GOOD MANUFACTURING PRACTICE, GENERICI (E CIALTRONERIE SPICCIOLE)

Quelli che leggono questa pagina dai tempi che Berta filava lo hanno letto più volte:

le Good Manufacturing Practice (GMP) sono un'insieme di norme riguardanti come un farmaco viene prodotto e come ne viene determinata la qualità, insieme di norme creato negli anni per garantire la sicurezza dei pazienti.

"Insieme di norme" è generico e piuttosto fumoso, e so per esperienza che un link alle linee guida ICH sarebbe del tutto inutile. Proverò quindi a fare un esempio.

Le persone civili quando lavorano con reattori chimici hanno per le mani una cosa che si chiama batch record (le persone incivili esistono, eccome , ma non parleremo di loro, in questa occasione).

Cos'è un reattore chimico? Uno piccolo lo potete vedere qui:

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

E uno ancora più piccolo qua:

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3212458388973026

Cos'è un batch record? La dettagliata serie di istruzioni necessarie per una produzione e la registrazione di quel che è stato fatto.

Esempio:

1) caricare in R12 350 kg di THF

2) mettere in moto l'agitazione e raffreddare con T camicia -15 °C

3) caricare nel serbatoio di colaggio diisopropilammina, 20 kg, e scaricare nel reattore.

4) lavare la linea e il serbatoio con 25 l di THF, vuotando il lavaggio nel reattore.

etc etc

Questa serie di istruzioni viene tradotta sul batch record in una forma che prevede il feedback dell'operatore.

Per esempio 1) prenderà una forma del genere

Caricare nel reattore R12 THF, 350 kg

Caricati kg....

Numero di lotto ....

Firma operatore.... Data.... ore...

Ora un batch record alla fine è un pezzo di carta (molti pezzi di carta, in realtà), e quel che si scrive su carta può essere sbianchettato, oppure la carta può essere stracciata e ristampata etc etc etc.

Ma se si parla di GMP le cose sono un poco diverse: un batch record è un documento controllato, rivisto da più soggetti (e ormai da anni il suo "atto di nascita" è registrato da un qualche software a sua volta certificato). Sbianchettature e simili invalidano il documento.

C'è una serie di regole da rispettare per garantirne l'integrità da quando viene stampato alla sua archiviazione a fine lavorazione (si parla di Good Documentation Practice, e i cardini della cosa sono riassunti nell'acronimo ALCOA). Gli stessi criteri governano le analisi di controllo di materie prime, processo, prodotto finito.

Un sistema che non garantisce l'integrità della documentazione difficilmente verrà autorizzato a produrre materiale per uso farmaceutico (in occidente).

In breve il farmaco "buono" non viene garantito da "l'analisi", ma da un impianto certificato e ispezionato e dal controllo minuzioso e documentato di tutto il processo da cui origina (e ora pensate a quando l'ispettore FDA arrivava nell'azienda cinese e si accorgeva che, semplicemente, la raccolta dei batch record non esisteva...)

Se si parla di principi attivi generici già negli anni 90 si cominciò male, ripetendo alla nausea "la molecola è la stessa". Il fatto che questo mantra continui oggi è indicativo.

E se qualcuno dall'altezza del suo risicato quarto di nobiltà clinica o accademica ha aggiunto "il farmaco funziona" o "le analisi sono buone" ha semplicemente dimostrato che per lui il GMP è un concetto ignoto (anche se magari dichiara il contrario).

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Vero è che in Europa è stata concepita per i generici una normativa che scavalca il classico impianto regolatorio, e la cosa va avanti da anni.

Il Certificate of suitability to the European Pharmacopeia (CEP) è un documento che si ottiene con tre analisi e che permette a un principio attivo farmaceutico o a una formulazione di entrare nel mercato europeo. E la compliance GMP? Chi se ne frega.

Ma se il GMP è stato creato a tutela dei pazienti allora...

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2751439051741631

 

GRADI DI LIBERTA', GIBBS

Le variabili intensive indipendenti che specificano uno stato sono dette i suoi gradi di libertà.

Gibbs osservò che c'è una relazione generale tra il numero di gradi di libertà, f, il numero delle fasi, P, e il numero dei componenti, C:

 

f=C-P+2

 

Questo può essere ricavato come segue.

A una data T (temperatura) specificare la pressione equivale a specificare la densità in termine di numero di moli per unità di volume (attraverso l'equazione di stato).

Per una data densità le frazioni molari specificano la composizione del sistema.

Quindi per ogni fase, p (pressione), T e frazioni molari di ogni singolo componente C in ogni fase sono le variabili intensive che specificano la composizione del sistema.

Per ogni frazione molare del componente C' in ogni fase ci sono C-1 frazioni molari indipendenti, poiché la somma di tutte le frazioni molari di C è uguale a 1.

In un sistema con C componenti e P fasi c' è un totale di P(C-1) frazioni molari indipendenti. E assieme a presssione e temperatura fanno un totale di variabili indipendenti

 

P(C-1)+2 

 

Poi l'equilibrio tra le fasi P implica l'uguaglianza dei potenziali chimici in ogni fase

 

µ'(p,T)=µ''(p,T)= µ'''(p,T)=...

 

Queste sono P-1 equazioni vincolanti per per ogni componente. Per C componenti abbiamo un totale di C(P-1) equazioni tra i potenziali chimici che riducono di C(P-1) il numero delle variabili intensive indipendenti.

Quindi il totale dei gradi di libertà sarà

 

f = P(C-1)+2-C(P-1) = C-P+2

 

(tradotto da "Modern Thermodynamics" di Kundepude e Prigogine)

 

WHISKY, DISTILLAZIONE

But maistly thee, the bluid o' Scots,

Frae Maidenkirk to John o' Grots,

The king o' drinks, as I conceive it,

Talisker, Isla, or Glenlivet!

 

(R.L.Stevenson, The Scotman's return from abroad)

 

Tempo fa mi ritrovai a rinfrescare i principi della distillazione frazionata a una piccola platea di chimici MSc e PhD, perché era pertinente con quel che il gruppo stava facendo. Qualcuno di loro si ricordava qualcosa, per altri si trattava di una completa novità. Per ovvi motivi non inclusi la matematica (https://it.wikipedia.org/wiki/Metodo_di_McCabe-Thiele) - sapete com'è, non è che, specie all'estero, un chimico organico abbia un solido background in materia, anzi diciamo che mediamente non ne vuole sapere.

Comunque, tornando alla distillazione frazionata e alle rettifiche. il tutto sarebbe basato sul piatto teorico, che corrisponde a un teorico stadio istantaneo e localizzato di equilibrio liquido/vapore. In realtà nel piatto teorico di teorico c'è poco: è quello che succede se introducete una miscela di composti con diverse temperature di ebollizione in uno stadio di un evaporatore a effetto multiplo (gli effetti sono appunto i singoli stadi dove a temperatura e pressione diversa per ogni stadio parte della miscela evapora). Se analizzaste liquido e vapore trovereste che nel vapore la concentrazione del componente più volatile è maggiore rispetto alla sua concentrazione nel liquido.

Prendiamo ad esempio una miscela acqua-etanolo: in un singolo stadio di equilibro (o piatto teorico) i vapori avranno una concentrazione di etanolo maggiore di quella presente nel liquido. 

Se condensate quel vapore e scaldate di nuovo il liquido ottenuto otterrete una fase vapore ulteriormente arricchita in etanolo e così via (non all'infinito, perché il sistema acqua-etanolo presenta un azeotropo, ma questo è un altro discorso).

Per questo distillando una miscela idroalcolica di bassa gradazione come quella ottenuta dal malto potete finire per ottenere un distillato di circa 60°, che nel caso del whisky scozzese è quello che viene definito "cask strenght". Perché verrà messo nelle botti tal quale per la stagionatura e verrà diluito per ottenere una gradazione di 40 o 45 o 46 solo per l'imbottigliamento.

Nella produzione di whisky scozzese vengono impiegate le "pot stills" che vedete nell'immagine. Notate la forma particolare del collo dei distillatori, che viene ripresa da diverse bottiglie di scotch single malt. E' proprio il collo del distillatore che garantisce quei pochi piatti teorici che rendono la distillazione un poco più efficiente di quella ottenibile da sistemi "short path" come una semplice storta (https://www.biopificio.it/uploads/prodotti/68.jpg).

 

Mi è già capitato di parlare di chimica e whisky, qua

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2393698737515666

e qua

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../whisky-iodio-e...

BOYLE

 

E segue in più di un senso. Riguardo la legge di Boyle è difficile negare che il resto sia arrivato dopo.

Questa semplicisima equazione contiene così tanto - e fu ricavata sperimentalmente.

Per questo sistema (gas ideale, unico componente) come si osserva dall'immagine il sistema ha due gradi di libertà (i valori di volume e pressione possono variare condizionalmente a temperatura costante). In nuce la legge di Boyle contiene la regola delle fasi di Gibbs (o Gibbs è coerente con Boyle e con quello che ha Boyle è seguito, se volete). Poi lo so "gradi di libertà" di questi tempi per molti ha un suono sgradevole, disturbante - preferirebbero forse gradi di obbedienza, o di reverenza.

Magari a qualcuno tutto ciò sembrerà poco, ma a me sembrano "foundations" - la base di tutta la storia, e a quelle basi mi sono provato a ispirare per questo blog.

Avessi un'euro per tutti gli analfabeti scientifici che parlano di "scienza" e che chiedevano "chi è il chimico scettico" (vedasi https://it.wikipedia.org/wiki/Il_chimico_scettico) o scorporavano "scettico" a beep di beep mi farei una cena al ristorante (ce ne sono di ottimi anche qua). Anzi, facciamo una ventina di cene, o forse un centinaio e passa. Non ho tenuto il conto. E questo vuol dire che a distanza di quasi quattro secoli un'ispirazione boyliana è invisa a troppi e quindi forse necessaria.

LA FINE S'AVVICINE

Salgono! Salgono! Salgono!

(e poi scendono, scendono, scendono, ma questo è un dettaglio insignificante)

C'è chi dopo due anni (DUE!) dalla comparsa di un certo virus continua a gridare "Salgono! Avevo ragione!"

In realtà ragione non l'ha mai avuta, anzi diciamolo bene: non ci ha mai capito un beep di niente. Però oggi (dato che "SALGONO!!!) gonfia il petto e dice "Vedete branco di ottimisti scemi che non avete mai capito un tubo? Avevo ragione io!".

E come si dice, la ragione è dei matti e dei bischeri. Se si incrociano meglio dargliela e passare oltre, senza neanche sussurrare "ospedalizzazioni".

(Anche perché la notte potrebbero mettersi una maschera e venire a rompervi le ossa).

PS: "avvicine" non è un typo: è un po' come "fone" in Milo Manara - ah, la genialata di battezzare un mondo-biblioteca il "Borges Profeta" 

 

 

 

FOR WHAT IS WORTH

(15 Luglio 2019)

 

"Oggi, con le mamme pancine che seguono la dieta dei gruppi sanguigni e non fanno vaccinare i figli (nemmeno contro il tetano) perché hanno sentito che nei vaccini ci sono i feti abortiti e i metalli pesanti credo sia più ridicolo (e sciocco) giocare a fare il cagacazzo per il gusto di compiacersi del proprio ego ipertrofico. Ma ovviamente sono punti di vista: quando brucia la cucina infatti c'è chi cerca di spengere il fuoco e chi è contento di avere un'occasione di sedersi in un angolo a dire come si dovrebbero fare le cose nel modo migliore"

"Mi hanno messa alla porta x ché ho detto che i vaccini uccidono e vogliono che lo facciamo per eliminare la popolazione .. li ho scoperti ahah xche questo chimico mi avrebbe messo alla porta?? Finto.. babbeo di un chimico venduto anche lui"

"La tua ignoranza in materia di vaccini supera ogni limite. Ps il tempo passa e questi fantomatici danneggiati da vaccino, visto che in Europa si sono vaccinati decine di milioni di bambini, dove sono? Tutta la stampa Europa sta coprendo queste malefatte? "

"quindi basta adoperare con.criterio mercurio feti umani dna.di.topo.e.scimmia con.glifosate e tutto va a posto? E ai.danneggjati chi ci pensa?"

"La pagina potrebbe migliorare moderando l'utenza e filtrando i contenuti. Riconoscere le basi della dialettica, gli argomenti ad personam, e le innumerevoli fallacie logiche è indispensabile per galleggiare in un liquamoso miscuglio di ignoranza analfabetismo funzionale e commenti sgrammaticati . L'odio nei confronti delle persone (Immagino si riferisse a Sua Santità Il Virologo NdCS) è evidente ed è la forza motrice della maggior parte dei contenuti. Insomma, ci si aspetterebbe un minimo di scetticismo o di chimica in una pagina che sembra più la sagra della polenta"

"È un pagliaccio che ti blocca e cancella i tuoi commenti se lo metti con le spalle al muro!!! Di scettico non ha nulla!!! Anzi ha le idee ben chiare e difende i pagliacci come lui tipo burioni!"

"Più che "il chimico scettico", sei "il tuttologo scettico" laureato dove, università della strada, del vino o del basta che parlino di me? Chiedo un lumino e non lumi, la compassione salverà l'umanità."

Si evince facilmente che il fideismo nuoce gravemente alla salute mentale: rincoglionisce.

Avessi voluto "fare click" bastava dar spago all'una o all'altra banda, ma tra l'altro avrei contribuito all'attentato alla pubblica salute (mentale) diffusamente in corso (ricordate Prigogine e la faccenda delle visioni del mondo alienate e alienanti?)..

Questi worked examples a tema "commenti diversamente cerebrati" sono una campionatura di quel che viene incollato a cadenze regolari sotto la mozione d'ordine inchiodata in cima alla pagina (e dintorni). Una mozione che molti non leggono, o che decidono di ignorare dopo averla letta. E fanno male, perché poi finiscono inevitabilmente nella galleria costituita dai commenti alla mozione stessa.

In larga parte due anni di questa pagina sono stati contro questo: una rissa mandata avanti con mantra identitari vuoti e demenziali a cui qualcuno ha voluto ridurre il dibattito sulle politiche vaccinali (e non solo).

Questa cosa a molti dà talmente tanto fastidio che partono lancia in resta a sparare la qualunque, pensando di avere a bersaglio il proprio nemico (burioniano o novax, a seconda dei casi) fino ad attribuirmi cose mai scritte qua sopra. O, a seconda dello "stato di stress" della propria banda, ad attribuirmi retropensieri, ma non rivolgendosi a me quanto ai propri, al pubblico della pagina, etc: non lo dici ma sei un no.vax perché non stai dalla nostra parte, non lo dici ma sei un burioniano perché non stai dalla nostra parte.

Come ha detto qualcuno su twitter, io sto dalla parte della bibliografia. E' una sintesi abbastanza decente. E quindi non sto dalla parte di chi la disprezza, di chi non la capisce, di chi la distorce. E il top sono quelli che non la leggono o non la capiscono e che quando la cito la etichettano come "mie teorie" - un acrobatico tentativo di demolire la citazione tramite defacing di chi cita , una delle più fetenti tattiche dell'idiozia militante.

Polarizzazione è distorsione. Come ha detto qualcun altro tempo fa, combattendo le fregnacce con le fregnacce hai un unico risultato: aumenti la quantità di fregnacce in circolazione. E come disse un altro, la polarizzazione è il male. E se la perseguite non sono dalla vostra parte. Punto.

( "Sotto l'ultimo" è la risposta standard quando chi scorre il thread della mozione d'ordine chiede riguardo a uno screenshot "Dove questo?" - " "Sotto l''ultimo" potrebbe diventare una categoria", avevano commentato : già, la categoria dove finiscono i piccioni. Ah, i piccioni, li avete presenti, i piccioni?)

(

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2451976201687919)

 

 

Tre anni fa.

Forse, e dico solo forse, all'epoca valeva la pena sottolineare la demenza avanzata dello scontro online "Vaccini sempre vs vaccini mai".

Il lungo lavoro per mandare a puttane qualsiasi discussione in Italia sulle politiche sanitarie cominciò probabilmente allora, coltivando attivamente tutto questo.

Avrete notato come la frequenza dei nuovi inserimenti in galleria sotto il post di moderazione incollato in testa alla pagina sia molto diminuta, negli ultimi mesi.

Questo in primo luogo perché non ne vale più la pena.

E soggetti del genere soprattutto non sono mai stati il vero problema.

Il problema è sempre stato chi li imbeccava,

e non parlo di un solo lato, quello che ha ricevuto levate di scudi e alla fine reali azioni censorie.

A qualcuno bruciava che qua sopra non fosse riconosciuta dignità ai suoi santini e ai loro "argomenti"? Bene, ottimo, e più bruciava meglio era.

 

PS Ah, quanto a "fare click" il modo migliore era rimanere su twitter - altro ottimo motivo per cancellare l'account)

 

PPS: La polarizzazione... sulla polarizzazione hanno finito per giocarci quasi tutti, anche quelli che si dichiaravano contrari. C'è stato chi ha definito questa pagina "polarizzante" (e forse ancora lo fa). Forse nella loro testa per non essere polarizzanti occorre essere anodini, pucciosi e seguire il solco con tutte le altre schiene piegate.

RU 486,INTERRUZIONE DI GRAVIDANZA, SOTUS

La Corte Suprema degli USA ha rovesciato le giurisprudenza federale sulle interruzioni di gravidanza.
Il processo, avviato sotto l'amministrazione del riporto improbabile, ha finito per lasciare agli stati autonomia al riguardo (e potete immaginare facilmente la via presa, per dirne un paio, da Texas e Alabama).
E dall'Italia sale l'indignazione. Certo, se hai prodotto sia la legge 194 che un incontrollato fenomeno di obiezione di conoscenza tra i medici che dovrebbero attuarla la tua superiorità morale è incontestabile.
Comunque dateci un occho, al mifepristone, molto più noto come RU 486. E' un parente stretto di steroidi molto più socialmente accettati oggi, tipo l'etinilestradiolo (l'attivo per eccellenza delle pillole anticoncezionali). E quindi è pure roba antica, ormai, venuta fuori negli anni 80 ma approvata da FDA solo nel 2000 - allora erano solo farmaci di questo genere a portarsi dietro una polarizzazione ideologica.
Osservatene la struttura, dicevo: molto vicina a quella dell'etinilestradiolo, solo che quell'anilina in pozione assiale (orientata in alto rispetto al piano della molecola) fa la differenza: è un antiprogesterone che provoca l'interruzione di gravidanza, ovvero il notorio aborto farmacologico.

Solo in paesi profondamente clericali (e negli USA) poteva venir fuori la storia che RU 486 trasformava l'interruzione di gravidanza in una "commodity": prendi la pillola, ti liberi della gravidanza, fine (e per la pillola "del giorno dopo" stesso film). Un'interruzione di gravidanza, che sia naturale, chirurgica o farmacologica non è episodio banale o banalizzabile, né individualmente sul piano emotivo né clinicamente. E almeno un monitoraggio clinico è opportuno.

Perché ho tirato fuori la storia di RU 486? Perché negli USA (e non solo) mifepristone era da sommistrarsi in ambiente ospedaliero, ma con la pandemia FDA aveva elaborato un'altro protocollo: la paziente interessata poteva ottenere il farmaco a casa inoltrando via mail la prescrizione del medico. Ecco, mentre alcuni stati si sentono le mani libere in materia di norme sulle interruzioni di gravidanza, FDA mantiene esattamente la procedura adottata all'inizio della pandemia, prorogandola a tempo indeterminato. E l'Attorney General dichiara che gli stati non possono bandire il mifepristone (https://endpts.com/following-scotus-decision-to-overturn-…/…).
Situazione interessante.
Suggerirei a qualsiasi infuocato "provita", prima di commentare, di considerare un fatto che è in giro da 40 anni: la regolazione delle interruzioni di gravidanza ha permesso di ridurre consistentemente i danni provocati dalla loro pratica clandestina. Lo ribadiscono di nuovo su NEJM (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2208288).