*I semi della crescita del fatturato vaccini come area terapeutica sono stati gettati tempo fa e il "paradigm shift" nel modello di business ha riguardato prevalentemente le aziende quasi sparite dalle aree terapeutiche economicamente più importanti.*
Nel 2009 il Pharmaceutical Journal, organo della Royal Society of Pharmacology raccoglieva pareri in merito al paradigm shift prossimo venturo del bussiness farmaceutico mondiale
Premetto che per il settore in generale non tirava una buona aria, e che in Europa il vento era pure peggiore. L'outsourcing e l'offshoring verso l'Asia erano diventati intensivi appena l'euro aveva raggiunto 1.35 sul dollaro. Bang. Tutte le multinazionali grandi e piccole impegnatissime a ristrutturare le proprie filiere. Nel 2008 anche le piccole CRO e CMO (ricerca e produzione conto terzi) avevano iniziato a cercarsi partner indiani o cinesi. Tough business climate, per i piccoli.
Il Pharmaceutical Journal neanche faceva finta di scoprire l'acqua calda. Tutti lo sapevano, tutti ne parlavano (beh, quasi tutti). Il patent cliff del 2012 incombeva. Tra 2011 e 2012 i brevetti di molti blockbuster (farmaci con fatturato maggiore o uguale al miliardo di dollari) sarebbero scaduti. Primo tra tutti il Lipitor, la statina Pfizer, qualcosa tipo 14 miliardi di dollari all'anno.
La truppa, regolare e mercenaria, si chiedeva cosa sarebbe successo. Il Pharmaceutical Journal faceva i conti: 140 miliardi di vuoto finanziario, flusso di cassa che sarebbe evaporato dall'oggi al domani.
Chi lesse quell'articolo, o altri simili (ce ne furono parecchi), capì l'antifona. "Derischificare e diversificare", avrebbe detto in altra sede Sir Andrew Witty, a lungo CEO di GSK. Tradotto, per un chimico o un biologo con una posizione nel settore: munitevi di vasellina, sta arrivando di nuovo.
GSK: un nome, una garanzia. Non ricordo quando fu la prima ristrutturazione della sua rete mondiale di centri di ricerca. Mi ricordo la fusione tra Glaxo e Smithkline and Beecham e quando le strutture si chiamavano CEDD (centri di eccellenza nello sviluppo farmaceutico). Moncef Slaoui, il loro direttore mondiale delle ricerche dell'epoca, ne aprì uno a Shangai, dedicato formalmente alle malattie neurodegenerative, promettendo grandi passi in avanti entro cinque anni (dieci anni dopo siamo ancora in attesa di un qualche schifo di candidato clinico). Il management di GSK pagò 700 milioni di dollari e spiccioli per Sirtris, i supposti maghi delle sirtuine, per un asset che non aveva neanche una molecola pronta per la sperimentazione umana, sperando di avere nelle mani l'elisir di lunga vita. Si ritrovarono col resveratrolo a cui qualcuno, forse per non perdere del tutto la faccia, fece fare una fase IIa sul carcinoma del fegato, con risultati vergognosi. Oggi il CEDD di Verona non esiste più, è stato ceduto, e ci lavora forse la metà di quelli che ci lavoravano prima, spesso con contratti peggiori.
Ma torniamo al Pharmaceutical Journal. Il punto è questo:
"A further change that is set to transform future pharmaceutical activities and operations irrevocably is the increased emphasis on preventive rather than curative healthcare. As the population ages and demand on healthcare budgets increases, pre-empting rather than reacting to illness and disease constitutes the prevailing aspirational mission statement driving the direction of modern healthcare policy"
"Un ulteriore cambiamento destinato a trasformare le future attività ed operazioni farmaceutiche è l'aumentata enfasi sulla sanità preventiva anziché curativa. Man man che la popolazione invecchia e aumenta la richesta per i budget sanitari, anticipare invece che reagire alle malattie costituisce la dichiarazione di intenti prevalenti che guida la rotta delle moderne politiche sanitarie"
Comincia ad essere chiaro il punto? E' la politica sanitaria che stabilisce la direzione, su indirizzo della politica economica (da cui l'enfasi dalle nostre parti sulla sostenibilità del sistema). La medicina preventiva promette risparmio sanitario. Con la prevenzione, ovvero col maggior numero possibile di vaccini. Quindi GSK ha acquisito da Novartis il ramo vaccini, cedendogli la propria oncologia. Non ha fatto altro che seguire l'indirizzo delle politiche sanitarie. Visto che nel 2017 in Italia ci saranno 300 milioni in meno per la spesa farmaceutica ma trecento milioni in più per i vaccini, se voi foste un fornitore del sistema sanitario provereste a vendergli antivirali o vaccini? Gilead Sciences coi suoi antivirali anti epatite C in Italia ha avuto tonnellate di problemi e pessima stampa (legati solo e soltanto ai costi del farmaco). Avete mai sentito qualcuno lamentarsi sui costi della vaccinazioni? Non credo. http://www.pharmaceutical-journal.com/opinion/comment/goodbye-blockbuster-medicines-hello-new-pharmaceutical-business-models/10966185.article2009: 66185.article
lunedì 16 aprile 2018
BIG PHARMA NON ESISTE - PFIRED!
Nella seconda metà degli anni 2000 la più grande farmaceutica del mondo è stata guidata da un avvocato, Jeff Kindler, che prima di entrarci era stato vice presidente esecutivo di Mc Donald's. Sto parlando di Pfizer.
Quand'è che Pfizer (tutt'ora la più grande delle farmaceutiche, credo) è diventata la moderna incarnazione delle orde di Attila? Con l'inizio del nuovo millennio, mi pare. Credo sia cominciata con l'acquisizione di Warner Lambert. Fatto sta che da allora le vittime sono stati i lavoratori e ricercatori di Warner. Pharmacia, Wyeth e tanti altri di aziende più piccole.
Dall'acquisizione Warner Lambert il modello di business fu subito chiaro: comprali, licenziali, svuotali e se possibile spargi sale.
Pfizer si è ritrovata ad essere una delle quattro grandi che si dividono il mercato mondiale dei vaccini tramite il merging con Wyeth (2009).
La fusione con Wyeth è stato l'evento più cataclismico a cui ho mai assistito: solo in Italia ha portato al tracollo di Rottapharm, Siena Biotech, Nikem nonché di una quantità di aziende nell'indotto del polo farmaceutico dell'agro pontino. La Pharmacia ex Carlo Erba di Nerviano, MI, uno dei più grandi centri ricerche italiani (forse il più grande), è sopravvissuta a stento al takeover Pfizer (ovviamente c'era chi lo aveva visto come una grande opportunità, anche tra gli interni - ci fu chi si fregiò per poco di questo labile status di gotha della ricerca farmaceutica mondiale e chi, appena avuta la notizia della possibile acquisizione, spedì subito in giro curriculum). Altra vittima italiana di Pfizer è stata Vicuron.
Ad ora qual'è l'eredità lasciata da Pfizer al mondo?
Preparazione H; una (dicono) miracolosa pomata al metil salicilato; il sidenafil, meglio noto come Viagra (ovvero: cerchi un'antiipertensivo e trovi un gonfiatore - te ne accorgi perché i maschi del trial non vogliono restituire le pillole); la regola del 5 di Lipinski (a distanza di anni e anni ancora si discute se sia una codifica dell'ovvio o una pastoia che blocca la ricerca farmaceutica); ovviamente migliaia di Pfired.
L'atorvastatina (Lipitor) no: l'atorvastatina era nata a Warner Lambert, Pfizer se la prese assieme a tutta WL e ci incassò cifre folli ogni anno (più di dieci miliardi di USD). Prevnar nemmeno, sviluppato da Wyeth. Celebrex neppure, era stato approvato a Searle quando Pfizer comprò Monsanto, che controllava Searle. Quindi tutta la storia glifosato, per dirne un'altra, è faccenda di una controllata Pfizer.
Di nuovo, degno di nota il fatto che nel nuovo millennio questa orda di cavallette sia stata guidata un manager che veniva da Mac Donalds (cheeseburger o statine, che differenza vuoi che faccia?)
Fatto sta che a 19 anni dall'acquisizione Warner Lambert c'è chi tocca l'indicibile, se gira voce che Pfizer è interessata all'azienda dove lavora.
TAXUS BREVIFOLIA, ANTITUMORALI, LA SINTESI CHE FECE LA DIFFERENZA
Volendo la polemica era anche comprensibile, ma rivelava un'abissale ignoranza sulla realtà delle cose. Perché senza i chimici BMS non sarebbe mai stato possibile avere il farmaco disponibile.
L'estratto di corteccia di Taxus Brevifolia viene individuato negli anni 60 come potenziale antitumorale all'interno di un esteso programma di screening di estratti vegetali del National Cancer Institute. Il taxolo viene isolato nel 1967, e nel 1971 viene pubblicata la sua struttura. Durante gli anni 70 si rivela promettente in alcuni modelli animali e agli inizi degli anni 80 NCI presenta l'INDA (Investigational New Drug Application) a FDA.
Ma c'è un problema, ed è un problema di approvvigionamento, noto fin dall'inizio.
Per le prime sperimentazioni precliniche erano state raccolte 12 tonnellate di corteccia. Avevano dato 28 Kg di estratto, da cui erano stati ottenuti solo 10 g di composto puro. I conti sul fabbisogno dei trial clinici degli anni ottanta erano lievitati a quasi 40 tonnellate di corteccia. Quando nel 1988 furono pubblicati i positivi risultati della Fase II fu calcolato che il trattamento dei soli casi americani di carcinoma ovarico e melanoma avrebbe richiesto la distruzione di 360.000 alberi di Taxus Brevifolia ogni anno, minacciando l'esistenza stessa della specie. Una rogna incredibile, per NCI, sopratutto perché le aspettative sul farmaco erano cresciute. Quindi NCI lanciò un'appello per la collaborazione ai privati. Solo 4 aziende risposero, tra cui BMS, che venne scelta per la collaborazione (secondo alcuni commentatori dell'epoca NCI voleva a quel punto solo scaricare la patata bollente a qualcun altro).
E in BMS fu trovata la soluzione: da un'indagine sui terpeni di altre specie Taxus venne fuori la baccatina III (universalmente nota come 10-O deacetilbaccatina III, o 10-O deacetilbaccatina, confidenzialmente deacetilbaccatina). Contenuta nelle foglie del Taxus Bacchata, varietà europea. Foglie, quindi risorsa rinnovabile.
E in BMS venne messa a punto la sintesi che da deacetilbaccatina dava il taxolo (cinque passaggi, di cui uno a temperatura criogenica, più altri cinque per il "pendaglio"). E BMS mise le risorse per la Fase III, avendo garantiti soli 5 anni di esclusività dall'Hatch Waxman Act (ovviamente un brevetto a copertura del processo migliorò la prospettiva). BMS presentò la New Drug Application e FDA approvò nel 1992.
(La produzione industriale col processo BMS era abbastanza delicata: era un'azienda italiana a rifornirla di deacetilbaccatina, e mi raccontarono che quando provarono a raddoppiare il volume del batch invece che con doppia quantità di prodotto si ritrovarono con doppio volume di rifiuto da smaltire).
Quindi in realtà i risultati della ricerca pubblica sarebbero finiti nel nulla, non fosse stato per la tecnologia sviluppata da BMS, che ovviamente ha fatto quello che qualsiasi azienda fa (massimizzare il profitto), ma sulla base di investimenti in un corposo sforzo tecnologico suo proprio, senza rubare niente a nessuno.
DALLA PROSPETTIVA DEL LABORATORIO - 1 - IL CANCRO NON ESISTE
Uno si aspetterebbe che l'insieme di patologie che costituisce la principale causa di morte nel mondo occidentale sia oggetto di una corretta informazione, sui grandi media e da parte di accademici attivi online. Invece patologie oncologiche e media "don't mix". O meglio, lo fanno fin troppo e nella stragrande maggioranza dei casi in modo tragicamente deformato, approssimato, scorretto e alle volte un po' cialtrone. Pare che alla base si ritenga chi legge completamente incapace di capire, e si procede di conseguenza (e alle volte si ha l'impressione che quanti dovrebbero sapere come funzionano i farmaci oncologici in realtà abbiano idee abbastanza vaghe al riguardo).
"Sconfiggere il cancro", "La lotta contro il cancro", "La guerra al cancro" (espressione di reaganiana memoria, e programma che non diede assolutamente risultati paragonabili alle mete prefisse). Tutte espressioni senza senso. Il cancro non esiste, esiste una vasta varietà di tumori, diversi per caratteristiche e tessuto di origine. Non solo: i tumori non sono monoclonali. Ovvero esiste una certa varietà anche tra le cellule di uno specifico tumore. Il che come capirete (o forse saprete, anche se mi auguro di no, per esperienza più o meno diretta) rende tutto complicato ed è alla base di uno dei fenomeni che rendono complessa la terapia farmacologica dei tumori: la resistenza.
Il fenomeno è ben noto per gli antibiotici e pure per gli antivirali.
Ma un tumore in un individuo è capace di sviluppare resistenza ad un farmaco a velocità estremamente più alte di quanto non faccia un'infezione. E i meccanismi con cui si sviluppa la resistenza sono molteplici: il più famoso, storico, per per chi ha frequentato il settore della ricerca, è la sovraespressione di MDR1 o P-glicoproteina che dir si voglia.
E' una proteina di efflusso: la cellula assorbe il farmaco ma MDR1 lo espelle. Quindi se nella popolazione cellulare di un tumore con il farmaco X uccido il 90% delle cellule, perché il 10% sovraesprime MDR1, le cellule sopravvisute continueranno a riprodursi e a gran velocità (è la carattistica delle cellule tumorali) per dare una popolazione con le sue variazioni ma che in maggioranza sarà dotata di MDR1 sovraespressa.
Questo esempio con MDR1 è rappresentativo di più o meno tutti i meccanismi di resistenza. E' questa la ratio dietro i trattamenti combinati (le cellule non uccise dal farmaco X saranno uccise dai farmaci Y e Z, o almeno così si spera).
Come è che un farmaco discrimina tra cellule sane e cellule tumorali? Basandosi su proprietà che distinguono tre le due categorie. E qui vengono i problemi. Le prime generazioni di chemioterapici si basavano (e si basano tutt'ora, visto che sono largamente in uso) su un "distinguere a sufficienza", e distinguevano sulla base del fatto che le cellule tumorali passano buona parte del loro tempo in condizione di mitosi, mentre la maggior parte delle altre no. Quindi un farmaco che risulta tossico per le cellule in stato di mitosi ucciderà prevalentemente cellule tumorali (ma anche tutte le cellule normali che si stanno dividendo, vedi i linfociti B, che si dividono con una frequenza piuttosto alta - una delle cause dell'effetto immunodepressivo di questo tipo di farmaci).
La maggior parte dei farmaci oncologici sviluppati fino alla fine dello scorso millennio, i cosiddetti citotossici, si sono basati su questo meccanismo - che è alla base della cattiva reputazione della chemioterapia quanto a qualità della vita del paziente.Cisplatino, tassani, alcaloidi della Vinca, alchilanti, veleni delle topoisomerasi come Etoposide e Irinotecan e tanti altri fanno parte di questa categoria, compresi bene o male gli inibitori di proteasoma come bortezomib.
Capita che si parli di una rivoluzione costituita dai farmaci targeted che sarebbe in corso. In realtà c'è già stata, e non ieri o l'altro ieri, ma al volger del millennio, perché imatinib, meglio noto come Glivec, fu approvato da FDA nel 2001. To be continued...
"Sconfiggere il cancro", "La lotta contro il cancro", "La guerra al cancro" (espressione di reaganiana memoria, e programma che non diede assolutamente risultati paragonabili alle mete prefisse). Tutte espressioni senza senso. Il cancro non esiste, esiste una vasta varietà di tumori, diversi per caratteristiche e tessuto di origine. Non solo: i tumori non sono monoclonali. Ovvero esiste una certa varietà anche tra le cellule di uno specifico tumore. Il che come capirete (o forse saprete, anche se mi auguro di no, per esperienza più o meno diretta) rende tutto complicato ed è alla base di uno dei fenomeni che rendono complessa la terapia farmacologica dei tumori: la resistenza.
Il fenomeno è ben noto per gli antibiotici e pure per gli antivirali.
Ma un tumore in un individuo è capace di sviluppare resistenza ad un farmaco a velocità estremamente più alte di quanto non faccia un'infezione. E i meccanismi con cui si sviluppa la resistenza sono molteplici: il più famoso, storico, per per chi ha frequentato il settore della ricerca, è la sovraespressione di MDR1 o P-glicoproteina che dir si voglia.
E' una proteina di efflusso: la cellula assorbe il farmaco ma MDR1 lo espelle. Quindi se nella popolazione cellulare di un tumore con il farmaco X uccido il 90% delle cellule, perché il 10% sovraesprime MDR1, le cellule sopravvisute continueranno a riprodursi e a gran velocità (è la carattistica delle cellule tumorali) per dare una popolazione con le sue variazioni ma che in maggioranza sarà dotata di MDR1 sovraespressa.
Questo esempio con MDR1 è rappresentativo di più o meno tutti i meccanismi di resistenza. E' questa la ratio dietro i trattamenti combinati (le cellule non uccise dal farmaco X saranno uccise dai farmaci Y e Z, o almeno così si spera).
Come è che un farmaco discrimina tra cellule sane e cellule tumorali? Basandosi su proprietà che distinguono tre le due categorie. E qui vengono i problemi. Le prime generazioni di chemioterapici si basavano (e si basano tutt'ora, visto che sono largamente in uso) su un "distinguere a sufficienza", e distinguevano sulla base del fatto che le cellule tumorali passano buona parte del loro tempo in condizione di mitosi, mentre la maggior parte delle altre no. Quindi un farmaco che risulta tossico per le cellule in stato di mitosi ucciderà prevalentemente cellule tumorali (ma anche tutte le cellule normali che si stanno dividendo, vedi i linfociti B, che si dividono con una frequenza piuttosto alta - una delle cause dell'effetto immunodepressivo di questo tipo di farmaci).
La maggior parte dei farmaci oncologici sviluppati fino alla fine dello scorso millennio, i cosiddetti citotossici, si sono basati su questo meccanismo - che è alla base della cattiva reputazione della chemioterapia quanto a qualità della vita del paziente.Cisplatino, tassani, alcaloidi della Vinca, alchilanti, veleni delle topoisomerasi come Etoposide e Irinotecan e tanti altri fanno parte di questa categoria, compresi bene o male gli inibitori di proteasoma come bortezomib.
Capita che si parli di una rivoluzione costituita dai farmaci targeted che sarebbe in corso. In realtà c'è già stata, e non ieri o l'altro ieri, ma al volger del millennio, perché imatinib, meglio noto come Glivec, fu approvato da FDA nel 2001. To be continued...
IL SERPENTE E LA TETRODOTOSSINA
(Visto che l'argomento "naturali" interessa, rielaborazione e restyling di uno dei primi post della pagina)
Mi ricordo di un direttore scientifico con due lauree che si era messo a cercare antibatterici tra le piante di uso tradizionale cinese e ne era venuto fuori con un estratto di cui solo avverse vicende industriali hanno impedito lo sviluppo.
Questo per dire che le medicine tradizionali (e l'etnomedicina) sono state un serbatoio importante a cui attingere, per la farmacologia moderna. Sono state, passato prossimo.
La popolarità dell'etnobotanica e dell'etnomedicina ha avuto varie fasi.
Senz'altro si interseca con la cultura del boom psichedelico dei 60, l'esplorazione degli enteogeni tradizionali: mescalina, atropina e scopolamina (mescal e erba del diavolo, Castaneda) psilocibina (funghi, Maria Sabina), ibogaina (Naranjo, "The Healing Journey"). E vi garantisco che fino a una decina di anni fa, in ambito Sistema Nervoso Centrale, si continuava a lavorare su fenetilammine e triptamine.
Ma la popolarità di queste discipline ha forse avuto il suo apice negli anni 80. "Stati di Allucinazione" (1980) di Ken Russel riprendeva il filo dell' "espansione della coscienza" della psichedelia di 15 anni prima, e lo faceva raccontando le vicende di un gruppo di ricercatori universitari che partono da una vecchia vasca di isolamento e poi iniziano un viaggio a caccia di enteogeni sciamanici. Si continua ad esplorare il tema con il best seller "The serpent and the rainbow", di Wade Davis (1985) (https://en.wikipedia.org/
La storia del film che ne include un possibile sviluppo farmaceutico non è pura fantasia, in quanto ne è stato investigato l'uso per la teriapia del dolore in oncologia. Ma strada facendo si è scoperto che la pozione degli zombi di tetrodotossina non ne contiene. Conclusione di questa ideale carrellata, in "Medicine Man" (Mato Grosso, 1992), Sean Connery è un medico avanti negli anni che si è isolato nella giungla amazzonica, dove ha trovato un'antitumorale che lui pensa sia contenuto in un fiore.
Questo per dire che l'intreccio tra etnomedicina e ricerca farmaceutica aveva un suo fascino, che includeva l'isolamento, la caratterizzazione e la sintesi totale dei composti naturali, forse il ramo storicamente più avvincente della sintesi organica. Avvincente e difficile.
Dagli antimalarici agli antitumorali, questa frontiera ha dato molto.
Poi ha cessato di essere attraente. Difficoltà significa risorse, e costi. E come forse avrete orecchiato, se siete approdati su questa pagina da un po', il costi della ricerca farmaceutica sono da anni un problema che è stato affrontato con tagli, consistenti e costanti.
L'ultimo gruppo di ricerca (serio) sui naturali sopravvissuto nell'industria credo sia quello di Eisai, che si è vista approvare nel 2010 da FDA l'eribulina (antitumorale), ricavata da studi sulla struttura dell'alicondrina B. L'alicondrina B fu isolata per la prima volta nel 1986 dalla spugna Halichondria Okadai ad opera di Hirata e Uemura (composti di origine marina e Giappone, una lunga storia, come avrete capito).
Mi ricordo di un direttore scientifico con due lauree che si era messo a cercare antibatterici tra le piante di uso tradizionale cinese e ne era venuto fuori con un estratto di cui solo avverse vicende industriali hanno impedito lo sviluppo.
Questo per dire che le medicine tradizionali (e l'etnomedicina) sono state un serbatoio importante a cui attingere, per la farmacologia moderna. Sono state, passato prossimo.
La popolarità dell'etnobotanica e dell'etnomedicina ha avuto varie fasi.
Senz'altro si interseca con la cultura del boom psichedelico dei 60, l'esplorazione degli enteogeni tradizionali: mescalina, atropina e scopolamina (mescal e erba del diavolo, Castaneda) psilocibina (funghi, Maria Sabina), ibogaina (Naranjo, "The Healing Journey"). E vi garantisco che fino a una decina di anni fa, in ambito Sistema Nervoso Centrale, si continuava a lavorare su fenetilammine e triptamine.
Ma la popolarità di queste discipline ha forse avuto il suo apice negli anni 80. "Stati di Allucinazione" (1980) di Ken Russel riprendeva il filo dell' "espansione della coscienza" della psichedelia di 15 anni prima, e lo faceva raccontando le vicende di un gruppo di ricercatori universitari che partono da una vecchia vasca di isolamento e poi iniziano un viaggio a caccia di enteogeni sciamanici. Si continua ad esplorare il tema con il best seller "The serpent and the rainbow", di Wade Davis (1985) (https://en.wikipedia.org/
La storia del film che ne include un possibile sviluppo farmaceutico non è pura fantasia, in quanto ne è stato investigato l'uso per la teriapia del dolore in oncologia. Ma strada facendo si è scoperto che la pozione degli zombi di tetrodotossina non ne contiene. Conclusione di questa ideale carrellata, in "Medicine Man" (Mato Grosso, 1992), Sean Connery è un medico avanti negli anni che si è isolato nella giungla amazzonica, dove ha trovato un'antitumorale che lui pensa sia contenuto in un fiore.
Questo per dire che l'intreccio tra etnomedicina e ricerca farmaceutica aveva un suo fascino, che includeva l'isolamento, la caratterizzazione e la sintesi totale dei composti naturali, forse il ramo storicamente più avvincente della sintesi organica. Avvincente e difficile.
Dagli antimalarici agli antitumorali, questa frontiera ha dato molto.
Poi ha cessato di essere attraente. Difficoltà significa risorse, e costi. E come forse avrete orecchiato, se siete approdati su questa pagina da un po', il costi della ricerca farmaceutica sono da anni un problema che è stato affrontato con tagli, consistenti e costanti.
L'ultimo gruppo di ricerca (serio) sui naturali sopravvissuto nell'industria credo sia quello di Eisai, che si è vista approvare nel 2010 da FDA l'eribulina (antitumorale), ricavata da studi sulla struttura dell'alicondrina B. L'alicondrina B fu isolata per la prima volta nel 1986 dalla spugna Halichondria Okadai ad opera di Hirata e Uemura (composti di origine marina e Giappone, una lunga storia, come avrete capito).
NUOVI (?) FARMACI ONCOLOGICI E BENEFICI
C'è una corrente di pensiero medico sui farmaci oncologici fortemente critica, e non sto parlando dei classici antichemio-prorobaalternativachenonfunziona. In questi casi il bias "anti" spesso condiziona la stesura degli articoli, e questo è forse uno dei casi. Infatti conclude così:
"La valutazione sistematica dei farmaci oncologici approvati da EMA nel 2009-13 mostra che la maggior parte dei farmaci è entrata sul mercato senza evidenza di beneficio sulla sopravvivenza e la qualità della vita."
Ma di quali approvals si sta parlando? Di farmaci nuovi e di tutti i nuovi usi approvati per farmaci anche decisamente vecchi. Ovvero si parla in larga parte di estensioni d'uso per molecole approvate una decina di anni prima. Ed è questo il problema. Troviamo nuovi impieghi per Imanitib (approval FDA 2001), per esempio, o mifamurtide (sempre FDA 2001), docetaxel (approvato per la prima volta nel 1995), e via dicendo. Ovvero, mentre nel titolo dell'articolo si parla di "drugs approval", all'incirca la metà dei casi esaminati sono, diciamo così, di "extension approval". Non è precisamente la stessa cosa.
Vediamo quali sono i farmaci realmente approvati per la prima volta nel periodo di tempo citato presenti nella lista:
Degarelix, primo approval 2008 (FDA)
Vinflunine (molecola nuova appartenente ad una classe vecchia)
Pazopanib (inibitore di chinasi)
Dasatinib (inibitore di chinasi)
Nilotinib (inibitore di chinasi)
Tegafur/gimeracil/oteracil (rielaborazione di 5-FU, molecola vecchissima)
Cabazitaxel (derivato sintetico del tassolo, quindi classe vecchia assai)
Eribulina (frutto di incredibile lavoro sulla molecola di una spugna del pacifico, metodo di azione multiplo)
Abiraterone acetato (analogo steroidale, inibitore della sintesi degli androgeni, vecchia la classe di molecole, vecchio il metodo di azione)
Vandetanib (inibitore di chinasi)
Vemurafenib (inibitore della chinasi BRAF, passo avanti incredibile per un particolare genotipo di melanoma anche metastatico)
Pixantrone (variazione sulla vecchissima classe delle antracicline)
axitinib (inibitore di chinasi)
Bosutinib (inibitore di chinasi)
crizotinib (inibitore di chinasi)
Brentuximab vedotin (coniugato farmaco-anticorpo, primo della sua classe)
Vismodegib (primo inibitore approvato dell'hedgehog signaling pathway)
Bortezomib (inibitore di proteasoma)
Pomalidomide (derivato del talidomide, quindi anche qua siamo sul vecchio)
Dabrafenib (ancora inibitore di BRAF contro il melanoma)
Regorafenib (inibitore di chinasi)
Afatinib (inibitore di chinasi, covalente)
Ofatunumab (anticorpo anti CD20)
Ipilimumab ("immunoterapia", anticorpo anti CTLA-4)
Quindi le entità chimiche o biologiche nuove approvate nel lasso di tempo in realtà sono una parte ristretta del campione. E le vere innovazioni nell'elenco sono Degarelix, Vemurafenib, Afatinib, Ipilimumab, Brentuximab vedotin, vismodegib.
In breve, se cercate una foto istantanea della rivoluzione nella farmacologia oncologica, non è questa. Dovevate prendere l'immagine nel decennio precedente.
Altre considerazioni: è facile immaginare i casi di "fast track" o i casi a loro parenti (designazione di farmaco orfano) siano quelli dove l'approvazione (condizionata) è concessa con studi senza ramo di controllo.
Generalmente, in assenza di procedimento accelerato di approvazione (motivato dall'urgenza di avere opzioni terapeutiche per questo o quel tumore) o in assenza di designazione di farmaco orfano, i trial oncologici per le nuove entità chimiche o biologiche sono tutti dotati di ramo di controllo, di solito trattato con lo standard of care per quella patologia.
Si noti che chi acconsente ad essere reclutato in un trial è generalmente un paziente con patologia avanzata che non sta rispondendo ai trattamenti disponibili. Su questo tipo di popolazione un aumento medio di sopravvivenza è sempre l'endpoint principale, e un aumento di sopravvivenza o una sopravvivenza progression free di pochi mesi, utilizzando questi metri, è un inequivocabile segno di efficacia (e di efficacia maggiore rispetto allo standard of care). Per quel che riguarda la qualità della vita ovviamente il discorso è diverso.
Il fatto che i criteri di approvazione dell'estensione siano spesso un po' troppo generosi resta. E resta anche che per certi farmaci diretti contro certe patologie ci sia un problema di trade off.
Infatti non voglio assolutamente sostenere che la questione efficacia e qualità della vita non si pone, specialmente sulle estensioni di uso. E non si tratta di problema esclusivamente europeo. Il problema principale riguarda la famigerata sorveglianza post marketing, che in molti chiamavano anche Fase IV. Che si fa molto poco e piuttosto male. Infatti cosa si legge tra le righe? Che mancano i dati. E perché mancano? Perché sono un costo. E perché più dati non significano necessariamente più dati a favore dello sviluppatore, specialmente per le estensioni. Nessuno mette in dubbio la validità di Avastin, ma quando fu velocemente approvata l'estensione per le metastastasi del tumore del seno la cosa non andò affatto bene, per niente.
Quindi più dati su come si comportano nel "mondo vero" questi farmaci sono indispensabili. Il problema è chi pagherà per ottenerli. La risposta, attualmente, è: nessuno.
PS: la chemioterapia ha una pessima fama perché tutt'oggi spesso la prima opzione terapeutica è costituita da farmaci vecchi di 30, 40, 50 anni. Pensare che il cisplatino (o i suoi fratelli) costituiscano tutt'ora un'asse portante della farmacoterapia oncologica fa un po' senso. Pensare che ci sia ancora chi usa alchilanti pure di più. Ma tutti quei farmaci i cui nomi finiscono in ib citati sopra sono il 50% della rivoluzione della fine del millennio (sono i cosiddetti "targeted", anzi la coda lunga di questa categoria). L'altra metà della rivoluzione è costituita dagli anticorpi monoclonali. E nel complesso le opzioni sono infinitamente migliori di quanto non fossero solo 20 anni fa.
http://www.bmj.com/content/359/bmj.j4530
"La valutazione sistematica dei farmaci oncologici approvati da EMA nel 2009-13 mostra che la maggior parte dei farmaci è entrata sul mercato senza evidenza di beneficio sulla sopravvivenza e la qualità della vita."
Ma di quali approvals si sta parlando? Di farmaci nuovi e di tutti i nuovi usi approvati per farmaci anche decisamente vecchi. Ovvero si parla in larga parte di estensioni d'uso per molecole approvate una decina di anni prima. Ed è questo il problema. Troviamo nuovi impieghi per Imanitib (approval FDA 2001), per esempio, o mifamurtide (sempre FDA 2001), docetaxel (approvato per la prima volta nel 1995), e via dicendo. Ovvero, mentre nel titolo dell'articolo si parla di "drugs approval", all'incirca la metà dei casi esaminati sono, diciamo così, di "extension approval". Non è precisamente la stessa cosa.
Vediamo quali sono i farmaci realmente approvati per la prima volta nel periodo di tempo citato presenti nella lista:
Degarelix, primo approval 2008 (FDA)
Vinflunine (molecola nuova appartenente ad una classe vecchia)
Pazopanib (inibitore di chinasi)
Dasatinib (inibitore di chinasi)
Nilotinib (inibitore di chinasi)
Tegafur/gimeracil/oteracil (rielaborazione di 5-FU, molecola vecchissima)
Cabazitaxel (derivato sintetico del tassolo, quindi classe vecchia assai)
Eribulina (frutto di incredibile lavoro sulla molecola di una spugna del pacifico, metodo di azione multiplo)
Abiraterone acetato (analogo steroidale, inibitore della sintesi degli androgeni, vecchia la classe di molecole, vecchio il metodo di azione)
Vandetanib (inibitore di chinasi)
Vemurafenib (inibitore della chinasi BRAF, passo avanti incredibile per un particolare genotipo di melanoma anche metastatico)
Pixantrone (variazione sulla vecchissima classe delle antracicline)
axitinib (inibitore di chinasi)
Bosutinib (inibitore di chinasi)
crizotinib (inibitore di chinasi)
Brentuximab vedotin (coniugato farmaco-anticorpo, primo della sua classe)
Vismodegib (primo inibitore approvato dell'hedgehog signaling pathway)
Bortezomib (inibitore di proteasoma)
Pomalidomide (derivato del talidomide, quindi anche qua siamo sul vecchio)
Dabrafenib (ancora inibitore di BRAF contro il melanoma)
Regorafenib (inibitore di chinasi)
Afatinib (inibitore di chinasi, covalente)
Ofatunumab (anticorpo anti CD20)
Ipilimumab ("immunoterapia", anticorpo anti CTLA-4)
Quindi le entità chimiche o biologiche nuove approvate nel lasso di tempo in realtà sono una parte ristretta del campione. E le vere innovazioni nell'elenco sono Degarelix, Vemurafenib, Afatinib, Ipilimumab, Brentuximab vedotin, vismodegib.
In breve, se cercate una foto istantanea della rivoluzione nella farmacologia oncologica, non è questa. Dovevate prendere l'immagine nel decennio precedente.
Altre considerazioni: è facile immaginare i casi di "fast track" o i casi a loro parenti (designazione di farmaco orfano) siano quelli dove l'approvazione (condizionata) è concessa con studi senza ramo di controllo.
Generalmente, in assenza di procedimento accelerato di approvazione (motivato dall'urgenza di avere opzioni terapeutiche per questo o quel tumore) o in assenza di designazione di farmaco orfano, i trial oncologici per le nuove entità chimiche o biologiche sono tutti dotati di ramo di controllo, di solito trattato con lo standard of care per quella patologia.
Si noti che chi acconsente ad essere reclutato in un trial è generalmente un paziente con patologia avanzata che non sta rispondendo ai trattamenti disponibili. Su questo tipo di popolazione un aumento medio di sopravvivenza è sempre l'endpoint principale, e un aumento di sopravvivenza o una sopravvivenza progression free di pochi mesi, utilizzando questi metri, è un inequivocabile segno di efficacia (e di efficacia maggiore rispetto allo standard of care). Per quel che riguarda la qualità della vita ovviamente il discorso è diverso.
Il fatto che i criteri di approvazione dell'estensione siano spesso un po' troppo generosi resta. E resta anche che per certi farmaci diretti contro certe patologie ci sia un problema di trade off.
Infatti non voglio assolutamente sostenere che la questione efficacia e qualità della vita non si pone, specialmente sulle estensioni di uso. E non si tratta di problema esclusivamente europeo. Il problema principale riguarda la famigerata sorveglianza post marketing, che in molti chiamavano anche Fase IV. Che si fa molto poco e piuttosto male. Infatti cosa si legge tra le righe? Che mancano i dati. E perché mancano? Perché sono un costo. E perché più dati non significano necessariamente più dati a favore dello sviluppatore, specialmente per le estensioni. Nessuno mette in dubbio la validità di Avastin, ma quando fu velocemente approvata l'estensione per le metastastasi del tumore del seno la cosa non andò affatto bene, per niente.
Quindi più dati su come si comportano nel "mondo vero" questi farmaci sono indispensabili. Il problema è chi pagherà per ottenerli. La risposta, attualmente, è: nessuno.
PS: la chemioterapia ha una pessima fama perché tutt'oggi spesso la prima opzione terapeutica è costituita da farmaci vecchi di 30, 40, 50 anni. Pensare che il cisplatino (o i suoi fratelli) costituiscano tutt'ora un'asse portante della farmacoterapia oncologica fa un po' senso. Pensare che ci sia ancora chi usa alchilanti pure di più. Ma tutti quei farmaci i cui nomi finiscono in ib citati sopra sono il 50% della rivoluzione della fine del millennio (sono i cosiddetti "targeted", anzi la coda lunga di questa categoria). L'altra metà della rivoluzione è costituita dagli anticorpi monoclonali. E nel complesso le opzioni sono infinitamente migliori di quanto non fossero solo 20 anni fa.
http://www.bmj.com/content/359/bmj.j4530
ANESTETICI: DA COCAINA A PROCAINA E LIDOCAINA
In principio fu la cocaina, e a ruota seguì la benzocaina:
"Un'osservazione fortuita fatta un po' di tempo prima che si arrivasse alla piena elucidazione della struttura della cocaina condusse ad una delle più importanti classi di anestetici locali. Fu trovato che il semplice etil estere dell'acido para amminobenzoico, la benzocaina, era attivo come anestetico locale. E' interessante notare che che questo farmaco, introdotto nel 1902, è tuttora in uso"
(Lernicer, Mitscher, "The organic chemistry of drug synthesis, vol I").
La benzocaina, immessa sul mercato nel 1902, era stata sintetizzata nel 1890 da Eduard Ritsert (1859–1946). Nel 1903 fu il turno della stovacaina, o amilocaina, il primo degli amminoesteri. e poi nel 1905 quello della procaina, sintetizzata da Alfred Einhorn. Fino a qualche anno prima per l'anestesia locale era usata la cocaina cloridrato. Che c'entra con l'anestesia la cocaina, serotoninergica, dopaminergica, inibitore del reuptake della norepinefrina, universalmente conosciuta come stimolante? Beh, era ed è noto che se applicata alle gengive la cocaina le desensibilizza. E come anestetico locale trova ancora un limitato uso.
La procaina aveva i suoi inconvenienti, e quindi il lavoro proseguiva.
Nils Lofgren era di fresco professore di chimica organica all'università di Stoccolma, quando sintetizzò un composto che battezzò xilocaina, nel 1943. Ne vendette i diritti a una farmaceutica locale, che si chiamava Astra AB. Astra veniva da una serie di vicende industriali a dir poco movimentate, ma con sulfatiazolo (sulfamidico) e xilocaina, poi meglio nota come lidocaina, costruì le basi di una lunga storia, non priva di chiaroscuri, confluita in Astrazeneca.
Lofgren lavorava su analoghi dell' isogramina, che era a sua volta l'analogo di un alcaloide , la gramina, che prende il proprio nome dalle graminacee.
E nel suo lavoro arrivò abbastanza lontano dalle strutture da cui era partito, giungendo a sintetizzare LL30, una ammino amide. Il suo assistente la sperimentò e riferì che la sua azione durava più a lungo rispetto a quella della procaina. Il resto è storia.
Perché le amminoamidi hanno un effetto più duraturo rispetto agli amminoesteri? Perché gli amminoesteri, essendo perlappunto esteri, spesso non sono particolarmente stabili in vivo (infatti la cocaina viene metabolizzata in ecgonina, recentemente rilevata come inquinante degli scarichi fognari di alcune grandi città). Con le ammidi il discorso è ben diverso.
La lidocaina, indipendentemente dalla sua storia, può essere vista come un analogo della procaina, e la procaina può essere vista come il frutto di una semplificazione per deciclizzazione della cocaina.
"Un'osservazione fortuita fatta un po' di tempo prima che si arrivasse alla piena elucidazione della struttura della cocaina condusse ad una delle più importanti classi di anestetici locali. Fu trovato che il semplice etil estere dell'acido para amminobenzoico, la benzocaina, era attivo come anestetico locale. E' interessante notare che che questo farmaco, introdotto nel 1902, è tuttora in uso"
(Lernicer, Mitscher, "The organic chemistry of drug synthesis, vol I").
La benzocaina, immessa sul mercato nel 1902, era stata sintetizzata nel 1890 da Eduard Ritsert (1859–1946). Nel 1903 fu il turno della stovacaina, o amilocaina, il primo degli amminoesteri. e poi nel 1905 quello della procaina, sintetizzata da Alfred Einhorn. Fino a qualche anno prima per l'anestesia locale era usata la cocaina cloridrato. Che c'entra con l'anestesia la cocaina, serotoninergica, dopaminergica, inibitore del reuptake della norepinefrina, universalmente conosciuta come stimolante? Beh, era ed è noto che se applicata alle gengive la cocaina le desensibilizza. E come anestetico locale trova ancora un limitato uso.
La procaina aveva i suoi inconvenienti, e quindi il lavoro proseguiva.
Nils Lofgren era di fresco professore di chimica organica all'università di Stoccolma, quando sintetizzò un composto che battezzò xilocaina, nel 1943. Ne vendette i diritti a una farmaceutica locale, che si chiamava Astra AB. Astra veniva da una serie di vicende industriali a dir poco movimentate, ma con sulfatiazolo (sulfamidico) e xilocaina, poi meglio nota come lidocaina, costruì le basi di una lunga storia, non priva di chiaroscuri, confluita in Astrazeneca.
Lofgren lavorava su analoghi dell' isogramina, che era a sua volta l'analogo di un alcaloide , la gramina, che prende il proprio nome dalle graminacee.
E nel suo lavoro arrivò abbastanza lontano dalle strutture da cui era partito, giungendo a sintetizzare LL30, una ammino amide. Il suo assistente la sperimentò e riferì che la sua azione durava più a lungo rispetto a quella della procaina. Il resto è storia.
Perché le amminoamidi hanno un effetto più duraturo rispetto agli amminoesteri? Perché gli amminoesteri, essendo perlappunto esteri, spesso non sono particolarmente stabili in vivo (infatti la cocaina viene metabolizzata in ecgonina, recentemente rilevata come inquinante degli scarichi fognari di alcune grandi città). Con le ammidi il discorso è ben diverso.
La lidocaina, indipendentemente dalla sua storia, può essere vista come un analogo della procaina, e la procaina può essere vista come il frutto di una semplificazione per deciclizzazione della cocaina.
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