radicaliche che non partono al di sotto di una data temperatura. Classicamente la stessa cosa vale per la sintesi di un reattivo di Grignard, specialmente quando si lavora con alogenuri aromatici.
La formazione di un reattivo di Grignard è una reazione autocatalitica. E questo, per chi si è scordato qualche puntata precedente, significa sistema con feedback. La cinetica è governata dai siti attivati sulla superficie del magnesio metallico, ed ogni molecola di reattivo che si forma ne produce di nuovi. Notoriamente la formazione di un reattivo di Grignard è una reazione che tende a dare runaway (la reazione è esotermica, l'innalzamento di temperatura interna ne aumenta la velocità aumentando la velocità di generazione di calore e quando questa supera la velocità di rimozione del calore del sistema, patatrac).
La più infida delle reazioni con concentrazione di innesco è lo spegnimento con acqua di una sintesi in cui si sia usato fosforo ossicloruro. Chiaramente la concentrazione cambia
sistema per sistema, quasi impossibile trovarne due uguali. Il rischio classico del principiante è, non vedendo aumenti di temperatura, continuare ad aggiungere acqua. Nel momento in cui supererà la concentrazione di innesco avrà accumulato acqua ed essendo la reazione esotermica tutta l'acqua aggiunta comincerà a reagire velocemente generando calore e... al solito, runaway, pasticci in piccolo, disastri in grande.
Cosa c'entra tutto ciò con COVID-19?
Beh, è uscito un articolo su Lancet, pochi giorni fa, che analizza la dinamica di COVID-19
in Hubei all'inizio dell outbreak (https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30144-4/fulltext). E tra tutte le considerazioni, un grafico mi è saltato agli occhi, questo.

Traduco per quanti trovino la cosa poco chiara: la probabilità di innesco di outbreak sale con in il numero di soggetti contagiosi inseriti nella popolazione.
Cosa significa? Che con un unico soggetto la probabilità è molto bassa, con n soggetti la probabilità si avvicina al 100%. Chiaramente questi numeri non sono trasferibili alla realtà italiana, ma la dinamica sì. Esiste una concentrazione di innesco di individui contagiosi: che, stando ai dati ISS, è stata raggiunta nelle Marche, ma non in Campania (fonte: Epicentro, ISS https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bolletino-sorveglianza-integrata-COVID-19_12-marzo-2020_appendix.pdf).

A 75 ANNI DA "WHAT IS LIFE?"

Articolo da leggere per chi è digiuno del tema:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201911112

Schoedinger con "What is life?" ha gettato le basi per una linea di pensiero, minoritaria nelle scienze. Con la sua osservazione riguardo entropia e vita ha di fatto reso possibile il lavoro di Prigogine.

La cosa notevole è che negli anni proprio la biologia è stata largamente impermeabile a questa semplice ossevazione: la vita ha bisogno di entropia.

Eppure fino agli 80 (e forse oltre) non sono mancati autori provenienti dalle life sciences che dipingevano la vita in lotta contro l'entropia. Quindi il titolo forse più corretto sarebbe "Il libro che nonostante tutto NON ha ispirato la biologia".

"L'alto grado di ordine e complessità prodotto dai sistemi viventi può sembrare una violazione del secondo principio della termodinamica, che dice che l'entropia di un sistema isolato cresce nel corso di qualsiasi cambiamento spontaneo. La spiegazione di Schroedinger di questo apparente paradosso è stata che noi prendiamo entropia negativa dall'ambiente. Notò che " qualsiasi cosa che succede in Natura provoca un'incremento di entropia nella parte del mondo dove sta succedendo". Al fine di evitare lo stato di massima entropia, e quindi l'equilibrio, un organismo può rimanere vivo attingendo dall'ambiente entropia negativa. Quindi secondo Schroedinger la cosa essenziale nel metabolismo è il successo dell'organismo nel liberarsi dell'entropia che non può evitare di produrre finché è vivo.

In questo modo secondo Schroedinger l'organismo vivente può mantenersi in uno stato stazionario a livelli di entropia abbastanza bassi. La sua idea di entropia negativa e la sua dichiarazione che "e' assurdo che lo scambio di materia sia la cosa essenziale" incontrarono dubbio e opposizione da parte dei suoi colleghi".

Le osservazioni di Schroedinger sull'"entropia negativa" sono state uno dei fattori fondamentali nello sviluppo della termodinamica del non equilibrio. E al riguardo mi pare il caso di riproporre "Loin De L'equilibre" (
https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/loin-de-lequilibre.html ), bel documentario francese che raccontava le strutture dissipative nel momento di massima popolarità del tema "caos", a inizio anni novanta. Visto che per la maggior parte siete in quarantena avete tutto il tempo di questo mondo,
vi potete perdere tra gradienti e pulsazioni di colori o temperatura.
C'è pure la storia dei flussi di entropia, all'inizio, e un fantastico modello "analogico" (fatto a mano con colla e plexiglass) di uno spazio che individua le condizioni iniziali che delimitano la regione del sistema oscillante in stato stazionario.

DEO GRATIAS (MEGLIO TARDI CHE MAI)

21 giorni, una quantità di ospedali in tilt tra Lombardia, Emilia Romagna, Marche, quasi 900 morti: è quello che è servito per avere un intervento del ministero della sanità (AIFA) sulle iniziative terapeutiche per COVID-19.
(https://tg24.sky.it/cronaca/2020/03/12/coronavirus-italia-test-antivirale.html). Oltre l'uso compassionevole di remdesivir su iniziativa di singoli ospedali, parte un articolato programma di studi clinici.
"Gli studi saranno inizialmente condotti presso l'Ospedale Sacco di Milano, il Policlinico di Pavia, l'Azienda Ospedaliera di Padova, l'Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma e l'Istituto Nazionale di Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani. Si stanno identificando in collaborazione con AIFA altri centri in Regioni con alta incidenza dell'infezione da coronavirus per
l'inclusione negli studi."
Non solo.
Si è parlato molto di tocilizumab, negli ultimi giorni. A Napoli due casi sono stati trattati con successo, il Dr. Ascierto si è appellato perché il ministero diffondesse un protocollo basato su questo anticorpo monoclonale. E Ricciardi, che ora ha anche un incarico ministeriale (di nuovo) ha rilanciato l'iniziativa (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/03/12/coronavirus-farmaco-anti-artrite-a-5-pazienti-spallanzani-ricciardi-oms-contatti-con-aifa-per-un-protocollo-che-valuti-efficacia/5734014/).
Tocilizumab è un antiinfiammatorio/immunomodulatore già approvato per l'artrite reumatoide, e pare in grado di trattare velocemente i sintomi gravi (la polmonite). Su due casi e in un ridotto arco temporale è difficile valutare il rischio di sofrainfezioni batteriche, che ad oggi non sono state rilevate, con COVID-19.
Tocilizumab, come molti biologici, è assai costoso, ma Roche, il produttore, ha garantito che in questa crisi lo offrirà gratuitamente agli ospedali italiani.

Quindi, alla fine, AIFA batte non uno, ma due colpi. Meglio tardi che mai, ma troppo tardi per evitare che il numero dei decessi raggiunga le quattro cifre. Non vorrei che qualcuno raccontasse tutto ciò come una success story.

SINDROME CINESE

Dalla fuga di notizie sul decreto "Italia Zona Rossa" alla conferenza di Conte che annuncia l' italian lockdown sono passati 4 giorni. Dalla pubblicazione del decreto al comunicato un singolo giorno.

Si stima un lag di una settimana tra l'entrata in vigore dei provvedimenti di contenimento e un effetto rilevabile sui dati. Visto che l'unico dato che conta è la variazione giornaliera nel numero dei casi, aggiungo che in realtà servono 3-4 giorni per individuare se l'andamento medio è cambiato oppure no.

Quindi? Quindi tra il decreto entrato in vigore il martedì e l'annuncio delle nuove misure non è stato possibile osservare niente. Le ultime misure sono state prese alla cieca, prima che fosse rilevabile l'effetto di "Italia zona rossa".

Qualcosa mi dice che tutti i discorsi "crescita esponenziale" alla fine hanno fatto breccia. In realtà negli ultimi giorni un'andamento constante-decrescente negli incrementi dei casi poteva far pensare che stavamo vedendo l'effetto della zona rossa lombarda, ma ormai sarà un po' difficile trarne conclusioni.

Qualcuno ha twittato "si poteva scegliere tra lotta alla paura e lotta all'epidemia, si è scelta la lotta alla paura e abbiamo avuto l'epidemia". Fondamentalmente corretto. Qualcuno ha puntato tutto sul nero, prima di Codogno. E' uscito il rosso. Vediamo di non arrivare ai decessi a tre cifre, avevo detto tempo fa. Siamo diretti hell bent for leather verso le quattro cifre.Solo ora si intensifica l'uso di remdesivir al nord. Fino a ieri... Beh, fino a ieri, le cose non erano così diverse da oggi. Per completare il quadro cinese, il protocollo standard (Standard Of Care, SOC) continua ad essere lopinavir/clorochina/tamiflu/antibiotici (cioè l'Hail Mary Protocol) . Evidenze dimostrate di utilità o efficacia? Nessuna. Si poteva quindi fare di più per evitare che il numero dei morti crescesse così rapidamente, da minsan ci si poteva attivare via ISS e AIFA per diramare un protocollo centrato su remdesivir. Si poteva alleviare la pressione su terapie intensive e personale sanitario. Non si è fatto.

Il Dr. Ascierto si è appellato al ministero perché dirami un protocollo che includa tocilizumab. Si tratterebbe di uso off label, e quindi più semplice dell'uso compassionevole di remdesivir (che, ricordo, ancora non è approvato). Tocilizumab è un immunosoppressore che "spenge" la risposta infiammatoria, e in un paio di casi a Napoli ha dato buoni risultati (perdonerete se non prendo sul serio i report sulla 20ina di casi in Cina su cui è stato usato il farmaco). Tratta quindi i sintomi gravi, non l'infezione, ma è meglio che niente, anche se non sappiamo se e quanto l'immunosoppressione aumenterà il rischio di polmoniti secondarie (batteriche), al momento assenti con COVID-19.

Vedremo se il Ministero lo ascolterà. Finora minsan è stato il grande assente e le sue agenzie pure (AIFA, ISS).

La conseguenza di questa inazione le vedremo la prossima settimana, quando il numero dei morti supererà le mille unità.

Sicuramente qualcuno racconterà tutto questo come una success story. Già me lo vedo.

COVID-19 - LA FRENESIA DEL VACCINO

I vari discorsi su vaccini anticoronavirus sono da collegarsi all'ipotesi non peregrina che passata la "quasi pandemia" COVID-19 diventi endemica e si ripresenti a ondate epidemiche stagionali.

Probabilmente qualcuno pensa in prospettiva al modello influenza: (non) ridurre i decessi tramite vaccino, guardarsi da pagare per antivirali salvavita. Ma magari a questo giro il vaccino non esce e (incubo!) ti ritrovi nella situazione dell'epatite C, con la cura e non il vaccino...

Piero Di Lorenzo, presidente dell’Irbm SpA, è arrivato sul Corriere con l'annuncio: «Stiamo lavorando in partnership con l’istituto Jenner dell’Università di Oxford ed a luglio il vaccino sarà pronto. Inizieremo a sperimentarlo a giugno sui topi e subito dopo sull’uomo» (https://m.dagospia.com/la-speranza-e-alle-porte-di-roma-arrivano-segnali-incoraggianti-per-il-vaccino-contro-229374).

Il che dovrebbe, in teoria, far suonare una serie di campanelli. Se a giugno lo sperimenti nei topi (e non sai come andrà) puoi anche pianificare un primo trial nell'uomo a luglio (che non sai come andrà), ma in ogni caso se tutto va bene per arrivare all'approvazione ci vorranno mesi, forse anni. Se tutto va bene. Tra l'altro si presenta IRBM come il luogo dove è nato il primo vaccino antiebola e anche qua ci sarebbe da dire qualcosa: nel 2014 sembrava che si trattasse di una realtà (https://www.repubblica.it/salute/medicina/2014/09/07/news/ebola_vaccino_italia-95202298/), si parlava dell'azienda come pronta alla produzione di migliaia di dosi. Ma ChAd3 Zbov non è ancora stato approvato (e sono passati sei anni). Il primo (e unico per ora) vaccino antiebola approvato è stato rVSV-ZEBOV Merck, l'anno scorso. Di ChAd3 Zbov non si sa più molto ma la cosa sicura è che non è stato ancora approvato né sembra vicino all'approvazione e, ripeto, sono passati sei anni.

Spiacerebbe una deriva "ensoliana" di IRBM, che nella sua passata vita di joint-venture Merck-Sigma Tau aveva visto nascere il primo inibitore dell'integrasi di HIV, raltegravir, quello sì approvato, nell'ottobre 2007, da FDA. Altri tempi, un altro mondo.

QUESTIONE DI CONTENUTI, FORSE

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/2009-houston-we-have-problem.html

Questa pagina, restando ferocemente attaccata al suo anonimato, pare si sia costruita una certa credibilità esclusivamente con i contenuti. Non si spiega altrimenti il fatto che, dati gli eventi delle ultime settimane, ci sia stata una pioggia di domande dirette e indirette, qui e su altre piattaforme.

I post degli ultimi giorni sono stati post di rapida stesura, perché tutto quello di cui si discute ora è materia di cui, di fatto, si discuteva a gennaio, quando la situazione appariva limitata alla Cina (e di altre faccende ampiamente ho parlato ormai tre anni fa, ai tempi del morbillo 2017 - certe cose non cambiano, mai).

Di fatto le coordinate del problema, su cui costruire una risposta, c'erano già tutte più di un mese fa. Non ho intenzione di continuare a ripetere quanto già scritto.

Se si è fatto quel che non si doveva fare e non si è fatto quel che si doveva fare i motivi ci sono e anche quelli sono stati discussi.

Questa vicenda ha testato il sistema sanitario italiano (e non solo, basta attendere) facendo risaltare ogni singolo aspetto critico che sia stato rilevato qua sopra in quasi tre anni.

In particolare in molti mi chiedono "Perché quaggiù o laggiù non si sperimenta remdesivir?"

Su questo aspetto in particolare provo a sintetizzare quello che è di fatto stato già scritto in innumerevoli post: le politiche sanitarie globali (e OMS) hanno creato da una decina d'anni a questa parte un clima ostile alla ricerca farmaceutica. La ricerca farmaceutica non ha a che fare con gli articoli che spuntano sui giornali ogni tre per due dove qualche accademico parla di "Presto una cura", La ricerca farmaceutica è un fatto di know how industriale, al 98%, e quindi un fatto privato (e costoso), al corrente stato dell'arte. E da una decina d'anni a questa parte si è disposti a pagare per la prevenzione ma molto meno per le cure: la ricetta globale di OMS, vaccini e generici cinesi (ricetta che crolla quando un vaccino forse non sarà mai all'orizzonte e l'approvviggionamento di attivi farmaceutici dalla Cina diventa difficile).

Questa pagina non intende diventare un bollettino giornaliero sull'epidemia o su quel che si fa o non si fa per contenerla o gestirla, anche perché niente parla di un'inversione di tendenza prossima ventura: sul quadrato la squadra quella è, e da quella squadra altro non ci si può attendere.

Quindi se avete domande nei prossimi giorni, prima scorrete i post della pagina o quelli del blog. Probabilmente la risposta la troverete lì.

CORONAVIRUS: CODOGNO+17 GIORNI

Non eravamo preparati e lo sapevamo. Ma che a una settimana da Codogno buona parte del sistema non si fosse ancora mossa, beh questo è notevole.
Tutte le contraddizioni di gennaio sono ancora all'opera. Dalla prima all'ultima.
Avete presente la questione vaccinale? La cosa viaggiò dall'OMS all'Europa all'Italia (non senza deformazioni tra un passaggio all'altro). Lasciamo un attimo da parte valutazioni di merito su questa "catena di comando", limitiamoci a prenderne atto.
Beh, OMS è stata ondivaga fin dall'inizio, troppo dipendente dai dati cinesi, e la questione cinese era al centro del dibattito e della comunicazione ufficiale sul nome della malattia. Strada facendo nei fatti si produceva in un endorsement dei protocolli cinesi per trattare COVID-19, centrati sugli inibitori di proteasi dell'HIV (bah). Ma un protocollo raccomandato non esisteva, ci si è limitati a "non ci sono cure", che è stato una specie di tana libera tutti: lopinavir, tamiflu, ribavirina, interferone, medicina tradizionale cinese, clorochina in pasticche.
Comunque lunedì scorso qualcuno aveva fatto partire #milanononsiferma, e poi...
A qualcuno viene in mente di render pubblica la bozza di decreto con cui il governo renderebbe zona rossa tutta la Lombardia. Le conseguenze sono immediate https://milano.repubblica.it/cronaca/2020/03/08/news/coronavirus_la_lombardia_sara_zona_rossa_fuga_da_milano_in_treno_e_in_auto-250603359/   Il fatto si commenta da solo, da solo dà un giudizio sulle capacità di questo governo nella gestione della crisi.

È trasparenza diffondere una bozza di decreto di questa portata, con conseguenze ampiamente prevedibili, tali da...
Pubblicato da Roberta Villa su Sabato 7 marzo 2020

Alla fine la questione "chi ha spifferato" si chiude così, in meno di 48 ore

MI RACCOMANDO, IN ORDINE SPARSO

La scorsa settimana a una conferenza stampa l'assistente del direttore generale di OMS ha detto "C'è un solo farmaco che pensiamo possa essere efficace e questo è remdesivir" (https://www.pharmaceutical-technology.com/news/who-gilead-remdesivir-coronavirus/).

Una dichiarazione ad una conferenza stampa non è la pubblicazione di una linea guida ma è già qualcosa (ricordiamo che due settimane fa invece OMS avallava l'Hail Mary Protocol, dicendo di attendere i risultati dei trial, probabilmente per non urtare la sensibilità cinese, visto che la Cina lo usava massicciamente fin dall'inizio).

Il risultato? Che HMP è molto più accreditato di remdesivir. Una delle cose belle di questa pandemia.

Quando a Careggi dicono "non c’è nessuna indicazione che preveda il trattamento dei pazienti con questo farmaco" dicono la verità. Nonostante quanto detto in conferenza stampa a Ginevra non esistono linee guida, non esistono protocolli, non esistono direttive. E' un punto di vista legittimo. Poco ultile ai pazienti, anzi, dannoso, ma legittimo.

https://www.lanazione.it/cronaca/coronavirus-disputa-farmaco-sperimentale-1.5053379

IL RAZIONALE DELL'HAIL MARY PROTOCOL...

... fa cadere le braccia.

Raffaele Bruno è tra i medici in trincea contro COVID-19, al Policlinico San Matteo di Pavia, "culla dell' Infettivologia italiana". E in queste parole al Corriere che lo intervista c'è la chiave, c'è la risposta alla domanda che mi hanno fatto innumerevoli volte in questi giorni: "perché l'Hail Mary Protocol?".

"Il principio attivo è il Lopinavir, un antiretrovirale che appartiene alla classe degli inibitori della proteasi, un enzima presente sia nell' Hiv sia nel Coronavirus".

Poi magari la proteasi di HIV è, per così dire, quadrata, mentre quella di SARS-nCOV-2 rotonda. Ma sempre proteasi è, no?

La risposta è, ovviamente, no, non è lo stesso. E per questo lopinavir in vitro sulle infezioni avanzate sfoggia un deprimentissimo EC50 dell'ordine di 100 uM (concentrazione, uM sta per "micromolare").

Lasciando perdere considerazioni naturali per chi sappia qualcosa di rational drug design, ci sono comunque le evidenze cliniche, o almeno uno se lo immagina giusto?

"Ci sono statistiche sul tasso di successo di questi farmaci?

«Al momento dobbiamo accontentarci dei risultati preliminari che sono incoraggianti. Un follow-up a lungo termine non c' è ancora. Sono cure che si sono dimostrate efficaci in laboratorio. E che già hanno usato in Cina e in Corea»"

No, nessuna evidenza clinica. Semplicemente un "fanno così". E "cure dimostrate efficaci in laboratorio"; quando in laboratorio è stato dimostrato che no, ben lontane da una qualsiasi efficacia utile a fini terapeutici. E questo è quanto.

Vogliamo dirlo che in questa cosa, a scendere, una qualche responsabilità di OMS, EMA, Ministero, AIFA c'è? Perché il Dr. Bruno si sta spezzando la schiena in condizioni difficili, e nessuno gli ha detto "Guarda, fai così, la linea guida è questa". Perché in realtà la linea guida non esiste.

NOI, LA GERMANIA, IL VIRUS

Un commento che di fatto ha chiuso la questione

GLI SCIROCCATI, LE CONVERGENZE, I VITAMINOFILI

La commistione e la confusione tra il fronte fulminati cronici (spacciatori e drogati di informazione funzionale "anti") e il fronte minimizzatore io, fossi membro di uno dei due club, l'avrei trovata imbarazzante. 

Queste parole potrebbero essere benissimo di Bassetti, Gismondo, Ricciardi.

Ma in realtà sono del gran vescovo della nanochiesa (Montanari). Come D'Anna (presidente dell'Ordine Nazionale dei Biologi) segue il filo del complotto, virus sintetico da fusione tra HIV e SARS sfuggito o fatto uscire di proposito da un laboratorio cinese o americano, però provoca una normale influenza. Un complotto sì, ma leggero leggero, un complottino da niente.

E dalla stessa area viene fuori che in Cina trattano COVID-19 con vitamina C endovena. Ovviamente la cosa ha gasato i vitaminofili. Non li capisco, i vitaminofili, non ci riesco proprio.

Anche la posizione "quarantene eccessive" è trasversale. E alle volte sembra proprio che le quarantene dei cinesi fossero sacrosante, quelle in Italia una violazione dei diritti democratici.

TOCILIZUMAB

E Tocilizumab? (https://www.ilmessaggero.it/salute/medicina/coronavirus_farmaco_cura_napoli_tocilizumab_artrite_gente_guarisce_davvero_perche_cosa_succede_spiegazione_8_marzo_2020-5099239.html)
E' un immunosoppressore di quelli approvati per il trattamento dell'artrite reumatoide. Quindi il virus non lo tocca, essendo un antagonista del NOSTRO recettore dell'interleukina 6. Il fatto che a Napoli vedano qualche effetto può testimoniare in favore della tesi che le polmoniti da COVID-19 costituiscano una reazione immunitaria eccessiva nei confronti del virus. Ma... è saggio dosare immunosoppressori in una situazione del genere (tra l'altro dosandoli assieme ai soliti antiretrovirali che non funzionano)? Vogliamo scambiare una polmonite virale con una da MRSA o klebsiella?