COVID19: MOLLATI I VACCINI MERCK PUNTA SUI FARMACI

https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/.../merck.../

Che Merck avesse mollato il suo vaccino in sviluppo per concentrarsi su altro è notizia di più un mese fa.

Dell'"altro" fa parte molnupiravir (MK-4482), di cui qua sopra si è parlato abbondantemente, e MK-4482, che è tutta un'altra storia non senza ramificazioni.

MK-7110 nasce come CD24Fc, ed era il candidato di punta di Oncoimmune, una proteina di fusione ricombinante che nasceva iscritta nel registro "immunooncologia" come inibitore di checkpoint (https://en.wikipedia.org/wiki/Checkpoint_inhibitor). Ed era la prima della sua classe ad avere come bersaglio CD24 (https://en.wikipedia.org/wiki/CD24), una sialilproteina di superficie dei linfociti, quindi è parente di altre vicende di inibizione di checkpoint inerenti altri sialili (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../prima-o-poi...). Solo che evidentemente in oncologia CD24Fc non è andato per niente bene, visto che il suo sviluppo è continuato in chiave di farmaco antirigetto (cioè immunosoppressore/immunomodulatore). E ormai da mesi chi aveva per le mani immunomodulatori li ha provati con il COVID grave. E' su questa base che Merck, avendo per le mani un'antivirale promettente ma niente per la tempesta citochinica che caratterizza il COVID grave, lo scorso novembre caccia 425 milioni per comprarsi Oncoimmune e continuare lo sviluppo del prodotto. E spunta un contratto di fornitura per il governo americano per 356 milioni di dollari. Però non c'è stato alcun pronunciamento regolatorio e a fine febbraio arriva la doccia fredda da parte di FDA: contratto bloccato e richiesta di nuovi dati perché gli attuali non bastano per una Emergency Use Authorization (https://www.fiercebiotech.com/.../fda-tells-merck-told-to...). In primavera il trial di Oncoimmune dichiarava uno stupefacente calo del 50% della mortalità nei casi di COVID grave, ma evidentemente i dati a supporto non hanno convinto FDA (e questo dovrebbe dire qualcosa, perché secondo alcuni FDA starebbe distribuendo EUA come caramelle).

CD24 è coinvolto anche in qualcosa di cui si parla molto, exo-cd24: ma non è dato di sapere in che modo. Tutto quel che abbiamo del "miracoloso farmaco israeliano" è il risultato di una fase I, e da una fase uno non si conclude niente. Cosa sia e come funzioni il farmaco non c'è scritto da nessuna parte.

 

UN PROBLEMA CULTURALE, E MOLTO SERIO

 

Si potrebbe facilmente ironizzare su certa ricerca pubblica italiana che anni fa brevettò un "vaccino antialzheimer" i cui anticorpi non arrivavano al cervello (non passava la barriera ematoencefalica). Sì ricerca di base pubblica che brevetta, pensa un po'. E si potrebbe ironizzare su chi, dalla ricerca pubblica, spara sull'industria (che solo casualmente è privata) mentre riempie il proprio profilo facebook di lui che va in barca a vela (buon per lui). Ma passiamo alle cose serie, perché serie sono...

La ricerca pubblica avrebbe tirato fuori un prodotto approvato se pur in via emergenziale con mezzo miliardo? Neanche morta. "Ma è scienza" dice l'idiota standard. No, è know how. Know industriale, che né la ricerca pubblica né quella accademica, privata o pubblica che sia, possiede. E questo è un fatto. Dopodiché sottopongo alla vostra attenzione uno scambio fin troppo significativo.

 

Piergiuseppe De Berardinis

Il problema dei brevetti merita un attenta analisi e discussione sopratutto nel caso di ricerche e sviluppi ottenuti grazie a ingenti finanziamenti pubblici. Cavarsela con frasi tipo fumo negli occhi e ideologia è un discorso da incompetenti. Meglio dire secondo me, che l'urgenza della campagna vaccinale non si risolve con la sospensione dei brevetti.

 

Il chimico scettico

Ingenti finanziamenti pubblici per ricerca e sviluppo Pfizer e Biontech non mi pare li abbiano avuti (Moderna sì). Lei, che fa ricerca nel pubblico, come tanti suoi colleghi non sa di cosa parla.

  

Alf Bertazzi 

Il chimico scettico, mi risulta che Biontech sì, dal governo tedesco

 

Il chimico scettico 

Vero, pure dalla commissione UE, totale 390 milioni cifra con cui si coprono i costi di una fase II, più o meno.

 

Piergiuseppe De Berardinis

Il chimico scettico Già in parte le è stato risposto. Aggiungo a proposito di Pfizer/BioNtech, che Pfizer ha beneficiato di due miliardi di dollari (operazione Warp speed) dal governo americano per la produzione e consegna su larga scala di 100 milioni di dosi. Inoltre il suo partner tedesco BioNtech ha ricevuto 445 milioni dal ministero tedesco della ricerca. A questi 2,4 milioni di dollari concessi a Pfizer/bioNtech prima ancora di avere un vaccino sicuro ed efficace si aggiunge il prestito di 118 milioni di dollari concessi a BioNtech dalla BEI. Inoltre CEPI (fondazione internazionale che riceve soldi dai governi) ha finanziato tra gli altri Astra Zeneca (che ha ricevuto soldi anche dal governo inglese) con 402 Ml e Novavax (388 ML). Johnson and Johnson ha ricevuto 1,5 miliardi dal Barda (autorità americana per lo sviluppo di programmi innovativi). Insomma si può anche fare ricerca nel pubblico e sapere di cosa si parla. Detto ciò ripeto che il problema dei brevetti è piu complesso , non si liquida con delle battute come fa Lei e la sua messa in discussione non è in questo momento prioritaria per l'emergenza che c'è in Italia riguardo l'approvvigionamento.

Il chimico scettico

Piergiuseppe De Berardinis vogliamo distinguere i pagamenti per prodotto (contratti di fornitura) dai finanziamenti a fondo perduto per ricerca e sviluppo, per tacere dei PRESTITI? Il gioco delle tre carte non è particolarmente simpatico.

 

Piergiuseppe De Berardinis

Nessun gioco delle tre carte. Si tratta di finanziamenti alle aziende che producono i vaccini da parte degli stati. Eviterei queste polemiche e mi atterrei ai dati che ciascun di noi puo raccogliere in rete. E a proposito di lavorare nel pubblico ricordo che pur avendo la ricerca pubblica posto le basi per lo sviluppo di tutti i vaccini (pensiamo alla ricerca dietro all'uso di RNA) è sottofinanziata con conseguenze sotto gli occhi di tutti

 

Il chimico scettico

Piergiuseppe De Berardinis no, E' gioco delle tre carte e pagare una fornitura NON è finanziamento, quanto ai prestiti vanno restituiti. Riguardo i finanziamenti a fondo perduto che ci sono stati solo tre hanno coperto in tutto o in parte significativa il rischio industriale (cioè i costi dello sviluppo, che ha un'alta probabilità di insucesso), e parlo di Moderna, Novavax e citata J&J. Bello se uno prende 350 milioni in prestito da una banca, pubblica o meno, e poi il prodotto non viene approvato... un divertimento letale. Tra le basi della ricerca pubblica e il prodotto approvato ci sono appunto quelle centinaia di milioni di differenza che qualcuno deve mettere. Guarda caso chi usa questi argomenti spara ai brevetti, ma MAI parla di necessità di industria pubblica, al limite pratica giochetti onanistici cazzeggiando di delinking, che il privato lo prevede eccome, quello low cost asiatico per produrre, fantasie che hanno prodotto e produranno 0.

 

 

 

 

 

VACCINI mRNA E LIPIDI: IL COLLO DI BOTTIGLIA

https://cen.acs.org/…/Lipids-unsung-COVID-19…/99/web/2021/02

"Con 500 milioni si poteva avviare la costruzione di un impianto per la produzione di vaccino mRNA!"

(i 500 milioni erano "quei" 500 milioni, quelli dei mAb)

Ok. Strumento per affrontare l'emergenza? Niente affatto.

"Un polo nazionale pubblico-privato per la produzione di vaccini, che garantisca l’Italia contro ulteriori tagli nella consegna di sieri da pare delle aziende farmaceutiche. " (https://www.ilsole24ore.com/art/vaccini-mise-massima-disponibilita-governo-produzione-vaccini-ADVx5GMB?refresh_ce=1)

Ottima cosa, in generale, l'idea del polo pubblico-privato. Garanzia contro tagli di consegne dei "sieri" (sigh)? Neanche per sogno. Non solo mesi, mesi e mesi, ma se si parla di vaccini mRNA il collo di bottiglia è sempre quello: i lipidi richiesti dalle LNP (Lipid NanoParticles) di quei vaccini.

Pochi i produttori, non banale la produzione:

"Assai poche aziende nel mondo forniscono questi particolari lipidi in quantità significative e con gli standard necessari alla produzione di vaccini. Il cinque febbraio una di queste aziende, la tedesca Merck KGaA , ha annunciato che accelererà la fornitura dei lipidi per cui c'è un bisogno urgente a Biontech per la produzione del vaccino.

Merck ha detto che stanno lavorando duramente al miglioramento delle capacità produttive ... e si aspetta di aumentare le consegne di lipidi VERSO LA FINE DEL 2021" (maiuscolo mio, NdCS)

" I produttori di vaccini mRNA usano 4 lipidi per formulare le loro LNP: un lipide cationico ionizzabile che incapsula l'mRNA a carica negativa, un lipide PEGhilato che aiuta a controllare la stabilità e le dimensioni delle particelle, distearoilfosfatidilcolina (DSPC), che aiuta nella formazione della struttura della particella e colesterolo, che anch'esso contribuisce alla struttura.

I lipidi cationici sono i più importanti dei quattro, e i più complessi da produrre. Matthieu Giraud, global director del business peptidi, lipidi, e carboidrati di CordenPharma , dice che la sintesi richiede circa 10 passaggi... . Una completa campagna di produzione si misura in mesi"

Cosa se ne ricava? Che tutto il discorso su sospendere i brevetti, investiamo subito in produzione nazionale per risolvere il problema etc etc è fumo negli occhi e ideologia, alimentato dal contributo dell' incompetenza. Se chi ha il know how industriale fa una fatica bestiale ad aumentare la produzione, in quanto tempo pensate di risolvere partendo da 0? Lasciamo perdere. E mettendo mano al portafoglio per acquistare il trasferimento di tecnologia in ogni caso non saremmo più veloci di loro, anzi.

SINDROME SVEDESE

Il tema "Svezia" è ormai come un lampione ad un angolo di strada: ogni cane che passa si sente in dovere di lasciarci qualcosa (ed è il motivo per cui me ne sono tenuto lontano fino ad ora).

Tutta la storia sull'approccio a-scientifico alla pandemia della Svezia è eclatante: perché in primo luogo si pensa che la politica debba gestire la pandemia "scientificamente", quando la gestione della pandemia è un fatto politico, ovunque. E in secondo luogo l'indignazione contro le "fake news" delle istituzioni mediche del paese scandinavo sembrerebbe presupporre che invece altri governi non facciano esattamente la stessa cosa, pur raccontando storie diverse.

Quanto la pandemia sia fatto eminentemente politico lo dimostra la vicenda di Jonas F Ludvigsson.

"Jonas F Ludvigsson, pediatra presso l'Örebro University Hospital e professore di epidemiologia clinica presso il Karolinska Institute (uno degli istituti ricerca più rinomati nel mondo), ha pubblicato una lettera di ricerca online sul New England Journal of Medicine il 6 gennaio presentando dati che hanno mostrato che relativamente pochi bambini in Svezia si sono ammalati di 19 durante la prima ondata di pandemia. La Svezia è stato uno dei pochi paesi a mantenere aperte scuole e asili durante la primavera del 2020, quindi i dati sono stati tra i primi raccolti sui rischi per i bambini.

Lo studio ha rilevato che, dal 1 ° marzo al 30 giugno 2020, 15 bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in Svezia sono stati trattati in un'unità di terapia intensiva per covid-19 o per sindrome multi-infiammatoria (MIS-C), che è stata collegata a covid -19. Ludvigsson disse all'epoca: "Questo è l'equivalente di 0,77 pazienti in terapia intensiva ogni 100 000 bambini in quella fascia di età. Quattro dei bambini avevano malattie sottostanti. Nessuno dei bambini è morto entro due mesi dal periodo di terapia intensiva".

Dopo la pubblicazione della lettera è stato bombardato da messaggi di rabbia attraverso i social media e le e-mail che criticavano lo studio e deduceva che esso e Ludvigsson erano rappresentativi della strategia di contenimento covid-19 del paese."

Nella lotta per il monopolio della narrazione sulla pandemia tutto è concesso, tutto è legittimo, per i "giusti che seguono la scienza".

E grazie a Sara Gandini per aver dato rilievo a questa vicenda.

https://www.facebook.com/sara.gandini/posts/10225208899712311

 

IL TERZOMONDISMO APPLICATO ALL'OCCIDENTE

Sembra passato moltissimo tempo da quando per quasi un mese i media e tutto il resto si misero a parlare di un caso di malaria da falciparum che ebbe un esito tragico. Brillarono per "competenza" quanti si sbracciarono a dire che la malaria da falciparum era incurabile, mentre appena due anni prima una farmacista cinese, Tu Youyou, aveva avuto il Nobel per la medicina per la scoperta dell'artemisinina. Tra i suoi derivati l'artesunato, disponibile anche in supposte pediatriche, la malaria da falciparum la cura.

All'incirca a quei tempi si parlava di un vaccino antimalarico in sviluppo. E qualcuno mi chiese: ma che senso ha il vaccino se esiste un farmaco efficace? La risposta era facile: nelle zone in cui l'incidenza è maggiore ben pochi hanno i due dollari per comprarsi la pillola che risolve. Mentre invece il vaccino te lo passano gratis, e se non è lo stato è l'OMS a farlo.

Noterete che questo tipo di approccio è stato importato anche da noi, tutte le chiacchere sui "farmaci da api regine" vanno a battere lì: ci sono farmaci che lo stato non si può permettere di pagare per il comune cittadino, mentre con i vaccini nessun problema (all'incirca) .

Neanche a farlo apposta questo tipo di approccio porta con sé l'avversione agli standard della regolazione farmaceutica occidentale, quelli FDA in primis.

La cosa è stata ben rilevata per i principi attivi farmaceutici generici, quando evidentemente la compliance alle linee guida ICH (cioè alle Good Manufacturing Practices, le norme di buona fabbricazione) per OMS è un fattore accessorio, quando prequalifica un produttore: il primo criterio di giudizio è il costo del prodotto.

Guarda caso questo orientamento è diventato plateale in tempi di pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../chi-vorebbe...) quando a tratti in materia di approvazioni di farmaci più di uno ha insistentemente posto OMS al di sopra di FDA (e di EMA), attribuendogli un ruolo che, da noi e oltreoceano, non sta né in cielo né in terra.

E sempre più spesso si parla del problema di accesso a farmaci e vaccini nei paesi poveri ma mirando di fatto ai prezzi nei paesi occidentali (esempio clamoroso fu il surreale ricorso di Medici Senza Frontiere contro il brevetto europeo su sofusbuvir - Sovaldi - cioè la primissima cura per l'epatite C https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../epatite-c...)

Il modello OMS è basato su vaccini e farmaci low cost, tarato per i paesi a basso reddito. Imparatene a riconoscerne le caratteristiche, e a rendervi conto di quando gli fanno trucco e parruco per "vendervelo".

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../who-e...

 

COVID E FARMACI: INIBITORI DI PROTEASI E "TESTATE"

 

Nell'immagine vedete un segmento di molecola identificato come warhead (testata). Cosa si intende per warhead? Un gruppo chimicamente reattivo in grado di creare legami covalenti con un aminoacido del sito catalitico (cioè il sito attivo) di una proteina, di solito una cisteina (sono i casi in cui si parla di inibizione irreversibile).

Non così succede con buona parte dei farmaci, che di solito giocano sulla capacità di "incastrarsi" nel sito catalitico, giocando su legami più deboli (tipicamente legami a idrogeno, ma si gioca anche su interazioni tra residui apolari).

Mediamente avere gruppi reattivi in un candidato farmaco non è gran che bello, perché a regola prima di interagire con la proteina bersaglio possono attaccarsi a molte altre cose: un classico esempio di farmaci con gruppi reattivi sono i cosiddetti alchilanti del DNA (https://it.wikipedia.org/wiki/Alchilanti), la prima classe di antitumorali ad essere individuata: in breve i chemioterapici più vecchi e più tossici. Ma nel nuovo millennio sono venute fuori classi di farmaci più precisi e sofisticati che fanno uso di warhead; in primis, per impatto, gli inibitori covalenti di EGFR e VEGFR, un bel passo avanti negli antitumorali targeted: si gioca sulla struttura del farmaco in modo da far sì che la testata arrivi solo dove deve arrivare (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../oncologia...).

Ma torniamo a SARS-CoV-2.

Durante la primavera del 2020 alcuni sforzi accademici per individuare inibitori di proteasi virale contro SARS-CoV-2 avevano fatto un buco nell'acqua (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19-la...), avevano usato una warhead ma anche con quella erano arrivati a un punto morto nell'ottimizzazione dell'attività dei loro composti.

Quasi un anno dopo arriva, ancora una volta su Science, il lavoro di un gruppo di accademici cinesi (https://science.sciencemag.org/.../02/17/science.abf1611...). Nel loro caso la warhead non è l'estremo tentativo per ottenere un'attività in vitro ottimale, ma è ab initio inclusa nella struttura delle molecole indagate. L'attività è buona, il modello animale c'è, staremo a vedere se mai si arriverà alla sperimentazione clinica.

Ma nel frattempo sul fronte inibizione della proteasi virale ci sono stati fatti molto più rilevanti, negli ultimi cinque mesi. Anzi UN fatto, e il fatto è PF07304814 (https://www.biorxiv.org/.../2020.09.12.293498v1.full.pdf).

Non badate al dettaglio che si tratti di un preprint: PF07304814 dovrebbe finire la fase II a breve. Questo cosa significa? Che su PF07304814 non esistono ancora articoli peer reviewed, ma FDA ha in mano una Investigational New Drug Application con i dati dello sviluppo preclinico, il dettaglio del processo produttivo e dei metodi analitici usati per il controllo della produzione e del prodotto, e su questa base di informazioni ha dato l'ok all'inizio della sperimentazione clinica. E questo è esattamente quello che accade di solito.

Tra l'altro PF07304814 non ha bisogno di incorporare una warhead nella sua struttura per avere un'attività ottimale (cose che possono capitare, se hai un certo know how quanto a chimica medicinale).

Ne ho già parlato ma lo ripeto: quello sull'inibitore di proteasi Pfizer è un lavoro importante, al di là dell'esito che avrà, perché PF07304814 nasce da una banale modifica di quello che era stato un composto Pfizer tirato fuori ai tempi della SARS del 2003. La proteasi 3CL di SARS-CoV-2 è al 96% uguale a quella di SARS-CoV-1, e i loro siti catalitici sono identici. Questo è importante perché ci dice che queste proteasi nei coronavirus "cattivi" cambiano poco o niente tra l'uno e l'altro, e quindi esibiscono una bassissima tendenza alla mutazione. Se PF07304814 non uscirà bene dalla fase II avrà comunque mostrato la strada da percorrere.

IMMUNITA' DI GREGGE IN APRILE?

 

https://www.wsj.com/.../well-have-herd-immunity-by-april...

Se c'è una cosa che l'ultimo anno ha dimostrato è che SARS-CoV-2 è bravo a schivare la risposta immunitaria dei soggetti suscettibili quanto la sua dinamica nella popolazione è brava ad eludere modelli e previsioni. E' probabile, perché lo abbiamo già visto, che indipendentemente da varianti e mutazioni con la tarda primavera la circolazione del virus torni ai suoi minimi, da qui a parlare di raggiunte e perenni immunità di gregge che impediscano nuove ondate epidemiche ce ne corre.

Ma tutto è centrato su "ondate epidemiche".

Ci sono stati una serie di titoli di giornali pieni di stupore, in molti luoghi: perché i casi in Canada calano? (https://www.ctvnews.ca/.../what-s-behind-the-drop-in...); perché in India i casi calano? (https://www.aljazeera.com/.../india-sees-dramatic-fall-in...)? Perché calano in USA?

La risposta dovrebbe essere ovvia: perché cala il numero dei Suscettibili, cala il numero degli Infetti, cresce quello dei Recovered (immuni all'infezione, e per chi non ha fatto caso alle maiuscole si parla di SIR).

Le varianti? Complicano il quadro. Provocheranno l'innesco di quelle che saranno nuove ondate epidemiche di un agente infettivo di fatto diverso dal precedente? Difficile dirlo. Makary sul WSJ evidenzia giustamente la memoria immunitaria, e i linfociti T. Se vi ricordate a settembre era venuto fuori che la memoria immunitaria provocata dall'infezione era solo parzialmente diretta contro la proteina spike, che è quella di cui si parla quando si parla di mutazioni e varianti: "Robusta immunità da cellule T in individui convalescenti con COVID asintomatico o moderato" (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4...). Ma parlare di immunità che non sia provocata da vaccino non è politicamente corretto, perché rimanda alla Great Barrington Declaration e quindi ai trumpiani, ai negazionisti climatici, ai FASSISTI!

Rammentate come tra 2016 e 2018 si sia parlato e sparlato alla nausea di vaccini e obbligo vaccinale: il martellamento sulla memoria immunitaria era costante. Oggi pare che per molti non esista più: conta solo la capacità di questo virus di evadere la riposta anticorpale (e di conseguenza tirare in mezzo pure gli anticorpi monoclonali anticovid, perché altrimenti non c'è gusto).

Quindi?

Quindi l'apocalisse da varianti è l'ennesima ipotesi (di un certo tipo), e la sparizione del virus con tutte le sue varianti idem. Poi occorrerebbe ricordare l'ovvio: quando i casi scendono non stanno salendo, né è sicuro che dato che scendono o sono scesi risaliranno a breve (questi sono gli argomenti propri di chi parlava di crescita esponenziale in agosto, a ottobre di recinti chiusi a buoi scappati e profetizzava a novembre di cadaveri per strada a gennaio). Dell'articolo di Makary, che merita di esser letto per intero, voglio citare un passo significativo, significativo per la "narrazione":

"Diversi esperti medici in privato si sono detti d'accordo con la mia previsione che per aprile potremmo avere assai poco COVID-19 ma mi hanno suggerito di non parlare pubblicamente di immunità di gregge perché la gente potrebbe diventarie compiacente e smettere di prendere precauzioni o rifiutare il vaccino. Ma gli scienziati non dovrebbero provare a manipolare l'opinione pubblica nascondendo la verità. Mentre incoraggiamo tutti a vaccinarsi dobbiamo riaprire le scuole e le interazioni sociali per limitare il danno delle chiusure e dell'isolamento prolungato. Piani di contingenza per la riapertura delle attività economiche per aprile possono dare speranza ai disperati e a quanti hanno fatto enormi sacrifici personali"