GENE EDITING TERAPEUTICO? GLI ENTUSIASMI SI RAFFREDDANO

Sangamo Therapeutics ha una sua tecnica di editing genetico che non è CRISPR, una sua tecnologia di zinc finger gene editing. E qualche anno sta provando ad usarla in applicazioni terapeutiche, ma senza successo. All'ultimo giro (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03041324) pareva che avessero centrato il bersaglio con pazienti che soffrono di Mucopolisaccaridosi tipo II (nota anche come Sindrome di Hunter https://it.wikipedia.org/wiki/Sindrome_di_Hunter), inserendo nel loro fegato il gene dell'enzima la cui carenza provoca la patologia.
O meglio, il saggio proprietario di Sangamo ha detto che l'editing genetico ha funzionato, mentre altri saggi meno sensibili non hanno trovato traccia di modifiche.
Il problema è che a tutti i dosaggi non c'è stato effetto terapeutico, ovvero la produzione di I2S, l'enzima mancante, non è stata sufficiente.
In breve l'uptake del gene editato non è stato né sufficiente né significativo, e un paziente ha avuto un risposta immunitaria in seguito alla somministrazione della terapia. Crollo delle speranze per i pazienti, e delle azioni di Sangamo che hanno visto dimezzarsi il proprio valore.

Non sono i soli. Dopo i grandi entusiasmi di un anno e mezzo fa tutte le azioni del comparto editing genetico e terapie geniche sono crollate. La bolla azionaria CRISPR sembra essersi sostanzialmente sgonfiata, ed era ora. https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-02-07/sangamo-mediciine-benefits-remain-to-be-seen-in-early-stage-data

AIDS: VACCINO ITALIANO A RETI UNIFICATE MA...

...è il solito anti-TAT, c'è sempre di mezzo ISS e la Dr.ssa Ensoli, ed è sempre la stessa storia, da vent'anni.

Un vaccino anti AIDS, se pur terapeutico, che dà risultati insperati in uno studio dovrebbe riempire le pagine della stampa internazionale. Certo, se non è Nature ma una rivista di pessima fama le cose sono un po' diverse. Ma come è sempre successo, con questa storia, è tutto limitato allo stagno italiano che risuona della grande notizia, del resto è ISS il gruppo che annuncia i risultati e quindi il faro della della scienza in Italia (in ISS lavorano tanti ottimi professionisti, quel che ci si chiede è per quale motivo lì dentro i pessimi campino tranquillamente - o vengano pure arruolati, o messi a dirigere la struttura).

Comunque il lancio è di ANSA, Repubblica si accoda, Il Corriere è più cauto ma tutti "si comprano" l'annuncio : c'è il vaccino anti AIDS ed è italiano.

Peccato che il vaccino-vaccino non c'era quando venne annunciato alla fine dello scorso millennio, e non c'è nemmeno ora, quando si è lasciata perdere la prevenzione per provare a riciclare l'anti-TAT come terapia.

Per il commento più qualificato lascerei la parola a Dora di HIVForum: https://hivforum.info/forum/viewtopic.php?f=4&t=281&start=690#p103158

Passo a un paio di considerazioni sugli argomenti della campagna stampa. Il cardine è "quanto spende il mondo per gli antiretrovirali", come sempre, argomento fisso, quando si parla di vaccini. Ed è pura e semplice retorica ormai automaticamente associata al termine "vaccino".

E' ovvio, anche se dai tempi del nefasto AZT le cose sono immensamente migliorate (praticamente un altro mondo), le terapie antiretrovirali non sono l'optimum, e anche quelle attuali. Con l'ultima generazione di inibitori di integrasi (la seconda) il problema è lungi dall'essere risolto, perché stanno già emergendo ceppi resistenti, e ci si pone il problema di individuare nuovi scaffold con ridotta capacità di generare queste resistenze (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5b00497).

Ma ricorderei che con un'altra bestia nera da trattare, cioè l'epatite C, la cura, alla fine, è stata raggiunta, con sofosbuvir e la seconda generazione di inibitori di NS3/4A (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html). Cura, ok? (E la cura ha anche portato infinite polemiche sui suoi costi).

Visto che da 40 anni con i vaccini anti-AIDS non si leva un ragno dal buco (e la storia della TAT non fa eccezione) non è detto che all'improvviso, tra 10 o 20 o 30 anni, magari per caso, venga fuori una cura per l'AIDS così come è successo per HepC.

Ma torniamo alla notizia: perché questo can can su tutti i grandi media? Il punto è che si sarebbe dovuta fare una fase IIa o qualcosa del genere in Africa. C'era un'investitore, che però si è defilato (mica scemo). E ora si cercano i 18 milioni necessari. Evidentemente si spera che con un battage pubblicitario i soldi possano arrivare. Soldi italiani, magari pubblici. Perché gli investori esteri la foglia l'hanno mangiata da quel dì.

 

 

SMALL MOLECULES - LE APPROVAZIONI FDA 2018 - ONCOLOGIA

Per l'oncologia tra le piccole molecole approvate da FDA lo scorso anno non si vedono allo stato delle cose game changers, ma le novità significative non mancano. Cominciamo con una veloce carrellata su quel che molto innovativo non è:

1) Lutezio 177 dotatato per tumori neuroendocrini positivi al recettore della somatostatina (farmaco orfano). Un radiofarmaco, DOTA-TATE, il legante, è in giro da un po'-
2) Apalutamide per il cancro della prostata. E' un analogo della bicalutamide, quindi sempre castrazione chimica, di fatto.
3) Binimetinib, inibitore misto MEK1/2, assieme a encorafenib, inibitore BRAF, per il melanoma BRAF V600E o V600K positivo (farmaco orfano). Ormai che il pathway RAS-RAF-MEK e BRAF in particolare sia un bersaglio per certi melanomi è storia, e ha fatto la storia delle terapie per questo tumore.
4) Daconitinib, inibitore VEGFR irreversibile, per tumore polmone non small cell, farmaco orfano. Una nuova aggiunta alla famiglia degli inibitori irreversibili VEGFR/EGFR.
5) Talazoparib, inibitore PARP, carcinoma ovarico BRCA+. E' l'inibitore PARP di Pfizer, che l'ha acquisito comprandosi Medivation.Gli inibitori PARP sono stati una delle grandi novità degli ultimi due-tre anni.

E veniamo alle cose più interessanti.

Gilterinib, leucemia mieloide acuta, inibitore FLT3, farmaco orfano.
FLT3 (una chinasi) e leucemia mieloide acuta sono una lunga storia. perché da anni si sa che mutazioni FLT3 sono presenti nel 30% dei pazienti con questa patologia, e sono associate a bassa risposta ai protocolli chemioterapici standard. Quindi l'inibizione FLT3 è stata per anni un bersaglio piuttosto popolare della chimica medicinale. Bersaglio popolare ma difficile: uno dei primi inibitori sviluppati, tandutinib, fallì in clinica, con il conseguente calo di entusiasmi.
Anche la staurosporina, un'antibiotico isolato da Streptomyces Staurosporeus, inibisce FLT3 (nonché varie altre chinasi, nonché la topoisomerasi I), e il lavoro sui suoi derivati ha portato alla prima approvazione di farmaco nel 2017 con la midostaurina, ma il quadro degli effetti collaterali dice che l'analogo mantiene in parte la citotossicità del composto naturale. Gilterinib è quindi il primo inibitore selettivo FLT3 ad essere approvato (per leucemia mieloide acuta FLT3+, e c'è anche un test approvato da FDA per rilevare la mutazione). E questo non è poco.

Ivosidenib, inibitore IDH1, per la leucemia mieloide acuta (farmaco orfano).
Primo della sua classe, Ivosidenib è approvato per pazienti con leucemia mieloide acuta IDH1+. IDH1, Isocitrato Deidrogenasi 1 è mutata in circa il 6% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, mutazione associata a scarsa risposta ai procolli usuali e peggior prognosi. Ivosidenib è quindi approvato per pazienti IDH1+. La cosa notevole è che le mutazioni IDH storicamente erano state studiate in tumori del cervello (glioblastomi, gliomi etc).

Duvelisib, inibitore PI3K, per leucemia linfocitica cronica, linfoma linfocitico a piccole cellule, linfoma follicolare. (farmaco orfano).
PI3K è stata una chinasi piuttosto popolare nella chimica medicinale. Ma anche qua le cose non sono state né veloci né facili. La wortmannina, isolata da Penicillium funiculosum, non ha avuto successo in clinica, così come i suoi deviati. LY294002 idem. Il primo inibitore approvato è stato idelasib (Gilead), ma il quadro effetti avversi si è dimostrato pesante e FDA ha imposto l boxed warning sui rischi anche letali sulle confezioni. Con Copanlisib (Bayer) pare che le cose siano un poco migliorate. Vedremo se duvelisib si rivelerà con un profilo migliore, negli studi di follow up.

Lorlatinib, inibitore ALK, tumore del polmone metastatico non small cell.
ALK sarebbe  Anaplastic Lymphoma Kinase, perché mutazioni di questa chinasi sono caratteristiche di circa il 60% dei linfomi. Ma dal 2011, con l'approvazione di crizotinib, l'inibizione ALK è uno strumento nel trattamento dei tumori del polmone. Lorlatinib è il quinto della sua classe ad essere approvato, e uno dei tre inibitori ALK selettivi in questa famiglia. E' una molecola macrociclica, struttura decisamente insolita per un inibitore di chinasi.

Glasdegib, inibitore Hedgehog Signaling Pathway, leucemia mieloide acuta, Pfizer. L'inibizione di HSP è un altro campo relativamente poco frequentato. Primo inibitore approvato vismodegib (Genentech/Roche, 2012). Sono seguiti pochi altri, glasdegib quindi è l'ultimo arrivato di una famiglia assai ristretta.

Una considerazione generale, viste le infinite e costanti polemiche sull'efficacia dei nuovi farmaci oncologici. Dal mio punto di vista, specie quando si parla di farmaci targeted, un principio attivo in più approvato è una risorsa in più che può essere usata in un settore terapeutico dove nonostante gli immensi passi avanti il tasso di fallimento continua ad essere piuttosto elevato, specie per certe patologie. Poi sta all'oncologia clinica usarli al meglio, questi strumenti. Alle volte succede, alle volte no.

LA FRONTIERA DEI PICCOLI NUMERI

(2017)

Terapie cellulari. Terapie geniche. Vettori Virali. Pare proprio che la nuova frontiera si sia materializzata. Ed è caratterizzata da trial clinici su numeri piccolissimi, 10, 20, 30 pazienti.
La caratteristica comune è: indicazione per patologia rara senza opzioni terapeutiche. E' una circostanza in cui il rapporto rischio-beneficio va quasi sempre a favore del beneficio. Altra caratteristica comune il costo altissimo dei trattamenti.
La nuova frontiera delle terapie geniche e cellulari quindi si fonda su numeri che sono quelli di una Fase II di quelle più piccole. E' un nuovo paradigma, applicabile solo in questo ristretto campo. Non parliamo di cure per le masse, ma di piccole popolazioni di pazienti in cui solidi dati su piccoli numeri possono bastare. E sopratutto non stiamo più parlando di farmaci, che siano piccole molecole o biologici. Stiamo parlando di terapie. Rispetto al mondo con cui ho familiarità, un'altro pianeta.
Nel lungo periodo potranno venir fuori problemi di vario genere (nel caso di CAR-T probabilmente connessi al fatto che i linfociti T dei pazienti continueranno a far fuori tutti i linfociti B, sani o tumorali che siano), ma per i pazienti di questo tipo aver davanti un lungo periodo è di per sé un risultato inimmaginabile fino a pochi anni fa.
(E stavolta, quando Gilead ha comprato Kite, anche se axicabtagene ciloleucel sembrava avere molti, molti problemi, la scelta è stata giusta).

https://www.forbes.com/sites/brucebooth/2017/11/07/living-medicines-with-curative-intent-small-ns-go-viral/#2b0790832cbc

TBC, MSF E I FARMACI: MAI UNA GIUSTA

La battaglia di Médecins Sans Frontières contro la proprietà intellettuale nel farmaceutico è una cosa lunga e penosa, invariabilmente declinata come "strappiamo il monopolio all'innovatore che ha privatizzato conoscenze di pubblico dominio e passiamolo al genericista indiano - che potrà farci i soldi ma facendo risparmiare noi".


Notare che il Brasile per gli antiretrovirali ha trattato con Gilead, e con successo. Ma la linea MSF non prevede trattative, ma sempre e comunque diniego del rilascio o disconoscimento del brevetto perché ci sia qualcun altro che produca il farmaco low cost (di solito un genericista indiano). E quando Gilead ha trovato un'accordo con i produttori indiani per Sofosbuvir (il famoso anti HepC), MSF ha chiesto ai produttori indiani di disconoscere l'accordo per appoggiarli nella richiesta di rigetto del brevetto. Insomma, un postulato ideologico. (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/epatite-c-medecins-sans-frontieres-vs.html)
La questione della TBC (e soprattutto di quella resistente e multiresistente) non è diversa da altre: servono antibiotici nuovi, e con i micobatteri la storia è una storia a parte (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/antibiotici-cicloserina-e-ossazolidinoni.html).

Quindi, mediamente, l'industria dalla TBC si tiene lontana. E quel che c'è stato di nuovo, beh, risente dell'impostazione "fatto in estrema economia", fino ad arrivare ad autentici sconci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/fatto-coi-piedi-mandato-nelluomo-calci.html).

La Bedaquilina, l'ultimo farmaco approvato contro TBC da FDA (2012) è stato approvato solo per TBC multiresistente e TBC estremamente resistente, e pure col fast track, perché non esisteva niente di meglio. Roba della Janssen, quindi J&J. E mi ha sempre sconvolto.
Perché una delle cose che sono richieste ad candidato farmaco è che sia ok con i test di tossicità in vitro e in particolare con alcuni, tra cui spicca l'inibizione hERG. Inibire hERG non è bello, perché se inibisci hERG ottieni infarti. Ebbene la Bedaquilina sarà anche l'ultima arma contro infezioni letali, ma ha un profilo fetido quanto i più fetidi antibiotici di ultima risorsa, forse di più: inibisce hERG, infatti. Quindi il paziente in trattamento deve essere sottoposto a monitoraggio cardiaco, e a seconda dei casi il trattamento deve essere interrotto (che per la TBC vuol dire aprire la strada a varianti resistenti alla bedaquilina, se l'interruzione arriva prima della fine prevista del trattamento).
Definire la Bedaquilina "sicura" è come definire "atossico" il cisplatino. Servono nuovi strumenti contro la TBC multiresistente e peggio? Devono essere fatti adeguati investimenti. Possono essere privati o pubblici. Ma devono essere adeguati.
https://www.medicisenzafrontiere.it/news-e-storie/news/per-la-prima-volta-due-sopravvissute-alla-tubercolosi-sfidano-i-brevetti-sui-farmaci-in-india/

EPATITE C - MEDECINS SANS FRONTIERES VS GILEAD

(2017)

Mi era sfuggita la campagna in corso di MSF contro Gilead sul sofosbuvir. Secondo MSF " Nel frattempo, alcuni studi hanno dimostrato che produrre il farmaco costa meno di 1 dollaro a pillola.". Ovviamente non c'è alcun riferimento a questi studi citati. Una pillola di sofobusvir contiene 400 mg di principio attivo e con i soliti conti verrebbe il sofosbuvir a 500 euro il chilo. Considerato che in quantità industriali l'uridina (il materiale di partenza) di produzione cinese e qualità incognita viene 250 dollari al chilo, la cosa è del tutto ridicola. Come è francamente ridicola la contestazione del brevetto europeo sul sofosbuvir con questa motivazione: "Questo brevetto può essere contestato. La scienza che c’è dietro il Sofosbuvir non ha nulla di innovativo" Vediamo un po'... ok, ProTide come tipo di approccio è vecchio di più di vent'anni: e allora com'è che per avere un antivirale per l'epatite C come questo abbiamo aspettato il 2013? Del resto l'affermazione è di Aliénor Devalière, laurea in legge, master in lobby e politiche europee (curioso corso di specializzazione), un corso estivo di politiche farmaceutiche, EU policy and advocacy advisor per MSF: una con una lunga esperienza nella ricerca farmaceutica, quindi, e un notevole bagaglio culturale al riguardo - voglio dire, neanche esperienza come patent attorney... Comunque è passata la primavera, è passata l'estate, e ancora nessuna nuova sul fronte di questa brillante iniziativa.
L'entusiasmo di questa advocacy di MSF potrebbe essere riacceso dal fatto che Gilead in Cina è andata sotto (beh, Cina, brevetti di aziende estere, una barzelletta), perdendo l'appello sulla concessione del brevetto. A vincere è stata I-MAK, un'altra ONG, e la cosa merita un post a parte, ve lo garantisco.

Ritorniamo a MSF. Probabilmente che sofosbuvir può costare 1 euro a pillola lo ha raccontato a MSF uno dei loro amici genericisti indiani, quelli con cui si erano schierati ai tempi del procedimento sul brevetto indiano del Glivec Novartis. I quali genericisti indiani, visto che Gilead ha ottenuto il brevetto indiano, hanno pagato una concessione per coprire i paesi africani, arabi e asiatici. E MSF li ha invitati a rigettare la concessione per produrre il generico per i fatti loro, al più basso prezzo possibile - storia di due anni fa (http://www.msf.org/en/article/indian-generic-companies-should-reject-gilead’s-controversial-hepatitis-c-‘anti-diversion’). Non sembra che l'invito sia stato accolto, chissà perché (il genericista indiano pensa al business, non a fornire agli eroici medici senza frontiere farmaci a costo 0).
Quindi quest'anno MSF si è opposta al brevetto europeo con gli stessi argomenti della famosa sentenza indiana sul Glivec. Viene da pensare che mancando le competenze abbiano pensato di riciclare il materiale del procedimento indiano.

Ma si, uniamoci a questa lotta per i diritti sanitari, combattiamo per il diritto a curarci con principi attivi macinati in un sottoscala in India o Cina.
Signori, continuate così, fate chiaramente capire che volete gli antivirali e li volete gratis o quasi anche in Europa dove DOVREBBERO essere interamente a carico dei servizi sanitari nazionali. Eccola qua, MSF che si getta nella battaglia per il taglio selvaggio della spesa farmaceutica pubblica europea.
In questa ottica la lotta per l'accesso ai farmaci prende un aspetto un poco più ambiguo, quasi sinistro, vero?

Concludo con un commento a voce sulla vicenda da parte di un vecchio ex direttore tecnico di stabilimento chimico-farmacutico: "Vogliono una pillola di sofosbuvir a 1 euro? Se le facciano loro".

http://www.repubblica.it/salute/2017/03/27/news/medici_sensa_frontiere_all_europa_via_il_brevetto_dal_farmaco_anti_epatite_c_-161554570/

http://www.medicisenzafrontiere.it/notizie/news/epatite-c-ci-uniamo-all’azione-europea-contro-il-brevetto-del-sofosbuvir

PACCHETTI IDEOLOGICI: OCASIO CORTEZ

Il contributo antropico alla CO₂ nella biosfera e nell'atmosfera è un problema reale dalle molte facce. E' stato declinato assai raramente in modo corretto sui grandi media, il più delle volte con toni apocalittici (Al Gore dichiarò che le calotte polari si sarebbero sciolte entro il 2018, per esempio). Tanto per cambiare i modelli climatici sono roba estremamente complessa e siamo ben lontani dall'avere a portata di mano tutte le chiavi che servono ad aprire la porta delle previsioni solide e affidabili. La NASA, raccogliendo dati sull'attività solare e sulle temperature dell'alta atmosfera ha finito per dichiarare che stiamo andando verso un nuovo periodo di minimo solare (l'ultimo fu il Minimo di Maunder, correlato alla "piccola era glaciale tra XVI e XVII secolo", https://science.nasa.gov/…/news-art…/solar-minimum-is-coming). E questo sta già cambiando le carte in tavola, e non poco (Rubbia una trentina d'anni fa si era espresso in questo senso, ma non gli fu prestata tutta questa attenzione).
Ma il "non c'è più tempo", "L'apocalisse climatica sta arrivando" è un leit motiv di un certo settore politico, fa parte del pacchetto ideologico di millennials e Gen Z, a sentire la stessa Alexandria Ocasio Cortez, deputata americana, convinta che la fine del mondo da riscaldamento globale arriverà entro 12 anni (https://eu.usatoday.com/…/ocasio-cortez-climate…/2642481002/).
Oltre a questo apocalitticismo Ocasio Cortez ha fatto parlare di sé a causa di un'audizione sui fondi NIH, le cui conclusioni possono essere riassunte in "NIH (il pubblico) finanzia la ricerca da cui vengono fuori farmaci costosissimi su cui Big Pharma ricava grandi profitti senza che per lo stato ci sia nessun ritorno".
Il che è una monumentale idiozia, ben radicata anche nei crani di molti accademici, nonché alla base di tante discussioni sul "delinking".
La ricerca di base finanziata dal pubblico *se va bene* individua target, bersagli per un possibile farmaco (assai più raramente molecole capaci di fare il lavoro nell'uomo). Per molti, specialmente nel mondo accademico, una volta individuato il target quel che serve per avere il farmaco sono "dettagli tecnici" (il che la dice lunga su quanto molti accademici del campo life sciences tendano a collocarsi in cima alla catena alimentare delle scienze, e il problema è che i grandi media e gente come Ocasio Cortez gli danno retta).
L'espansione di "dettagli tecnici" in realtà oltre a svariate centinaia di milioni di spesa comprende:
1) Trovare un composto che colpisca il bersaglio
2) Lavorarci sopra affinché sia di tossicità trascurabile nelle concentrazioni a cui è attivo e che rimanga in circolo quanto basta per svolgere il suo lavoro.
3) Elaborare un processo produttivo commerciale solido che rispetti gli standard richiesti a un prodotto farmaceutico
4) la parte più costosa, svolgere i trial clinici, che il più delle volte falliscono, e spesso perché è proprio il target ad essere sbagliato (un esempio su tutti: Alzheimer e ipotesi amiloide).
Ignoranza e ideologia vanno sempre a braccetto, anche quando vengono etichettati come "coscienza scientifica".