NELLA VECCHIA FATTORIA...

Dopo Boccia che chiede "alla Scienza" inconfutabili certezze, ecco Di Maio che come Speranza invoca come deus ex machina un vaccino che non c'è e che forse non ci sarà mai. Questa politica che cerca soluzioni esterne a sé per la gestione della pandemia (la task force, "La Scienza", il vaccino che non c'è) non dichiara la propria impotenza, è a caccia di alibi: la colpa è delle regioni (ma il governo aveva avocato a sé i pieni poteri sulla pandemia con un decreto), la colpa è dei cittadini incoscienti e indisciplinati, specialmente dei runner sulle spiagge, la colpa è delle scienze che presentano pluralità di opzioni e non certezze inconfutabili, la colpa è della ricerca che non ha ancora messo a punto un vaccino (i cui tempi di sviluppo non sono settimane o mesi, ma anni). Ci sono stati al vertice della nazione atteggiamenti coerenti nel non riconoscere l'allerta globale prima e l'emergenza nazionale poi.C'è stato un classico ricorrere a "non è di mia competenza" - ma se la politica sanitaria non è competenza del ministero della salute, di chi è competenza? Certo, la regionalizzazione della sanità è uno splendido strumento di scaricabarile. Ma, regioni o meno, guarda caso chi governa è responsabile della propria azione o inazione. Fino a prova contraria (irraggiungibile). Quanto alle regioni, beh: la regione ha responsabilità nella gestione COVID lombarda, ma Zaia non ha meriti nel risultato del Veneto. E questa è propaganda pro-governativa, strumentale fino in fondo, rivoltante, assolutamente disgustosa (perché stiamo parlando di 20.000 morti tra cui un centinaio di medici).In una situazione di EMERGENZA storica il governo. ha davanti agli occhi il modello che ha funzionato meglio nella gestione della crisi COVID (https://www.ilpost.it/2020/04/16/coronavirus-veneto-modello/) ma fa come se non esistesse. Crisanti, reo di aver collaborato con Zaia, è diventato un indesiderabile il cui nome non deve essere neanche preso in considerazione per i vari "tavoli" governativi.Se non si prende atto dei risultati del Veneto, significa che forse non importa di un'efficace gestione, della riduzione del danno, perché quello che importa soprattutto è il gioco politico (la sopravvivenza del governo, il gradimento dei partiti che lo appoggiano). In spregio alla pubblica salute. Ma ritorniamo sul tema vaccino. La sparata di Di Maio si basa probabilmente su questo delirio: https://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/sanita/2020/04/13/vaccino-anti-covid-in-aprile-via-ai-test-sulluomo-_558cf6e5-96db-45a1-be78-c02a15c83d12.html?fbclid=IwAR3QX9zzOSFXQtNHUPBvTy8W8QOZLbdMiS2yURi7zKxVC6b4D-tujcEW-P0 Uno, ricordiamo che IRBM aveva "già pronto" un vaccino antiebola, qualche anno fa: mai pervenuto, e fin dall'inizio quanto a COVID le affermazioni con la stampa di Di Lorenzo apparivano dubbie, per non dire assolutamente irrealistiche, fuori dal mondo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-la-frenesia-del-vaccino.html). Due, ricordiamo la valutazione di qualcuno appena appena informato dei fatti, Rappuoli, che ha detto più di una volta che se va bene (se) servirà minimo un anno, un anno e mezzo. Qua invece ci si produce nel delirio totale: si dice che a fine aprile inizierà una fase I/IIa con 550 soggetti, e si conta di averlo approvato per settembre (!!!), E abbiamo ministri (e loro staff) talmente incompetenti da crederci, pure il viceministro Sileri, che pur mantenendosi sul vago ha dichiarato: “Con il vaccino sconfiggeremo questo virus. Visti i danni che ha creato il virus, non ho dubbi sul fatto che un vaccino del genere debba essere obbligatorio." (https://www.globalist.it/politics/2020/04/16/il-viceministro-sileri-sono-ottimista-la-fase-2-potrebbe-iniziare-il-4-maggio-2056348.html). E siamo alle solite, con l'obbligo: a parte il fatto che se il fantomatico vaccino fosse disponibile domani ci sarebbero le file chilometriche per farselo, c'è davvero da alimentare sfiducia parlando di obbligo (perché dati alla mano l'obbligo questo fa)? Starbuck in un tweet ha riassunto al meglio la situazione:

"Non c'è ancora ma ... sarà la soluzione all'epidemia Non si sa se e quando verrà approvato ma ... sarà obbligatorio Non se ne può immaginare neanche l'efficacia ma... ci proteggerà tutti Notevole, la strategia Vaccino-che-non-c'e', seconda stella a destra e poi dritti alla fine."

Già: a chi si ricorda lascio elencare gli animali della vecchia fattoria che ci governa, e i loro versi.

IL RAZIONALE E IL NON

Quando ho detto che una cura per COVID è a portata di mano e i suoi componenti cardine sono remdesivir e inibitore JAK (ruxolinib o baricitinib) o tocilizumab andavo a impressioni, a sentimento?

Pare che qualcuno la pensi così. In realtà invece sono disponibili una serie di elementi significativi, per "gli skilled in the art". Mi pare il caso di riassumerli a beneficio degli "unskilled".

Primo: profilo preclinico di un farmaco. Lo ripeto: è improbabile che un farmaco (stabile al metabolismo di primo passaggio) con attività in vitro scarsa abbia buoni risultati in vivo, impossibile che li abbia nell'uomo.

Bene, a questa categoria appartengono buona parte dei farmaci usati contro COVID, in primis in chiave antivirale (AntiRetroVirali, per chiarirci) in secondo luogo idrossiclorochina. Remdesivir è l'unico antivirale con attività submicromolare su SARS-CoV-2 che abbia conosciuto uno sviluppo clinico avanzato (fasi III, indicazione ebola virus).

Rispetto ad altre molecole che finiscono sui giornali a giorni alterni è quindi estremamente ben caratterizzato. E' su questa base, e sulla base del dossier fornito dal produttore, che all'inizio del mese EMA ne ha approvato l'uso compassionate contro COVID-19 (https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-provides-recommendations-compassionate-use-remdesivir-covid-19). Poi c'è chi con dossier del genere ha familiarità, chi no (https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf), ma la documentazione è estremamente significativa. Inoltre il fatto che abbia accumulato nel giro di 3 mesi buoni risultati preliminari fa ben sperare. A breve conosceremo i risultati dei trial di fase III contro COVID-19 e il verdetto di FDA.

Fin qui ci siamo? Ottimo.

Secondo: immunosoppressori, cioè tocilizumab e inibitori JAK.

Se qualcuno ottiene buoni risultati preliminari in clinica con tocilizumab (inibitore IL-6R), e a stretto giro qualcun altro ne ottiene con ruxolitinib (inibitore JAK), non ne deduco che "gli antiinfiammatorii funzionano", o "i farmaci per l'artrite reumatoide funzionano", per evitare o "spegnere" la tempesta citochinica che caratteriza i casi di COVID-19 grave. Anche perché cortisone, idrossiclorochina, FANS si sono dimostrati di utilità scarsa o nulla, a tal fine.

Ne concludo invece che l'asse IL-6/JAK/STAT ha probabilmente una notevole importanza nei COVID-19 gravi (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-off-label-razionale-e-meno.html), e che quindi intervenire lì usando off-label farmaci già approvati per altre indicazioni è un'opzione a portata di mano.

Queste sono valutazioni professionali con un solido razionale, e non impressioni.

Perché, a differenza di quanto sembrano pensare molti, lo sviluppo farmaceutico non è magia nera, non è il "metodo scientifico" nella versione che è stata raccontata alle masse negli ultimi tre anni - che prevedrebbe l'approvazione di un farmaco dopo la pubblicazione di articoli peer-reviewed, secondo un noto debunker.

No, è un altro film, che bene o male ho raccontato abbastanza spesso, nell'arco di tre anni.

IL CARDIOLOGO DI PAVIA VIRALE ETC

Mi sono piovute addosso innumerevoli richieste di un parere su questo.
Parto da una premessa che per molti sarà ovvia, ma per altri forse no:
in tema farmaci io sono sempre stato all'estremità della catena più lontana dai pazienti, e quindi tale è la mia prospettiva. In questa faccenda servirebbero i patologi, e servirebbero i patologi sperimentali, perché la dinamica dei casi COVID-19 gravi ad oggi è stata descritta dai clinici.

Comunque arriviamo al punto. Provo a farla semplice semplice.
Nei gravi la catena degli eventi è infezione-reazione immune/infiammatoria-polmonite grave-tromboembolia.
La tromboembolia è uno degli effetti della catastrofe che il virus scatena nei casi gravi. Per una qualche ragione è largamente diffuso l'uso di eparine a basso peso molecolare nei gravi (anticoagulanti) che coprono questo aspetto quando la situazione è ancora gestibile.

Poi una cosa è il difficile riconoscimento del confine tra reazione immune e infiammazione, una cosa è confonderle tout court. E qui, mi spiace le cose si fanno un po' complicate.
Per trattare le polmoniti COVID gli antiinfiammatorii puri, FANS o NSAID che dir si voglia non funzionano. Quindi COX-1, COX-2 (e NFkb) , su cui NSAID agiscono, non sono rilevanti nel processo.
I cortisonici hanno un effetto misto, antiinfiammatorio e immunomodulatorio (non eclatante). Non funzionano gran che con le polmoniti COVID, OMS addirittura li sconsiglia. E qua c'è da parlare di interleuchine: si tratta del gruppo forse più importante di "molecole segnale" coinvolte nella tempesta citochinica di cui avete sentito parlare spesso.
I cortisonici hanno un qualche effetto sulle interleuchine 2 e 4, ma per vederne traccia servono dosaggi massicci (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2362.1993.tb00740.x). Peggio va con IL-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2365313/).
Le terapie per i pazienti con artrite reumatoide prevedono anticorpi anti-TNF, anticorpi anti IL-1, anticorpi anti IL-6R, inibitori JAK, cortisone e idrossiclorochina (plaquenil, che ha un certo effetto su IL-1). Globalmente hanno un carattere immunosoppressivo (perché l'artrite reumatoide è una malattia autoimmune).
In RA l'immunosoppressione si traduce in un effetto antiinfiammatorio (detta tecnica, cioè parlando di bersagli, le interleuchine, prodotte dai leucociti, sono reazione immune, JAK e TNF anche, mentre COX-1 COX-2 eicosanoidi e NFkb sono infiammazione, per quanto si possa distinguere tra meccanismi così interconnessi).
Quindi non è "l'essere sotto antiinfiammatorii" che salva dalle polmoniti da COVID, semmai l'essere sotto immunomodulatori/immunosoppressori.
Torniamo alle cicloossigenasi ( COX-1 COX-2). Che la 1 e la 2 non siano la stessa cosa è noto, ma il problema è che l'azione su COX-2 con i coxib è stata un disastro storico (eventi cardiaci in proporzione anomala, e il meccanismo non è stato chiarito). Il citato celecoxib è l'unico sopravvissuto della famiglia, per uso umano, e FDA ha imposto una serie notevole di alert sul suo uso. Va bene essere alla frutta, ma proporre un coxib? Eviterei.
Che la polmonite interstiziale non c'entri niente con la tromboembolia mi pare peregrino (a regola parte da lì). Ma c'è qualcuno che smanettando con le simulazioni al PC ha prodotto un preprint in cui si dice che SARS-CoV-2 attacca i globuli rossi ("siamo arrivati al virus vampiro", ha commentato in privato un medico).
Il problema è che la patologia complessiva di COVID-19 grave ancora non è ben definita. Se saranno confermate tromboembolie (magari estremamente leggere) in pazienti COVID con sintomi leggeri e senza polmonite (neanche leggera), potremo dire che il virus è capace di provocarle senza provocare polmoniti.
Altrimenti sono non ipotesi, ma illazioni.
Il discorso "ossigenare non serve perché...": se avete presente le TAC dei polmoni messi male (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-pesavate-fosse-brutta-e-anche.html) in realtà la situazione non riguarda TUTTO il polmone, e quindi le parti non ancora danneggiate sono capaci di assorbire ossigeno.

Tromboembolia venosa disseminata? Se così fosse non servirebbero rianimazione e ventilatori come scrive un cardiologo di...
Pubblicato da Lina de Cesare su Giovedì 9 aprile 2020

COVID-19, ITALIA: L'ALLERTA IGNORATA, LA CRISI E TUTTO IL RESTO

E alla fine c'è stata la grande esibizione di muscoli (e droni) per il periodo pasquale. Vero che dopo un mese di lockdown la popolazione non ce la fa più, altrettanto vero che siamo sul finire della festa, e le grandi misure, le grandi e strombazzate iniziative ministeriali e governative servono a far rumore e a cancellare due mesi ignominiosi

https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_9-aprile-2020.pdf

Un esempio caratteristico del caos aggiunto dal ministero è costituito dalla vicenda dell'interferone: prima approvato, in capo ad una settimana AIFA torna su suoi passi (https://www.iltempo.it/cronache/2020/04/01/news/coronavirus-ai-malati-farmaco-killer-aifa-autorizza-poi-ritira-avonex-interferone-beta-1-contro-covid-19-insufficienza-respiratoria-1306393/) e infine lo riammette per la partecipazione al trial SOLIDARITY di OMS (che per 4/5 è tempo perso, in quanto l'unico trial ragionevole riguarda remdesivir, per il resto al solito, anti AIDS, clorochina, idrossiclorochina, interferone, etc  https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-lo-studio-solidarity-promosso-dall-oms).
Probabilmente finiremo con l'arrivare verso i 20.000 morti ufficiali (e ben altra contabilità verrà fuori dagli eccessi di mortalità, come al solito).
Ormai i giochi sono fatti e quel che è stato è stato. Ma cosa è stato?
Mi sono accorto che non esisteva un tag COVID19, per i post di questo blog. Ora c'è (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/COVID19). E' una specie di instant book, un diario tra il prima della crisi annunciata e la gestione della medesima, carente e troppo spesso colpevole e cialtrona.
Del resto da una classe politica e dirigente quale quella al timone, perfettamente inquadrata da Tony Capuozzo il 21 febbraio, cosa ti potevi aspettare? Erano lì per l'ordinaria amministrazione e faticavano, l'emergenza storica si è rivelata largamente superiore alle loro risicate capacità.

COVID-19: IL RUMORE, QUELLO SI' CHE E' EFFICACE

Ormai è piuttosto chiaro che la cura per COVID-19 è a portata di mano, dove per cura si intende che il paziente esce dall'ospedale senza polmonite e senza carica virale.

A costo di essere noioso, si tratta della combinazione tra remdesivir (antivirale) e tocilizumab (anti IL-6R) o ruxolitinib o baricitinib (inibitori JAK).

Remdesivir "ripulisce" dal virus, l'anti IL-6R o gli inibitori JAK bloccano la tempesta di citochine che devasta i polmoni nei gravi.

Solo che oggi remdesivir , tocilizumab ,ruxolitinib , baricitinib sono nomi indistinti in un turbinio di altri: clorochina, idrossiclorochina, ivermectina, avigan etc etc . Nomi indistinti nel rumore assordante su cure e vaccini per COVID-19. Tutti "cure" a cui non crede nessuno o che vengono guardati con un misto di sospetto e speranza, a parte qualcuno che inizia a tifare per questo o quello.

Nel rumore assordante sulla sezione del sito AIFA dedicata all'emergenza COVD ci sono le schede dei farmaci consentiti per uso off label dall'agenzia: idrossiclorochina e AntiRetroVirali, di utilità esigua o nulla (https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19).

Per definire il protocollo remdesivir/anti IL-6R/ inibitore JAK ci vorrà tempo, per l'approvazione di remdesivir da parte di FDA qualche settimana. Si sarebbe potuto intanto usarlo in emergenza mentre era in fase di definizione, il protocollo, e invece no, pezzi e bocconi. La limitazione del danno nella fase del massimo epidemico tramite farmaci è stata risicatissima. Ennesima cosa per cui non si era pronti né politicamente né intellettualmente.

Anthony Fauci, in un dibattito televisivo, parlando di idrossiclorochina, ha detto che anche se alcuni medici "sentivano" che funziona non si può concludere che sia un trattamento efficace (https://twitter.com/revrrlewis/status/1246051051301679105), Ormai la questione si sta definendo, su idrossiclorochinca (plaquenil).

Il problema non è tanto funziona si/no, ma quanto funziona (poco), come funziona (non come antivirale https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-idrossiclorochina-plaquenil.html), e quale è il rapporto tra rischi e benefici (su idrossichinolina la Francia, che aveva approvato la somministrazione ai pazienti a casa, ha fatto dietro front, e la Svezia ha bloccato la somministrazione ospedaliera https://www.expressen.se/nyheter/carl-40-fick-kramp-och-syn-problem-av-coronamedicin/).

Ma in Emilia Romagna si scambia la "sensazione" che qualcosa funzioni con la prova di efficacia. Per l'ambiguità dell'effetto capisco che l'idrossichinolina possa dare un'impressione positiva abbastanza forte. Ma non c'è verso che gli AntiRetroVirali possano funzionare, eppure qua vengono dati per sicuramente efficaci, scavalcando la stessa AIFA che parla solo di potenziale beneficio (https://www.sanitainformazione.it/salute/visite-domiciliari-cure-precoci-e-controllo-da-remoto-con-il-modello-piacenza-il-coronavirus-si-sconfigge-casa-per-casa/?fbclid=IwAR1aXdElZ8P2isI8Lv5Moz0F2Cl0sDLXVxDOUANkTN8NaIci7lArMHx_2wU).

Ma il problema non soltanto emiliano, è un problema globale: nell'emergenza pandemica la risposta della medicina globale e delle istituzioni mediche è stata lenta, istintiva e sbagliata (nella media). Di istinto ci si è rifatti all'esperienza cinese, perché "loro l'hanno visto, il virus", senza neanche stare a pensare bene chi si stava prendendo come benchmark (un riferimento MEDIAMENTE pessimo). In questo ha pesato una OMS China-oriented, nella prima fase (forse il primo motore del "facciamo come loro").

Ma l'occidente, in materia, mediamente, sa fare meglio della Cina. Molto meglio. O forse sapeva fare meglio, ma ora non più.

Comunque riguardo ai trattamenti farmacologici ci stiamo muovendo verso quelli più efficaci. Senza fretta.

Magari la prossima volta andrà meglio (siamo oltre i 16.000 morti).Forse. Ma speriamo che non ci sia, la prossima volta, davvero.

CAPIRCI UNA MAZZA, PRO EDITION (UN MINIPOST)

Ma che c... c'entrerà l'high throughtput con i vaccini?

L'high throughtput screening è una tecnica estensiva per individuare possibili prototipi di farmaci: in una batteria di saggi biologici (che può essere inibizione di proteina isolata, oppure un saggio fenotipico, p.e. cellule infettate da un virus) viene testata una libreria di composti chimici. In pratica un totale di migliaia di test, eseguiti da robot. Qualcuno l'ha definito "sparare a uno spillo con una mitragliatrice": non molto efficiente, ma se spari un'infinità di proiettili lo spillo lo colpisci.

"In vitro": in vitro si fa di tutto, dalla stabilità nel plasma alla genotossicità. Ma non esiste test in vitro che ti possa dire se un vaccino sperimentale è immunogeno o no in vivo.

Questo tweet/proclama non è da liquidare semplicemente come una sparata per ingraziarsi gli animalisti. E' molto peggio. "Saltare i test su animali per velocizzare la disponibilità di un vaccino" è né più né meno che una bestemmia. Ed è pericoloso.

Per esempio è pericolosa l'impostazione dei ricercatori dell'università di Pittsburgh (https://www.sciencealert.com/scientists-in-pittsburgh-say-they-ve-already-developed-a-covid-19-vaccine-candidate) che, avendo avuto risultati nel topo vorrebbero iniziare le sperimentazioni nell'uomo senza passare dalle scimmie. Hanno fatto domanda in questo senso a FDA, che probabilmente risponderà con un secco no.

La regolazione farmaceutica serve anche a normare la sperimentazione di nuovi farmaci e i nuovi usi di farmaci già approvati. E serve, serve molto. Quello che non serve,anzi, è provare a forzargli la mano.

COVID-19: IDROSSICLOROCHINA (PLAQUENIL), TRIAL, POLIFARMACOLOGIA

Ed è arrivato il secondo trial con braccio di controllo (non si prendono in considerazioni quelli di Didier Raoult, con campione fin troppo manipolato), https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2 ,
Notare che mentre nel primo si prendeva in esame la carica virale, parametro su cui trattati e gruppo di controllo erano indistinguibili, in questo caso l'endpoint è la gravità della polmonite. E sotto questo aspetto la differenza tra trattati e controllo si vede.
Questo significherebbe che idrossiclorochina non ha attività antivirale significativa, mentre ha un'attività antiinfiammatoria che qualcosa fa.
Da questo l'incredibile quantità di rumore sull'idrossiclorochina (HCQ) e il suo uso smodato e largamente ingiustificato.
Del resto HCQ ha una storia di uso abbastanza lunga nel trattamento dell'artrite reumatoide. HCQ agisce intervenendo sul pathway Th1/Th2-TNF alfa, uno dei bersagli classici del trattamento dell'artrite reumatoide.
Le evidenze relativamente modeste dell'effetto di HCQ nelle polmoniti da COVID-19 aggiungono un tassello al quadro: il meccanismo della polmonite probabilmente non è governato in modo prevalente da Th1/Th2-TNF alfa. Sono in corso piccoli trial con anti-TNF che probabilmente confermeranno questo risultato.

Mentre invece i risultati preliminari di tocilizumab(anti IL-6R) e degli inibitori JAK sull'insorgenza delle polmoniti (e anche su ARDS avanzate... soon to be published, mi dicono) testimoniano un peso determinante dell'azione sull'asse IL-6/JAK/STAT.

Cosa si deriva da tutto questo? Che quanto a riduzione della risposta immune/infiammatoria che provoca i maggiori danni delle polmoniti da COVID-19 HCQ ha un qualche effetto, per quanto inferiore ad altri farmaci, ma un fascino enorme su moltissimi medici a causa del suo costo irrisorio.
E che molti medici vedono un qualche effetto, non discriminano tra azione antivirale e azione immunosoppressiva, e concludono che HCQ va bene come antivirale e pure come antivirale in chiave di trattamento a domicilio del paziente o di prevenzione. E AIFA la consiglia in chiave antivirale sui pazienti meno gravi, prendendo per buoni dati in vitro che tanto buoni non sono, anzi (del resto AIFA continua a benedire i protocolli con AntiRetroVirali, https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/schede-informative-sui-farmaci-utilizzati-per-emergenza-covid-19-e-relative-modalita-di-prescrizione ).

Se proprio vogliamo dirla tutta, in questo quadro confuso l'endorsement mediatico garantito ad HCQ non è che sia precisamente un bene, nell'ottica di garantire ai pazienti il miglior trattamento possibile...