UN CERTO EQUILIBRIO (E DRAGHI METTE 300 MILIONI SU REMDESIVIR)

https://www.wired.it/.../26/remdesivir-oms-italia-europa/...

 

Articolo non recentissimo, questo di Wired, che però voglio proporre ora che "il grande scandalo dei miliardi per un farmaco inutile" ha ritrovato spazio sulla stampa, con pochi upgrade rispetto all'inchiesta dell'Espresso dello scorso novembre (https://espresso.repubblica.it/.../covid-19-centinaia.../).

"“Il farmaco andrebbe riservato all’utilizzo in pazienti ospedalizzati con polmonite e in ossigenoterapia ma che non richiedono il ricorso alla ventilazione meccanica e in cui la malattia è insorta da meno di 10 giorni”, spiega a Wired Claudio Mastroianni, docente di malattie infettive dell’università Sapienza e vicepresidente della Società italiana di malattie infettive e tropicali. “In questi pazienti abbiamo infatti osservato una riduzione della degenza, delle giornate in ossigenoterapia e del rischio di necessitare di ventilazione meccanica”

Fa piacere che la SIMIT ci sia arrivata (in realtà ci è arrivata qualche tempo fa, se ben ricordo), dopo le linee guida emanate nella primavera 2020, che non sono state un bello spettacolo (lopinavir, tamiflu, etc etc, in pratica l'Hail Mary Protocol https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../coronavirus...). E buon lavoro di giornalismo essere andati a frugare nel decreto sostegni per individuare i 300 milioni stanziati per trattare con remdesivir 10.000 pazienti al mese. Ovviamente per realizzare lo scopo (cioè per impiegare al meglio il farmaco) si deve cassare la procedura che prevede la domanda ad AIFA per ogni singolo caso e passare alla cosa più ovvia (quella che in USA venne fatta fin dall'inizio), cioè dotarne di stock gli ospedali, per avere il farmaco immediatamente disponibile appena arrivano pazienti con le caratteristiche prescritte (mettere tempo in mezzo con domanda, approvazione etc non aiuta di certo).

Se non verrà fatto il paventato "rischio tamiflu 2009" si materializzerà molto velocemente. Mister 3% (Magrini https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-direttore...) può fare due cose: mettersi di traverso o abbozzare. Scommetto che abbozzerà, data la situazione.

 

VACCINI, FARMACI, APPROVAZIONI DI EMERGENZA

Sui vaccini AZ e J&J è un continuo "ok ma siamo in emergenza, c'è da gestire il rischio ora con quel che c'è".

Perfetto, è esattamente la ratio che sta dietro a un'autorizzazione di uso in emergenza. E sono anche d'accordo (c'è però tutto il discorso delle conseguenze sulla fiducia nell'offerta vaccinale di cui va tenuto conto).

Verrebbe da concludere che quindi in molti hanno capito alla perfezione il senso di un'autorizzazione di emergenza: l'emergenza è presente, non abbiamo tempo per aspettare la soluzione ottimale, dobbiamo usare gli strumenti attualmente a disposizione per ridurre il danno.

Ottimo.

Allora perché questo discorso non è mai stato fatto per i farmaci (remdesivir, mAbs)? Perché quando si è parlato di farmaci praticamente ogni volta è stato "No, non funziona, non è utile, c'è da aspettare la soluzione ottimale".

FDA e EMA fanno bene quando approvano in emergenza un vaccino, anzi, sono troppo lente. Quando operano la farmacovigilanza invece no, fanno male, confondono laggente. E quando approvano in emergenza un farmaco è qualcosa che non funziona e c'è di mezzo qualcosa di losco.

Insomma, le agenzie regolatorie sanno fare il loro mestiere solo quando dicono sì a un vaccino, nelle altre occasioni sono serve della politica o delle aziende farmaceutiche.

E questo in molti casi sarebbe pure scienza, o medicina, o la loro comunicazione. Credibilissimo, vero?

 

 

 

ANCORA COVID E ANTIVIRALI

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00958-4...

Un altro lungo articolo panoramico su COVID e antivirali, meritevole di lettura. "Aside from one qualified success in remdesivir, a therapy originally developed to treat hepatitis C and Ebola, there were practically no strong antiviral drug candidates to quickly test and deploy against SARS-CoV-2", si dice, e purtroppo per ora la situazione, per quanto mutata, non sembra troppo diversa quanto a "qualified successes".

Merck chiude con la sperimentazioni di molnupiravir nei pazienti ospedalizzati, e sembra che ormai questo nucleoside sia relegato al campo della profilassi pre o post esposizione, o al solito in una stretta finestra temporale dalla comparsa dei sintomi. Lo spettro tamiflu incombe sulla prima formulazione orale di un antivirale antiCOVID (https://www.statnews.com/.../merck-to-continue-tests-of.../). Ci sono di mezzo questioni di farmacocinetica e farmacodinamica? Perché ricordo che rispetto a tamiflu (e zanamivir) quanto a influenza il sostanziale passo avanti con pazienti gravi ospedalizzati è stato fatto con peramivir per endovena (intramuscolo non funzionava https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lo-stato-e-lo...).

Comunque COVID non è un'influenza, e una compressa efficace da usare nei pazienti a casa, specie se a rischio, sarebbe una gran cosa.

Inoltre quanto a formulazioni orali restano in ballo PF-07321332 (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/04/httpswww.html) e AT-527 (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../gli-antivirali...). Staremo a vedere.

Nel frattempo pare destinato ad uscire di scena baricitinib: ACTT-4 si è concluso, e non è stata rilevata alcuna differenza tra la combinazione remdesivir-baricitinib e quella remdesivir-desametasone (https://www.nih.gov/.../nih-closes-enrollment-trial...). Tutta la faccenda continua ad essere work in progress, ma non si può agire oggi sulla base delle evidenze che ci saranno tra sei mesi... è il senso delle Emergency Use Authorization, su cui ritorneremo domani. Se si fosse saputo a priori che non c'erano vantaggi ad usare in combinazione con remdesivir baricitinib rispetto a desametasone il trial non sarebbe stato messo su. E stiamo parlando di NIH, non del gruppo di pinco dell'università di cippola.

 

LE ROSE NON COLTE E QUELLO CHE NON C'E'

I celebri versi di Gozzano (Non amo che le rose/

che non colsi. Non amo che le cose/ che potevano essere e non sono/ state...) nella presente situazione andrebbero aggiornati: amo solo le cose che potrebbero essere e non sono.

C'era chi era favorevole solo ai vaccini che non esistono, ma in realtà era un antivaccinista duro e puro.

Oggi c'è chi è favorevole solo agli antivirali che non ci sono, ai monoclonali che non ci sono, alle scuole aperte in condizioni che non ci sono e non ci saranno mai.

Un modo per dire "sono a favore" mentre in realtà si è a favore delle cose come stanno: scarsità delle migliori opzioni terapeutiche negli ospedali, scuole chiuse (o perlomeno più chiuse che in altri paesi europei).

Per qualche motivo chi denunciava l'allarmismo di Burioni nel gennaio 2020 cinque mesi dopo avrebbe voluto un lockdown estivo e a ottobre profetizzava di cadaveri per le strade a gennaio.

Qualcuno mi fa notare che tutto questo sarebbe desinistra. Eh già, parafrasando, quando smetti di credere alla lotta di classe finisci col credere a qualsiasi cosa.

Tipo che la ricetta per la pandemia è solo lockdown e vaccini: have you heard the news? It's the same old bues again.

VACCINI J&J e AZ, PRODUZIONE E IL TAGLIARE LE CURVE

https://www.nytimes.com/.../emergent-biosolutions...

Gli eventi si succedono davvero con una velocità impressionante. Ieri viene fuori che i due vaccini a vettore adenovirus, Johnson & Johnson e Astrazeneca, sarebbero a rischio di ritiro dal mercato (https://www.lastampa.it/.../vaccini-astrazeneca-e-johnson...), ma giusto una settimana fa anche sulla stampa italiana veniva fuori il pasticcio successo a Emergent Biosolutions, dove milioni di dosi proprio dei due vaccini ad adenovirus sarebbero state "mescolate", notizia che aveva generato la solita mole di reazioni e commenti inconsulti.

Quelle dosi non sarebbero comunque uscite dallo stabilimento, perché FDA non aveva ancora approvato le specifiche produzioni. Niente di strano che l'azienda fosse sotto esame di FDA. Perché in realtà a Emergent non si infiala, si fa la vera e proprio produzione del vaccino, e non erano state "mescolate le dosi", quello che è successo era un po' più serio. Un operatore, non rispettando i protocolli di disinfezione previsti, era passato dal reparto AZ a quello J&J , contaminandolo con il vettore virale dell'altro vaccino.

Le produzioni di biologici sono cose così: si usano batteri e virus, i rischi di contaminazione incrociata vanno esclusi da rigide procedure e lo stesso dicasi per i rischi di contaminazione da altri virus e microorganismi. Ricordo distintamente che la fine di Genzyme come azienda autonoma fu proprio provocata da una contaminazione virale del loro impianto, che non riuscirono a risolvere (finirono a gambe all'aria e arrivò Sanofi a rilevare tutto).

Ma un articolo del NYT ci racconta che il problema di contaminazione incrociata a Emergent non poteva essere definito un evento inatteso. Al NYT mettono le mani sul rapporto di un'ispezione avvenuta appena dopo che l'azienda aveva firmato con il governo USA nel quadro di Operation Warp Speed un contratto da 628 milioni per la produzione di vaccini anticovid. E a leggere l'articolo forse avrebbero fatto bene a mandare l'ispezione prima di firmare il contratto. Poi nei mesi successivi sono venute fuori testimonianze di ex dipendenti, che parlavano di prodotti promessi con scadenze irrealistiche e di corse affannose per rispettarle a scapito degli standard produttivi richiesti: contaminazioni di superfici da parte di batteri o muffe erano eventi frequenti, ma la necessità del rispetto di tempi di consegna ultracompressi faceva passare questi problemi in secondo piano. Il tutto veniva immortalato nella frase di un responsabile di produzione:

“Vuoi che io produca farmaci o che risolva i problemi (di contaminazione, NdCS)? Non ho tempo per fare tutte e due le cose” (https://blogs.sciencemag.org/.../vaccine-manufacturing...).

Pensateci quando qualcuno parla di problemi di volumi di produzione di un vaccino risolti da mattina a sera o giù di lì

 

CDC, FDA, IL VACCINO JOHNSON & JOHNSON

https://www.cdc.gov/.../releases/2021/s0413-JJ-vaccine.html

"Al 12 aprile più 6.8 milioni di dosi del vaccino Johnson & Johnson (Janssen ) sono state somministrate negli USA. CDC e FDA stanno controllando i dati inerenti sei casi riportati di un tipo raro e grave di trombosi in individui dopo aver ricevuto il vaccino J&J. In questi casi è stato osservato un tipo di trombosi detta del seno venoso cerebrale (CVST) in combinazione con un basso livello di piastrine (trombocitopenia)... Al momento questi eventi avversi sembrano essere estremamente rari. La sicurezza dei vaccini COVID-19 è una priorità assoluta per il governo federale, e prendiamo questi rapporti di problemi di salute a seguito di una vaccinazione COVID-19 molto seriamente"

Notare bene che Peter Marks, uno dei due autori, la scorsa estate era un pasdaran delle autorizzazioni in emergenza ai vaccini anticovid, quindi è un po' difficile accusarlo di eccesso di cautela. In conseguenza di questa dichiarazione la somministrazione del vaccino J&J in USA è stata sospesa. Il principio è sempre lo stesso, in presenza di alternative limitare l'uso di questo o quel vaccino in modo da ridurre a zero eventi rari ma che destano clamore è il modo migliore per non minare la fiducia dei cittadini nell'offerta vaccinale. E mostrare che la vigilanza c'è e l'attenzione è alta.

FDA e CDC prendono molto seriamente questa cosa, la "comunità scientifica" e la comunicazione della scienza molto meno, pare.

Si è capito da un bel po' che a molti commentatori i vertici di CDC e FDA (e EMA) gli spicciano casa, ma si sta esagerando e lo spettacolo sta diventando decisamente grottesco, specie quando l'area storicamente anticomplottista tira fuori il GOMBLOTTONE! dei vili affaristi contro il vaccino più economico, quello Astrazeneca. Chissà quale "amico" di chi è riuscito a fare fessi i vertici di CDC e FDA, per affossare J&J...

I TRIAL CHE NON SERVONO E I MONOCLONALI PER INIEZIONE SOTTOCUTANEA

Sulla base dei risultati di ACTT-2 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031994) in novembre FDA aveva dato un EUA al combo baricitinib+remdesivir per pazienti COVID che necessitano di alti flussi di ossigeno (calo del 35% nella mortalità).

Nel frattempo NIH ha ancora in corso ACTT-4, che confronta remdesivir+baricitinib con remdesivir+desametasone (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04640168) ma per motivi imperscrutabili Lilly ha messo su COV-BARRIER.

Motivi imperscrutabili perché COV-BARRIER ha un disegno molto simile a SOLIDARITY. 1525 pazienti arruolati tra USA, UK, Brasile, India e altri 8 paesi e 4 mg/giorno di baricitinib aggiunti *allo standard of care locale*, e lo standard of care locale andava da non meglio specificati steroidi a remdesivir passando per azitromicina e idrossiclorochina. Imperscrutabili motivi, perché il rischio di backfire che facesse riconsiderare i dati di ACTT-2 era altissimo.

E infatti non c'è da stupirsi se è andata a finire come SOLIDARITY: nessuna differenza significativa tra trattati e controllo dal punto di vista del peggioramento della malattia o dell'esito letale (endpoint primario del trial).

Ma andando a vedere la differenza di mortalità tout court le cose sono diverse: la differenza di mortalità a 28 giorni è del 38% a favore dei trattati.

Detto ciò decisamente non c'è bisogno di altri trial fatti in questo modo (https://www.biopharmadive.com/.../lilly.../598052/).

Nel frattempo, sorpresa delle sorprese... arrivano i monoclonali per iniezione sottocutanea, e non sono quelli BMS, non sono quelli Astrazeneca: sono quelli ben noti di Regeneron.

In un trial in collaborazione con NIH REGEN-COV (la combinazione casirivimab-imdevimab) dosato per iniezione sottocutanea ha ridotto il rischio dell'infezione sintomatica dell' 81% (https://endpts.com/regenerons-covid-mab-as-a.../). Questo potenzialmente leva di mezzo quello che per molti è l'insormontabile problema dell'infusione per endovena in contesto ospedaliero. Si aspetta che a breve FDA si pronunci al riguardo (https://endpts.com/regenerons-covid-mab-as-a.../)