PENROSITA' (E BERTOZZI AL PALO UN'ALTRA VOLTA)

 

E alla fine hanno dato il Nobel per la fisica a Penrose.

Glielo hanno dato per "la scoperta che la formazione dei buchi neri è una robusta previsione della teoria della relatività". Roba degli anni 60, ha dovuto aspettare mezzo secolo.

Per quel che riguarda la chimica Carolyn R. Bertozzi resta al palo per l'ennesima volta.

Inciso: le due laureate Nobel per la Chimica sono in realtà biologi. Io da anni mi sono fatto un'idea precisa: Bertozzi indaga da decenni, e da chimico, quello che il 99% della biologia trascura, cioè la glicosidazione post traduzionale. E' un'attività che mina alle basi quello che molti ritengono la pietra d'angolo della biologia moderna, cioè gene=proteina. Quindi c'è un problema di ordine, diciamo così, culturale. Eppure così Bertozzi ha individuato l'altro modo in cui le cellule tumorali ingannano i leucociti. Spiegata facile: "individuato il gene della malattia X, presto la cura" quante volte l'avete sentita? Ma si curano i fenotipi, non i genotipi... (dopo la traduzione le proteine subiscono una gamma di modifiche posttraduzionali, ed è con queste proteine che si ha davvero a che fare).

 

Ma torniamo al Nobel per la fisica.

Mi verrebbe da dire che Penrose sta alla fisica come Prigogine sta alla chimica.

I due in pratica non si sono mai incrociati. All'incirca nello stesso periodo (anni 60-70 dello scorso secolo) entrambi si sono sono occupati di freccia del tempo entropia e secondo principio, arrivando a concezioni più che alternative parallele: Prigogine con la termodinamica del non equilibrio, Penrose con la sua ipotesi della curvatura di Weil. Prigogine ha ottenuto il Nobel per la chimica, e da decenni si pensava che Penrose avrebbe dovuto ricevere quello per la fisica, se non altro per la "penrosità" (comprendente varie cose che portano il suo nome, ma IMHO anche la tendenza a inserire raccontini di fantascienza nei suoi libri).

Due anni fa lessi questo post di Sabine Hossenfelder (http://backreaction.blogspot.com/2017/07/penrose-claims-ligo-noise-is-evidence.html) e rimasi colpito dal titolo citato “Fashion, Faith, and Fantasy in the New Physics of the Universe.” (che mi era sfuggito).

Gli ultimi tempi sono stati l'occasione per "mettermi in pari", o meglio per iniziare a farlo. almeno. E voglio riportare questo passo dal titolo citato:

"Ognuno degli eponimi "moda", "fede" e "fantasy" suggerisce una qualità che sembra in disaccordo con le procedure normalmente considerate appropriate quando applicate alla ricerca dei principi profondi alla base del comportamento dell'universo ai suoi livelli più elementari.

...

La stessa natura dopo tutto non ha alcun interesse negli effimeri capricci della moda umana. Né si dovrebbe pensare alla scienza come fede, essendo i "dogmi" della scienza continuamente riesaminati e soggetti al rigore dell'indagine sperimentale, per essere abbandonati nel momento in cui sorga un conflitto con quel che troviamo essere la realtà naturale."

PS. E' facile notare come anche in situazione di emergenza la componente "fede", nella migliore delle tradizioni, tende a dilagare...

VACCINO ANTICOVID: NARRAZIONE E POLITICA IMPAZZITE TRA EU E USA

 

https://www.repubblica.it/esteri/2020/10/01/news/fda_vaccino_oxford-269048417/?ref=RHPPTP-BH-I268873483-C12-P11-S1.8-T1

A sentire Repubblica FDA frena sul vaccino Oxford AZ mentre EMA accelera. Per quel che rigurda gli USA la fonte è Reuters, che ha parlato con persone informate dei fatti (fonti AZ? https://www.reuters.com/article/uk-health-coronavirus-vaccine-astrazenec/exclusive-fda-widens-u-s-safety-inquiry-into-astrazeneca-coronavirus-vaccine-sources-idUKKBN26L3T8). Nota bene: si dichiara che EMA inizierà una rolling review a partire da questa settimana, quindi pratica accelerata ma non approvazione precoce o trial accorciati.

(In realtà hanno cominciato a rivedere il preclinico venerdì, ma non c'è fretta perché di dati clinici non ne è ancora stato consegnato nessuno https://www.lastampa.it/cronaca/2020/10/01/news/dall-ema-via-libera-al-vaccino-anti-covid-1.39371228)

E a questo punto parrebbe che EMA sia stata finalmente coinvolta (con la presentazione di domanda di AZ a regola), dopo che da luglio a Bruxelles è stato fatto e disfatto, firmando un accordo di fornitura con AZ che prevede lo scudo legale in caso di sviluppo accorciato, ai primi di agosto, senza che l'agenzia fosse minimamente coinvolta nel processo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/09/i-conti-senza-loste-demansioniamo-loste.html).

La conclusione dei trial sul vaccino è prevista nella primavera dell'anno prossimo, EMA comincia a ottobre la rolling review (cioè esaminare i dati dei trial mano a mano che arrivano), ma poche settimane fa la Commissione Europea diceva di sperare in un'autorizzazione per il vaccino a novembre (https://www.euractiv.com/section/coronavirus/news/commission-hopes-for-covid-19-vaccine-market-authorisation-in-november/). Confusione massima.

Confusione massima anche oltreoceano, Trump vorrebbe il vaccino prima delle elezioni ma FDA, forse si sarà capito, non collabora.

Succede che Hahn viene audito dalla Commissione Sanità del Senato e che ripete quello che ha detto più volte: asticella alta.

Trump ha reagito malissimo, parlando di una decisione politica di FDA (https://www.washingtonpost.com/health/coronavirus--vaccine-trump-fda/2020/09/23/bed73438-fda4-11ea-8d05-9beaaa91c71f_story.html). Il che è bizzarro, perché a regola Hahn sarebbe un "suo" uomo.

La "politica antiscientifica" di Trump, comunque, non nullifica quel che la sua amministrazione ha fatto con Operation Warp Speed (e per una volta, in anni, occorre osservare che ha staccato il mantra "i farmaci costano troppo"). Le critiche sono doverose, ma nella foga di dargli addosso ne vengono fuori molte del tutto antiscientifiche, e spiace vedere in questo senso che si arrivi di fatto a deleggitimare e svilire FDA (per difenderne l'indipendenza!) presi dalla foga della polemica politica, e che la cosa succeda su Nature: "I suoi uomini hanno trasformato in attrezzi politici CDC e FDA, ordinando alle agenzie di produrre informazioni non accurate , linee guida sanitarie mal consigliate, e di approvare trattamenti per COVID-19 di efficacia non provata e potenzialmente dannosi." (https://www.nature.com/articles/d41586-020-02800-9?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=f87b670fe2-briefing-dy-20201006&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-f87b670fe2-44112225)

FDA ha accordato tre EUA: idrossiclorochina, autorizzazione ritirata a stretto giro (un brutto episodio); remdesivir; plasma iperimmune. Farne un un unico mazzo di trattamenti inutili e forse dannosi significa solo che la campagna elettorale americana è arrivata anche su Nature.

Nonostante quanto scrive Jeff Tollefson su Nature, FDA resiste. EMA che farà?

Nel frattempo, della serie o tutto o niente, EMA avvia anche il processo per il vaccino Biontech-Pfizer, che è fuori dai finanziamenti di Operation Warp Speed ma dentro alle trattative con la Commissione Europea e a ESI https://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/medicina/2020/10/06/covid-da-ema-al-via-processo-autorizzazione-per-il-vaccino-biontech_a3370b11-1efa-4785-8453-afac35e41dc1.html)

E, parlando di narrazione...

 

SOSTIENE IPPOLITO...

Sostiene Ippolito che si fiderebbe di un vaccino antiCOVID approvato in USA solo se fosse approvato da una misteriosa entità indipendente che non sia FDA, come richiesto dai maggiori produttori di vaccini (Ma quando? Ma cosa? E soprattutto macchecc..). Questo perché FDA è controllata da Trump.

Sostiene Ippolito che l'EUA a remdesivir è stata data frettolosamente e senza trial clinici che ne provassero l'utilità sui pazienti gravi (però allo Spallanzani è stato usato e all'epoca andava tutto bene... si è scordato del trial NIAID e che Fauci ha detto "E' lo Standard Of Care"?).

Sostiene Ippolito che la politica dovrebbe star fuori da queste cose, mentre lui è l'incarnazione di quanto ci stia dentro.

Applausi a Cacciari.

https://www.la7.it/otto-e-mezzo/rivedila7/otto-e-mezzo-06-10-2020-343288

 

 

TRATTATIVA POLITICA?

 

S'è capito che nella gestione della pandemia prevale la ragion politica? Sì.

Credo che anche Guido Silvestri l'abbia capito, e da tempo.

" Leggo ora della decisione del governo di rendere obbligatorie le mascherine all'aperto (ma ammetto di non sapere i dettagli del provvedimento) -- a questo punto, cercando d'essere ottimista a tutti i costi, interpreto questo provvedimento come un segno della loro forte volontà di evitare nuovi lockdowns, ed invito tutti a stringere i denti e mettersi 'sta benedetta mascherina anche dove non servirebbe, se questo è il modo per tenere aperte scuole, uffici, fabbriche, servizi, chiese e la società tutta."

Cosa stia succedendo nel governo lo sa Iddio. I 5* sembrano in pieno disfacimento, e una forza politica in pieno disfacimento non si sa cosa sia disposta a fare per garantire la propria sopravvivenza. C'è una dialettica in corso sul prossimo DPCM? Di sicuro. E di sicuro coinvolge anche il CTS.

Accetto la mascherina all'aperto 24/24 così non rimetti il lockdown è un approccio politico. Un approccio politico che non condivido, ma un approccio politico.

Non lo condivido minimamente perché crea un precedente.

Accetto X inutile o inefficace purché si tenga aperto tutto potrebbe portare, e in tempi brevi, a "accetto l'obbligo del vaccino Y, di scarsa efficacia e utilità, purché si tenga aperto tutto.

Ai malati in terapia intensiva e ai soggetti in quarantena importa poco della popolarità del Presidente del Consiglio, ma le scelte di quest'ultimo influiscono pesantemente sulle loro sorti.

E quando leggo di ipotesi di coprifuoco ed esercito in strada, beh... penso che qualcuno sia guidato dall'idea "Fare lo sceriffo ha funzionato per De Luca, funzionerà anche per me". Perché che "è come a febbraio, è come a marzo" è un clamoroso falso.

https://www.vanityfair.it/news/cronache/2020/10/04/covid-preoccupa-restrizioni-governo-mascherine-aperto-coprifuoco-esercito-dove-come-e-quando

COVID-19, I FARMACI - NEGAZIONISMI CHE VANNO E VENGONO

 

 

Dunque, finalmente abbiamo saputo dal Corriere che in Italia per trattare i pazienti COVID si usano desametasone, eparina e remdesivir, ma remdesivir non ce ne è (https://www.corriere.it/salute/malattie_infettive/20_settembre_30/coronavirus-come-si-puo-curare-oggi-l-infezione-poche-opzioni-efficaci-c74c8442-0169-11eb-af0b-6e1669518b1a.shtml?appunica=true)

Visto che pare vada di moda "L'avevo detto, io", mi accodo. Qua sopra si è parlato per la prima volta di remdesivir il 26 gennaio (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/01/coronavirus-vaccini-che-non-lo-sono-e.html). Nessun merito mio, era stata NIAID a pescare Gilead e remdesivir per contrastare il coronavirus cinese.

Quando Remdesivir ha avuto l'EUA da FDA in molti sono arrivati con "tu l'avevi detto". Ma il punto non era quello, il punto era che allo stato dell'arte di febbraio remdesivir appariva come una delle migliori opzioni, per quanto non approvato. E in un'emergenza come quella che abbiamo avuto tra febbraio e aprile non c'era da dire "aspettiamo e vediamo", ma da usare ogni miglior opzione disponibile, invece remdesivir è stato messo al guinzaglio, con l'uso compassionate velocemente rimpiazzato dalla decisione di AIFA di confinarlo ai trial clinici (quelli con competenze precliniche ad AIFA pare si siano estinti prima dell'inizio del nuovo millennio).

Il fatto che l'antivirale poi abbia avuto l'EUA e in Europa la CMA non c'entra. C'era la migliore opzione, ma perlopiù sono state usate le peggiori (lopinavir in testa). Miglior gestione della pandemia di questo par di sfere.

"Abbiamo soltanto santo cortisone", dichiarava Ippolito (Spallanzani) in TV pochi giorni fa.

Il ministero e tutta la comunicazione scientifica italiana, a cominciare dal pattume delle grandi testate, era allineato su questa posizione, fino a settembre.

Ovviamente questa posizione è stata immediatamente travasata nel "dibattito". "Non esistono terapie efficaci, né esisteranno a breve" spuntava in continuazione, qua e là (e probabilmente continuerà a spuntare).

Se FDA approva remdesivir, l'ha fatto su ordine di Trump. Un 30% di riduzione del tempo di guarigione diventa 15%, 3%, niente.

Già gli anticorpi monoclonali venivano ignorati o occasionalmente ridotti da qualche disgraziato a barzelletta , e questo anche a partire da soggetti che per professionalità o carriera qualcosa in materia dovrebbero saperla.

Ma poi Trump si è preso il COVID, è stato trattato con remdesivir e con il combo di anticorpi Regeneron (in fase III, non ancora approvati) e apriti cielo...

Apro twitter e cosa leggo, ritwittato da un ex presidente di Cochrane Italia?

"Language matters. Saying they gave him the polyclonal antibodies as a "precautionary measure" implies a known benefit and is wrong, wrong, WRONG. Correct language is: They gave the patient an experimental drug that could benefit, harm or kill him."

"Le parole sono importanti. Dire Che gli hanno dato gli anticorpi policlonali come misura preacuzionale implica un beneficio conosciuto ed è sbagliato, sbagliato, SBAGLIATO. E' corretto dire: hanno dato al paziente un farmaco sperimentale che poteva avere un beneficio, danneggiarlo o ucciderlo"

Anticorpi "policlonali"??? Danneggiarlo o ucciderlo???

Come se le tossicologie ufficiali su due specie animali prima di passare all'uomo non si facessero. Come se la fase I, che serve a determinare dosaggi accettabili e farmacocinetica fosse fatta per sport.

(gli anticorpi monoclonali Regeneron sono quelli su cui si punta di più, ma un primo sguardo ai dati, provenienti da un decimo dei pazienti arruolati offrono una mixed view: potrebbero funzionare in prevenzione ma non in terapia, però è presto per dire qualsiasi cosa https://cen.acs.org/biological-chemistry/infectious-disease/Regeneron-offers-early-look-COVID/98/i38?utm_source=Twitter&utm_medium=Social&utm_campaign=CEN)

E su Lancet pioggia di lettere, a partire da medici americani che difendono con le unghie e con i denti il primo trial su remdesivir, quello cinese, per dire "non funziona", suscitando un mezzo vespaio che si conclude con gli sperimentatori cinesi che si producono in una risposta furbastra, spiegando la diversità dei risultati nei i trial americani con "la diversità genetica dei pazienti" (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32015-8/fulltext). Ora, dato che remdesivir è un profarmaco, è possibile (possibile) che negli asiatici ci sia una minore espressione degli enzimi che lo convertono nella sua forma attiva, ma è una di quelle cose che prima di scriverle su una lettera a Lancet uno dovrebbe avere il suo bel pacchetto di evidenze sperimentali.

Ah, la tendenza remdesivir su twitter era al 90% quattro passi nel delirio, ma quello peso.

E il livello è esattamente questo, né più né meno.

 

LA CURVA, LA NARRAZIONE E A VOLTE RITORNANO (IL 2017)

 

Cioè la polarizzazione, e la polarizzazione sulla polarizzazione. Con tutte le conseguenze del caso.

Se tu dici che Speranza parla degli anticorpi TLS a tutti ignoti, mentre ce ne sono due in fase III su cui tace, ti dicono che la pagina è diventato un tabloid gialloverde.

Se riproponi due conti sull'insensatezza della diagnosi COVID differenziale tramite vaccino antiinfluenzale, sei un novax.

Se critichi pinco che ritaglia ad hoc pezzettini di grafico sei volgare.

La cosa buffa è che le carte sono state rimescolate e ora fieri vaccinoscettici e vecchi antiburioniani li ritrovi fianco a fianco alle più logore ciabatte del frontismo proscienza a tener su gli striscioni sotto chi dice "lockdown subito!" o "gli allarmisti non esistono".

Piccolo particolare: 2017? I'm born with it...

I dati hanno una loro forza, le previsioni del poco prevedibile no. Gli orfani della crescita esponenziale di agosto, profetizzata e mai vista, fanno molta fatica ad elaborare il lutto.

Oggi siamo a "ok la crescita non è stata esponenziale ma è costante". E se smetterà di essere costante dopo un mese sarà "Ok, non è costante ma...".

Ma.

C'è sempre un "ma". E c'è sempre un però.

Le famose tre T sono tre, non due e mezzo. Sarebbero Test Trace Treat. Però... sento in giro la tesi: i farmaci esistenti e in sviluppo non cambieranno il quadro e non alleggeriranno il carico sulle terapie intensive.

Curioso.

Perché se qualcosa riduce del 30% il tempo di guarigione (nella peggiore delle ipotesi) a regola le terapie intensive le alleggerisce. Poi magari ci sono imperscrutabili misteri per cui invece dovrebbe accadere il contrario. Ma lo si vada a dire ai 200 in intensiva, che i migliori farmaci in circolazione non servono, o ai loro familiari.

In realtà altro che social distancing e misure preventive, quello che molti hanno interiorizzato sul serio, nel mondo dell'informazione e della comunicazione, è De Lorenzo 1992: i bisogni sanitari sono funzione del budget (e non l'inverso), nel santo nome della sostenibilità della spesa, sempre sia lodata, amen e gloria.

Ora guarda caso la pandemia produce un'impennata del bisogno sanitario, ma il budget resta quello che è, del tutto anelastico, e l'ombra di quel che era dieci anni fa.

E' facile notare come gli ex "non c'è problema" di gennaio-febbraio siano diventati gli "allarmisti" di oggi. Qual'è il senso del processo? Facile. Seguire gli orientamenti governativi.

E' per questo che si assiste al deprimente spettacolo che è offerto dall'informazione sulla pandemia dei grandi media. E anche certa comunicazione medico-scientifica pare un pezzo avanti nel trasformarsi ne "la simpatica voce del governo", apolitica, apartitica, aconfessionale etc...

il problema era eminentemente politico, fin dall'inizio. E politicamente va affrontato.

COVID-19: ANTIVIRALI E LORO PROSPETTIVE

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Pfizers-novel-COVID-19-antiviral/98/web/2020/09

In una patologia indotta da un'infezione virale un'antivirale serve? Vedete un po' voi...
Al momento gli antivirali contro SARS-CoV-2 sono 3: remdesivir, che è alla fine del percorso di approvazione, e MK-4482, che invece è ancora in fase di sperimentazione clinica (quindi non sappiamo come andrà a finire). Sono entrambi inibitori di RdRp, la proteina che il virus usa per duplicare il proprio genoma. Inibendola si blocca quindi la replicazione virale.
Le soluzioni antivirali ottimali però mirano a almeno due diverse proteine del virus: in questo modo si minimizza il rischio di insorgenza di mutazioni indotte dall'agente antiinfettivo e magari si aumenta anche l'attività antivirale complessiva.
Classicamente il bersaglio preferito dopo le proteine che provvedono alla replicazione del genoma sono le proteasi dei virus, indispensabili al processo di "maturazione" dei nuovi virioni (lo stracitato e, quest'anno, malamente usato lopinavir come inibitore della proteasi di HIV funziona alla grande).
Ma da mesi con gli inibitori di proteasi di SARS-CoV-2 marcava male. Una certa attività da gruppi accademici aveva prodotto composti poco attivi o evidenti vicoli ciechi quanto a ottimizzazione di struttura/attività.
Ora si scopre che Pfizer (chi l'avrebbe mai detto) aveva la sua collezione di composti attivi prodotta  ai tempi della SARS, e che ci hanno messo mano, tirando su a tempo di record un profarmaco (un estere fosforico) del loro vecchio PF-00835231, inibitore della proteasi di SARS-CoV, che è risultata avere il sito attivo di fatto identico a quello della proteasi di SARS-CoV-2.
E così il primo inibitore di proteasi di SARS-CoV-2 ha cominciato il percorso delle sperimentazioni cliniche. Vada a finire bene o male, resta un primo passo importante.

Ah, a proposito di antivirali... leggo, su remdesivir, che non è risolutivo, quindi niente. Ci si lamenta dei numeri delle terapie intensive ma qualcosa che riduce il tempo di permanenza in terapia intensiva di un terzo (o, in prospettiva, un combo che lo riduce del 50%) non interessa, no grazie, non si compra nulla, sa, cercavamo la compressa da 50 cent che si prescrive al paziente a casa e che risolve il tutto in 24 ore... complimenti vivissimi.

(Repetita, sui giornali avete letto che alla Regia Accademia  di Farmacologia di Vergate sul Membro hanno visto che il viagra funziona in vitro contro COVID a concentrazioni 40 uM? Mi interessa poco. Chiedetevi semmai perché non c'era questo).

COVID, IL-6/JAK E TRIAL CLINICI

 

La mia impressione è che quando si parla di trial per trattamenti contro COVID ci sia un problema di fondo: difficile arruolare gruppi omogenei di pazienti su cui un trattamento standardizzato produca effetti netti e statisticamente significativi. O se volete, difficile individuare un regime standardizzato che produca effetti netti e statisticamente significativi nella eterogenea popolazione dei pazienti COVID ospedalizzati.

Non riesco a spiegarmi altrimenti le vicende di tocilizumab: nel trial COVACTA non riesce a raggiungere gli endpoint, nel trial EMPACTA invece sì (https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-s-actemra-helps-covid-19-patients-stay-away-from-ventilation-despite-earlier-trial), anche se i risultati non sono eclatanti.

Gli esiti di COVACTA e il fallimento di sarilumab mettevano in dubbio la prevalenza dell'asse IL-6/JAK/STAT nella patologia dei pazienti COVID gravi.

Per quello che può contare la mia opinione, era ancora presto per cestinare l'ipotesi (il quadro complessivo era ancora troppo concordante, per farlo).

Ora non solo i risultati di EMPACTA cambiano la prospettiva, ma soprattutto il trial NIAID baricitinib/remdesivir ha cominciato a fornire dati, e vengono annunciati risultati positivi (decisamente positivi): l'endpoint primario era una riduzione del tempo di guarigione rispetto al solo remdesivir, e si annuncia che è stato raggiunto (vedremo poi i dati, di cui si annuncia la pubblicazione https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/baricitinib-combination-remdesivir-reduces-time-recovery).

Baricitinib, per chi non si ricorda le puntate precedenti, è uno dei due inibitori JAK che sono stati usati su pazienti COVID gravi (l'altro è ruxolitinib).

Mi ricordo di quando a marzo persona informata dei fatti mi passava alcuni casi, e in uno con la combinazione baricitinib/remdesivir era stato ripreso per i capelli un paziente gravissimo destinato a morte certa.

Quindi le prospettive sul fronte trattamenti continuano a migliorare (e l'ipotesi della prevalenza dell'asse IL-6/JAK/STAT regge).

Che poi in Europa questi trattamenti diventino disponibili, come abbiamo visto, è tutto un altro paio di maniche.

(Ah, sui giornali avete letto che nell'Università Z di Cessolandia in vitro hanno visto che la zampa di lucertola funziona contro COVID? Mi interessa poco. Chiedetevi semmai perché non c'era questo).