INIEZIONI LETALI

Di questi tempi se si parla di morte indotta con farmaci solitamente si pensa all'eutanasia.
Ma ci si scorda che l'iniezione letale è usata come unico metodo per l'esecuzione di condanne a morte in 17 stati americani.
E in questo decennio si è svolta una controversia che ha dell'incredibile.
I due farmaci maggiormente usati allo scopo sono due barbiturici, il pentobarbital e tiobarbital sodico.
I barbiturici sono tra le più vecchie molecole di sintesi ad uso farmaceutico. Il capostipite, l'acido barbiturico, fu sintetizzato per la prima vola da Adolf Von Baeyer nel 1864 (https://en.wikipedia.org/wiki/Adolf_von_Baeyer) e il primo derivato, il barbital, fu immesso in commercio nel 1903. I barbiturici (in tutto una ventina di principi attivi approvati, negli anni) sono depressivi del sistema nervoso centrale con effetto sedativo e sonnifero. Ma i loro svantaggi sono noti da un secolo: finestra terapeutica stretta (quindi facile da raggiungere l'overdose con effetti letali) e molto usati dai suicidi; creano dipendenza, anche se la frequenza delle dipendenze non è alta; da ultimo a fine effetto lasciano un "hangover" del tutto simile a un dopo sbornia. Sono tuttora usati in anestesia generale e per pochissime indicazioni (emicranie a grappolo, epilessia ) e ovviamente eutanasia; per le altre indicazioni sono stati rimpiazzati dalle benzodiazepine.
Ovviamente i barbiturici sono generici da anni e anni (cioè da quando per legge sono stati introdotti i generici).
E sono stati soggetti a quesi fenomeni che hanno riguardato tanti altri principi attivi a partire dalla seconda metà dello scorso decennio. Gli europei smettevano di produrli sotto i colpi della concorrenza asiatica, alcuni prodotti relativamente di nicchia finivano nelle mani di uno o due produttori indiani o cinesi. Arrivava FDA, ispezionava quei due produttori e scattava l'import alert. E dall'oggi al domani non c'era più prodotto autorizzato sul mercato USA.
Così accadde in Arizona che un pluriomicida condannato a morte vedesse rimandata la data della sua esecuzione perché non c'era farmaco "in regola" a disposizione (
https://www.reuters.com/article/usa-execution-drugs/us-regulators-block-texas-arizona-over-import-of-execution-drug-idUSL8N1HS7BO).
Poi nel 2011 l'Unione Europea ha proibito l'esportazione verso gli USA dei barbiturici usati nelle iniezioni letali, poi varie aziende, tra cui Pfizer (quanto sono umani!) si sono rifiutati di venderli alle amministrazioni penitenziarie e quindi è stata esercitata una certa pressione contro questa pratica.
Con alcuni risultati notevoli, tipo in Tennessee, dove si offriva al condannato la scelta tra iniezione letale e sedia elettrica. E dove è passata una legge che decreta che qualora l'iniezione letale dovesse risultare incostituzionale o qualora i farmaci fossero irreperibili, l'unica opzione sarà la sedia elettrica (https://www.washingtonpost.com/news/post-nation/wp/2014/05/23/tennessee-has-long-had-the-electric-chair-but-now-its-going-to-be-available-for-more-executions/?utm_term=.12706e9e4ee1)

Ref: Lednicer, Mitscher "The Organic Chemistry Of Drug Synthesis", Wiley, 1977

BASTA CON LE ROTTURE DI CANNABIS

Una crociata contro la cannabis legale lanciata in campagna elettorale si commenta da sola.

Argomento divisivo da sempre, la cannabis con i suoi derivati, anche quando si tratta di una varietà a contenuto trascurabile di THC quale la cannabis finora di libera vendita.

Per qualche motivo si tende a fare confusione con la cannabis terapeutica, quella il cui estratto è prescrivibile e reperibile in farmacia dal 2006 (in modo estremamente condizionato) e sulla base delle vicende di attualità qualunque idiota si è sentito in dovere di dire la sua a proposito delle proprietà farmaceutiche dei composti contenuti nella cannabis.

I recettori dei cannabinoidi sono storia vecchia, lunga e tormentata, per la chimica farmaceutica, che fondamentalmente è sfociata in un "off limits" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/quando-venne-sperimentato.html). Ma quando si vedono possibili applicazioni terapeutiche della cannabis e dei suoi derivati, beh... è un materiale con cui gli esseri umani hanno una certa confidenza da anni, e serie complicazioni a livello sistema nervoso centrale (tipo istinti suicidi, per intenderci) non se ne sono mai viste. Quindi, ben venga l'uso terapeutico della cannabis, che è rivolto prevalentemente al trattamento del dolore cronico , e se il precedente Consiglio Superiore della Sanità ha espresso dubbi il ministero invece ha fatto partire un progetto pilota di cannabis ad uso terapeutico prodotta dall'Istituto Farmaceutico Militare nel 2017.

M'è caduto sott'occhio un pezzo di un tale (che ho bloccato su twitter tempo fa) che pontifica riguardo la mancanza di solide evidenze per l'uso medico della cannabis, allargandosi al CBD, che sarebbe il cannabidiolo, principale principio contenuto nella cannabis oltre il THC, e presente anche nella cannabis legale.

Sono talmente scarse le evidenze che FDA l'anno scorso ha approvato CBD (nome commerciale epidiolex).

Indicazione: convulsioni in pazienti con sindrome di Dravet o di Lennox Gastaut.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210365Orig1s000TOC.cfm

OMS E IL GIUSTO PREZZO DEI FARMACI

Notoriamente il giusto prezzo per OMS è "quasi niente" o "come le patate" (vedasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/who-e-regolazione-farmaceutica-un-lungo.html , https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/eh-se-visto-un-bel-mondo-il-prezzo.html).
Che diavolo, pare che l'Italia sia fonte di iniziativa globale, quanto a politiche sanitarie. Prima con l'obbligo vaccinale targato PD, oggi con la deflazione farmaceutica targata 5stelle, che in sede OMS s'è tirata dietro diverse nazioni europee. Chapeau (https://www.aboutpharma.com/blog/2019/05/09/obiettivo-equita-delle-cure-il-prezzo-dei-farmaci-sotto-i-riflettori-delloms/?fbclid=IwAR1FikeKpxwf7N2VIcgXzSktV1NoW6YStIiLhFjl12s7P-HHHHQZE-_p4u0).
Notare che qua si parla di paesi poveri, ma si hanno in testa quelli occidentali, dove ci si è ampiamente portati avanti con il lavoro:
"L’Oms inquadra così la questione: i prezzi troppo alti sono inaccessibili, anche nei paesi più ricchi del mondo, e i prezzi troppo bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato, portando a carenza di farmaci. Nei documenti ufficiali dell’Oms si legge che “Un prezzo equo è accessibile ai sistemi sanitari e ai pazienti e allo stesso tempo fornisce incentivi di mercato sufficienti affinché l’industria possa investire nell’innovazione e nella produzione di farmaci”.
I prezzi bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato: la scoperta dell'acqua calda. Quindi praticare la deflazione farmaceutica spingendo i prezzi costantemente al ribasso cosa provoca? (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/meglio-lomeopatia-forse.html).

Provoca la situazione in cui i produttori di alta qualità escono dal mercato, e poi quelli di qualità medio-bassa vanno in crisi (Teva). E provoca la situazione in cui sul fronte innovazione soluzioni per la TBC mutiresistente, per esempio, ve le potete scordare perché il privato non ha incentivi a lavorarci (come sugli antibiotici in generale).
I prezzi troppo alti, secondo il mio modesto parere, hanno tre cause principali di pari peso: i prezzi troppo bassi dei generici (che ormai non danno più utili che possano sostenere R&S), la finanziarizzazione del settore, l'inflazione dei costi ospedalieri in alcuni paesi che hanno trascinato verso l'alto il costo dei trial clinici. Il serpente si morde la coda.
Il "prezzo equo" che ha in mente OMS è ovviamente basso, bassissimo. Probabilmente irreale, perché stiamo parlando di un'area culturale con idee assolutamente assurde, al riguardo (tipo Carb-X con i suoi 11 nuovi antibiotici con 48 milioni di dollari, o MSF con il sofosbuvir a 1 dollaro a pillola https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/epatite-c-medecins-sans-frontieres-vs.html).
Si parla di accesso alle cure, ma, tanto per cambiare, si pensa alla sostenibilità dei sistemi sanitari. E ormai è chiarissimo: sostenibilità=deflazione (e tagli). Quando vi dicono "sostenibilità" mettete mano alla pistola.

La soluzione è intervento pubblico, statale, sotto forma di SPESA PUBBLICA. E non necessariamente sotto forma di nazionalizzazione di industrie farmaceutiche. Tre casi di scuola di collaborazione pubbilco- privato nell'innovazione vengono dalla patria del libero mercato e del capitalismo finanziario, gli USA: paclitaxel (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/taxus-brevifolia-antitumorali-la.html), peramivir (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lo-stato-e-lo-sviluppo-farmaceutico-un.html), tecovirimat (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/small-molecules-le-approvazioni-fda_21.html).
Trasferire tecnologia e know how affinché i produttori low cost (asiatici) possano fornire ai paesi poveri più cure e di più alto livello no, non è una soluzione, a meno di non stabilire rigide barriere commerciali che impediscano l'accesso al mercato occidentale - cosa in cui può riuscire sia il pubblico, come gli USA con oxycontin (caso del tutto particolare con conseguenze non banali) che il privato, come Gilead con sofosbuvir (questo tech transfer è quello che frulla per il capo a quelli che parlano di delisting).
Altrimenti la concorrenza low cost manderebbe all'aria il modello blockbuster, che al momento è l'unico che continua a fornire autentica innovazione nella ricerca farmaceutica. Mandarlo a gambe all'aria in assenza di alternative funzionali e non velleitarie vi darebbe un'industria farmaceutica globale costituita da cloni di Sanofi e GSK.

Da ultimo ripeterò un qualcosa che dovrebbe risultare banale, ma evidentemente non lo è: l'innovazione farmaceutica rilevante nel 99% dei casi viene dal know how industriale, che non è l'industria, ma il "sapere come si fa" che ha prodotto negli ultimi 20 anni grandi avanzamenti nelle terapie farmacologiche per diabete, tumori, HIV, epatite C, influenza grave. E questa cultura industriale ha sempre camminato sulle gambe degli "industrial scientists". Disperderla per decisione politica come si sta facendo in Europa (e non solo) negli ultimi 15 anni ha conseguenze strategiche non banali, e questa storia del coinvolgimento OMS è un ultimo grande passo in questa direzione.

Addendum: neanche a farlo apposta, arriva l'inchiesta sui prezzo dei generici gonfiato negli USA (https://www.ilfattoquotidiano.it/2019/05/12/usa-sotto-accusa-venti-aziende-farmaceutiche-hanno-gonfiato-i-prezzi-dei-farmaci-generici-fino-al-1-000/5172610/?-impunita) . Si parla di periodo 2013-2015, un periodo in cui episodi infami nel campo non sono mancati (cfr Mylan e la vicenda dei prezzi di Epipen). Però guarda caso nel 2019 la spirale al ribasso sui prezzi dei generici ha fatto uscire Novartis da quel mercato in USA e ha costretto Teva a una ristrutturazione monstre (-30% della workforce globale). Pensate bene a quel che vi stanno raccontando: le conseguenze le sperimenterete sulla vostra pelle tra qualche anno. E a proposito, a fronte della costante polemica sui prezzi dei farmaci, avete mai sentito da quelli impegnati su questo fronte mezza parola sul prezzo di un vaccino? Io mai, neanche quando l'attuale ministero e l'attuale direzione AIFA hanno fatto passare senza nulla dire un rialzo dei prezzi dei vaccini in Italia (https://quifinanza.it/finanza/prezzo-vaccini-sta-crescendo-obbligo-incide-sulla-spesa/252204/). A dimostrazione che l'enfasi sulla prevenzione va di pari passo all'insofferenza nei confronti dei costi delle cure.

QUELLI CON L'ELMETTO

Ovvero, perché certi patti continuano a lasciarmi estremamente freddo.

Un recente messaggio mi ha fatto riaprire un post vecchio di un anno. Un anno, quindi parliamo di maggio 2018. Le elezioni politiche c'erano già state, il governo Conte non si era ancora insediato, per inquadrare il clima.

Ci sono argomenti roventi che di solito non tocco, in primo luogo perché non mi interessano per nulla, oppure perché ne ho già parlato e una volta basta (mia convinzione evidentemente errata). Uno di questi è l'omeopatia. Beh, un anno fa, online, pareva che fosse uno dei principali problemi inerenti la medicina in Italia, ed era in corso una vera crociata. A guardarsi intorno i problemi erano di tutt'altro genere, da cui il post (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228/2148825462002996/?type=3&notif_id=1557553326505647&notif_t=page_post_reaction&ref=notif).

Le reazioni a quel post, a rileggerle, mi ricordano perché qualche mese dopo sentii il bisogno di mandare al diavolo la guerra della "scienza con l'elmetto" verso tutto ciò che percepisce come antiscientifico (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228/2255417018010506/?type=3).

Quella guerra era ed è costituzionalmente distorsiva di qualsiasi argomento tocchi. Lo screenshot ne dà un esempio: si provò a sostenere che qua sopra non si parla di chimica in modo serio. Certo, perché invece è seria l'equazione "metaforica" (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2402348496650690&id=1971621999723344), cioè è serio chiunque stia "dalla parte giusta". Un anno fa pensavo che nel frontismo proscienza esistessero ancora tracce di onestà intellettuale, e davanti ad episodi del genere restavo in primo luogo deluso. Oggi so che su quel fronte di onestà intellettuale non se ne trova neanche in tracce, e che l'unica risposta sensata a certe uscite è l'ostensione di un dito medio.

PS: non direttamente collegato a tutto questo: di idioti on line in due anni ce ne sono stati tanti che hanno commentato qui o altrove - i social funzionano così. Ma la palma dell'idiozia va a quelli che vantano cultura o "scientificità" e poi parlano al mio riguardo di "scetticismo" senza cogliere la citazione nel titolo di questa pagina.

FEEDBACK, CAOS

Nel 1981 su Scientific American apparve un articolo a titolo "Strani attrattori: schemi matematici collegati tra ordine e caos". Era nella rimpianta rubrica Temi Metamagici, firmata da Douglas Hofstadter (avete presente? "Goedel, Escher, Bach", 1979):

“Alcuni mesi fa, mentre passeggiavo con un amico per i corridoi del dipartimento di fisica dell'Università di Chicago, mi cadde l'occhio su un manifesto che annunciava un simposio internazionale dal titolo Strani attrattori. Non potei fare a meno di essere attratto da

questo strano termine e chiesi al mio amico di cosa si trattasse. Mi rispose che era un argomento di grande attualità e, dalla descrizione che me ne fece, mi apparve veramente incantevole e pieno di mistero. Riuscii a capire che l'idea di fondo stava nell'analisi di quelli che si potrebbero chiamare cicli di retroazione: situazioni in cui il risultato della computazione si può reintrodurre come un nuovo argomento, allo stesso modo in cui i suoni che escono da un altoparlante possono rientrare nel microfono nuovamente uscire. Sembrava che dal più semplice di questi cicli potessero emergere sia strutture stabili sia strutture caotiche (se questa non è una contraddizione in termini!): la differenza stava solo nel valore di un unico parametro. L'ordine o non ordine del sistema ciclico dipendeva da piccolissime variazioni nel parametro e questa immagine dell'ordine che svanisce dolcemente nel caos, della struttura che si dissolve progressivamente nella casualità, mi sembrava pieno di fascino.

Sembrava anche che fossero di recente venute alla luce delle inaspettate caratteristiche «universali» della transizione nel caos, caratteristiche che dipendevano unicamente dalla presenza del feedback e che erano virtualmente insensibili ad altri dettagli del sistema... Inoltre, non solo i teorici, ma anche gli sperimentatori operanti all'interno di queste discipline così diverse avevano compiuto simultaneamente osservazioni su fenomeni caotici che denotavano una struttura di fondo comune. Mi accorsi presto che la semplicità delle idee base conferisce loro un'eleganza che rivaleggia

con quella di alcuni tratti della matematica classica; c'è effettivamente, in alcuni aspetti di questo lavoro, un sapore di XVIII o XIX secolo che trovo particolarmente piacevole in quest'epoca di impressionante astrazione.”

Se avete trovato poco chiara la definizione dell'autore, il feedback si verifica quando l'output di un sistema viene reindirizzato all'indietro come input del sistema stesso, creando un loop: il feedback è sia effetto che causa di sé stesso.

Un esempio? Una reazione autocalitica. La più semplice di tutte può essere scritta come:

A+B→2B

Come vedete B è sia reagente (causa) che prodotto (effetto) della reazione (se qualcuno si ricorda, una reazione del genere è uno dei due processi chiave del Brussellatore https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/ordine-entropia-caos-la-lezione-di-un.html). Le reazioni oscillanti di cui ho parlato qua sopra (Bray, Belousov Zhabotinsky, Briggs Rauscher) hanno tutte una componente autocatalitica.

Anche la dinamica delle malattie infettive è governata da effetti simili: un infetto a contatto con un numero adeguato di suscettibili produce nuovi infetti, ed è per questo che la velocità di comparsa degli infetti è funzione del numero degli infetti (oltre che di quello dei suscettibili). Come la velocità di formazione di B nella reazione autocatalitica è funzione della stessa concentrazione di B. Al che i più attenti capiranno che feedback così inteso e non linearità sono largamente sovrapponibili.

L'APPROCCIO DEMENZIALE ALL'ANTIBIOTICO-RESISTENZA ...

... se lo doveste cercare, dove andreste a frugare?

Volete andare sul sicuro? Documenti della Commissione Europea.

Ma se proprio non volete sbagliare il colpo c'è EU_Health su twitter.

Le ONG per la lotta all'antibiotico resistenza. Era ora! Facciamo Europeo il modello spendi bruscolini, lanci la campagna stampa, ottieni il nulla liscio (Carb-X). Ah,no, basta spendere in promozione sociale della stewardship - stretto controllo consumo e prescrizioni, come fa WAAAR. Già, infatti WAAAR si è vista assegnare l'EU Helth Award (il terzo premio, in effetti) nel 2016 (https://www.combacte.com/news/eu-health-award-ngos-fighting-antimicrobial-resistance-2016/). Se vi chiedete le motivazioni di primo e secondo premio, beh, me le sono chieste anche io. Ma ho deciso che neanche valeva la pena indagare.

La promozione della stewardship è efficace? Mah. Investire correttamente in programmi che la implementino invece sì:

https://www.nursetimes.org/ospedale-senza-batteri-a-modena-ci-sono-riusciti/65477?utm_source=dlvr.it&utm_medium=facebook&fbclid=IwAR3Z8uBxhufIo_c_1vKjS2TaQJnwY0ssYQHFpRmEBD0-5A8wWVqhfoze3Iw

Notare che in questo caso si è ridotto massicciamente il problema, ma non si è eliminato. L'infezione resistente, per quanto ridotta, rimane. La prevenzione non la elimina.

Quindi sarà la stewardship delle ONG a curarvi (Dio ve ne scampi) la polmonite da klebsiella, o l'infezione da MRSA? No, per quello non serve l'azione delle ONG. Servono nuovi antibiotici, che non verranno dai modelli innovativi di finanziamento dell'EU o dagli spiccioli di Carb-X. Nuovi antibiotici per cui pare nessuno sia disposto a pagare davvero. Mentre invece si è più che ben disposti a investire nella lotta alla antibiotico-resistenza tramite i vaccini. Detta così sembra troppo stupida, visto che non c'è sovrapposizione tra vaccini disponibili e infezioni resistenti più importanti. Ma il lobbismo ovviamente promuove questa linea (https://www.vaccineseurope.eu/media-center/vaccines-europe-paper-on-antimicrobial-resistance/) che finisce ben rappresentata negli atti (http://www.europarl.europa.eu/doceo/document/A-8-2018-0257_EN.html).

Ho provato a far notare come di fatto le politiche sanitarie non siano affar nostro perché la loro linea di base, in un modo o nell'altro, viene stabilita altrove. Ma le linee guida della sanità europea quali sono?

Un tempo la Commissione si preoccupava essenzialmente di accesso ai servizi sanitari, lo si vede bene dai documenti prodotti da DG Santè.

Ma parlare di accesso alle cure mentre in osservanza al dettato economico europeo lo si diminuisce da anni in varia misura con i tagli ai budget sanitari suona ipocrita. E ad occhio si direbbe che le vicende italiane del 2017 abbiano ispirato un paradigm shift. Basta occuparsi dell'accesso ai servizi sanitari, che è un tema deprimente visto l'andazzo generale. Passiamo dalla triste contabilità sanitaria a una spumeggiante *propaganda* sanitaria su cui possano convergere stakeholders "pesanti".

E così da due anni a questa parte la musica è cambiata, e linee della politica sanitaria europea sono essenzialmente due: vaccini e agenda digitale (E-Health). E anche qua l'esperienza italiana 2016-2017 direi che è stata il punto di riferimento: le policy sanitarie definite da igienisti e economisti - e a questo punto perché non far gestire il CERN da elettrotecnici e ingegneri gestionali? Sarebbe una scelta di una linearità parabolica.

Notevole, visto che in tutto il continente qualche mese fa si gridava all'apocalisse da antibiotico resistenza, il fatto che l'UE abbia voluto trattare il tema in linea con gli indirizzi in essere.

IL CHIRAL SWITCH WHO (AD ACQUA E PANE SECCO). FALLITO.

Praziquantel. Strategico perché la schistosomiasi in Africa è un problema, e ancora più problematico oggi che il suo prezzo è aumentato (vedasi   https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/eh-se-visto-un-bel-mondo-il-prezzo.html).
Si tratta di un racemo, cioè di una miscela di due enantiomeri (molecole che sono una l'immagine speculare dell'altra).
Il passaggio da farmaco racemo a singolo enantiomero si chiama "chiral switch". Era roba che andava molto di moda negli anni 90, quando il nome di Barry Sharpless era associato a una epossidazione asimmetrica, e non alla click chemistry (un metodo per attaccare roba alle proteine - tag fluorescenti, per esempio). Da allora le sintesi asimmetriche sono diminuite di importanza, nella chimica farmaceutica anche se l'attività di ricerca sui nuovi antivirali le ha rilanciate abbastanza.
Comunque, un chiral switch non è una cosa semplice. Puoi pensare di inventarti un modo per sintetizzare direttamente l'enantiomero giusto (con la sintesi asimmetrica), che è roba abbastanza sofisticata. Ma anche se fai la cosa apparentemente più stupida da fare, ovvero separi i due enantiomeri del racemo (si chiama "risoluzione" e può essere tutto men che banale) poi devi fare tutto da capo come fosse un farmaco nuovo. Il che vuol dire trial clinici, e fatti su un prodotto che sarà uguale a quello eventualmente immesso in commercio dopo l'approvazione perché proviene dal processo già sviluppato per il livello commerciale (scaled-up). Insomma, in tempi più civili si iniziavano le cliniche con un processo quanto più ottimizzato possibile (e c'era gran bisogno di chimica di processo e fatta bene, perché tra i 10 mg che hanno dato risultati eclatanti nel modello animale e la ventina di chili  (fatta in cGMP) a supporto delle prime fasi cliniche c'è tanta, tanta strada da fare.

Non mi ricordo come mi ritrovai a scambiarmi mail con X. X era un professore di chimica organica in un'università di secondo piano, ed aveva un problema. Lavorava sul progetto WHO di chiral switch del praziquantel e si era arenato.
Il buon X mi mandò quello che stavano facendo, e quello che stavano facendo era quel che poteva venire fuori da un accademico che aveva praticato la sua attività di chimica organica in un ambito assai lontano non solo dal know how industriale, ma anche dalla chimica industriale accademica.
Stava studiando la cosa cambiando un parametro alla volta - tipo 5 parametri per reazione per una sintesi in cinque passaggi, un giorno di lavoro per ogni valore di ogni singolo parametro di ogni reazione.
"Caro X" gli scrissi "Così ben difficilmente riuscirete a venirne fuori nei tempi richiesti. Non c'è qualcuno che si occupa di process chemistry, da voi?" "No! Non potresti darci una mano?".
Purtroppo non potevo. Potevo consigliargli libri, articoli, ma non potevo fargli quel che si doveva fare, cioè uno studio via DOE (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/duro-o-morbido-dove-non-si-parla-di.html), perché sarebbe stato tempo buttato. Il DOE sulla carta, nel campo funziona poco o nulla, nella mia esperienza. Devi aver la possibilità di valutare velocemente i test di screening, in modo da impostarne altri sulla base della realtà sperimentale - perché magari con una combinazione di parametri ottieni una miscela inagitabile, e con un'altra una runaway che spara il contenuto del palloncino sul soffitto della cappa. Non è cosa da farsi per corrispondenza. Gli dissi che potevo indirizzarlo a un'azienda che avrebbe potuto fare il lavoro di ottimizzazione per una cifra contenuta, attorno ai 40.000 dollari. La risposta fu agghiacciante (per me): "Il progetto è stato finanziato con 10.000 dollari, e deve ottenere il processo produttivo per il farmaco destinato al programma". 
All'epoca un prezzo basso, ma basso davvero, per uno sviluppo di processo si aggirava attorno ai 100.000 dollari
"E la validazione del processo, il dossier CMC e tutto il resto chi li tira fuori?"
Non li tirava fuori nessuno. Era materiale destinato all'Africa, si faceva tutto al di fuori del meccanismo regolatorio occidentale. Ed in economia estrema.

"The WHO's Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR) has assigned the low-cost preparation of pure schistosomicidal (−)-PZQ a key priority for future R&D on PZQ, but so far this transition has not happened", si scriveva dieci anni fa (https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0000357). La "key priority" era talmente prioritaria che l'obiettivo non è stato raggiunto, e TDR neanche ne parla più, del chiral switch sul praziquantel.
Questo chiral switch era perfettamente fattibile, investendoci risorse adeguate. Considerato che il dosaggio sarebbe stato la metà rispetto a quello del racemo, si poteva pensare alla risoluzione, che avrebbe comportato un aumento di prezzo superiore al 100% (quindi con una spesa totale di poco superiore a quella ottenibile con il prezzo stracciattissimo di 80 dollari/kg del prodotto cinese).  Ma evidentemente la vera priorità chiave era mantenere il prezzo stracciato. Peccato che le leggi della chimica non siano comprimibili secondo i desideri di molti. Comunque, qualsiasi cifra sia stata destinata al chiral switch del praziquantel è stata evidentemente sprecata.