VALUTAZIONI SULL'OBBLIGO VACCINALE - DE MICHELI

De Micheli dopo un silenzio piuttosto lungo dovuto alle note vicende ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/cochrane-sulla-vaccinazione-antimorbillo.html ) una volta cooptato dalla politica (5*) nelle istituzioni ha mostrato una faccia assai diversa da quela che ci si aspettava (per esempio in sede di audizione presso la commissione sanità del senato).
Da Ministero della Sanità e dintorni abbiamo visto un po' di tutto nel giro di un anno. ma il "po' di tutto" condiva quella che a tutti gli effetti è sembrata un'agenda: coinvolgimento delle mutue private, taglio spesa farmaceutica (facendo intendere che siamo solo all'inizio), di fatto un'implementazione del DL Lorenzin sconosciuta alla stessa autrice (con un gran dispiego di NAS in strutture parificate, asili, materne, etc). Poi il mental coach e un sincero (?) stupore nei confronti della sfiducia politica che si è rovesciata addosso addosso al ministro da parte del suo stesso partito.
Forse è al nuovo clima che dobbiamo questo ritorno alle origini di De Micheli, che rilascia un'intervista assolutamente sensata, specie quando ribadisce:
"se le autorità sanitarie introducono in calendario tutti i vaccini che entrano in commercio e dicono di sì a ogni nuova tecnologia perdono di credibilità. Nel nord Europa, a differenza che da noi, le autorità sanitarie sanno anche dire ‘no’ e anche per questo restano credibili”.
(https://www.iene.mediaset.it/2019/news/vaccini-europei-obbligatori-novax_445474.shtml ).

Ma nel momento in cui il Piano Nazionale Prevenzione e Vaccini era un copia e incolla dal Calendario Per La Vita, redatto da società mediche con un problema instrinseco di conflitto di interessi di proporzioni abnormi. stepitando e minacciando querele no, non si alimentava la credibilità del sistema, anzi...

Del PNPV 2017 si è parlato abbastanza, ma pare che ben pochi abbiano letto con attenzione il documento, forse ritenendolo un documento tecnico. Invece era un documento politico, e dall'orientamento preciso (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/un-pesce-che-puzza-dalla-coda-da-gvap.html)

INDIANI, GENERICI, PAPER E RISSE

E questo è un post tecnico che scivola sul "pure più tecnico", vi avviso. Ed è strettamente tecnico, cioè se la proprietà intellettuale sia buona o cattiva al momento è cosa che non interessa, e se ne volete parlare aspettate domani, quando l'argomento sarà in tema.

Il brevetto sul processo produttivo è uno dei metodi per prolungare la proprietà intellettuale su un attivo farmaceutico,

Uno o più di questi brevetti vengono - o venivano - depositati molto dopo il primo brevetto, che riguarda di solito non lo specifico API ma una famiglia di molecole che lo comprende.

Sì, perché di solito quando viene depositato il primo brevetto ancora non si sa se da quella famiglia di composti uscirà un nuovo farmaco (questo per spiegare quanto il discorso "le farmaceutiche privatizzano conoscenze di pubblico dominio" sia al 99% piuttosto delirante).

Ora pensiamoci nei panni di un genericista indiano una decina di anni fa. Devo presentare l'ANDA (Abbreviated New Drug Application) a FDA e EMA, perché i soldi non li faccio sul mercato interno o su quello dei paesi poveri ma in occidente. Nell'ANDA devo allegare il Drug Master File (DMF) che poi FDA registrerà. Con quale processo produco l'API? Con quello meno costoso, che di solito è coperto da un brevetto ancora non scaduto dell'originatore. Ma non posso dichiararlo a FDA. Non che a FDA importi qualcosa, ma importa all'originatore, che mi può trascinare in tribunale per patent infringement. Allora cosa faccio? Brevetto un processo mio, ed è quello che finirà nel DMF, anche se non è quello con cui produco l'API. Tanto nessuno è mai venuto a fare questioni al riguardo.

E di solito così finisce. Ma può capitare che in preda all'entusiasmo io pubblichi un articolo sul mio processo...

E' quello che successe a Dr Reddy con Escitalopram. L'originatore di escitalopram (e di citalopram) è Lundbeck. Visto che le due molecole (SSRI, antidepressivi) erano i suoi maggiori asset, cioè i suoi unici blockbuster. Lundbeck aveva adottato una strategia di protezione della proprietà intellettuale estensiva ed in larga parte "process chemistry based": aveva brevettato qualsiasi possibile sintesi, ogni possibile processo produttivo. Escitalopram è il risultato di un chiral switch su citalopram, e quindi nel suo caso era stata brevettata ogni possibile risoluzione. Non banale, la risoluzione di citalopram, se alla fine Lunbeck lo produceva su un costosto impianto dedicato via Simulated Moving Bed Chromatography . Quindi alla gente di Lundbeck non potevi andare a insegnare nulla, su quella risoluzione: avevano visto tutto, provato tutto.

A Dr Reddy non avevano considerato la cosa, quando un loro gruppo pubblicò su OPRD la "propria" risoluzione di citalopram (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op060175e ).

Gente di Lundbeck lesse e sgranò gli occhi. "Ma che diavolo scrivono? Questa l'abbiamo provata anni fa e NON funziona" probabilmente fu quello che pensarono. E passarono dal pensiero alla lettera alla redazione, una lettera piena di dati, state of the art process chemistry e tutto il resto, concludendo: "we believe that detailed examination of their alkylation procedures casts doubt on their reproducibility" (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800101z).

(Inizio parte molto più tecnica)

L'articolo del gruppo Dr Reddy descriveva anche l'alchilazione con cui veniva ottenuto il prodotto da risolvere. Con la massima tranquillità dichiaravano di usare potassio tert-butossido in... acetone. E a caldo (guarda caso, stessa procedura presente nel brevetto Dr Reddy - e da nessuna altra parte).

Ora, se uno che ne sa qualcosa legge questa roba d'istinto pensa "ma che c...!". Quelli di Lundbeck, essendo precisi, avevano proceduto alla verifica sperimentale, osservando "a vigorous/violent reaction. . .with the formation of a quantity of a white solid. (It had) an odor of higher ketones/alkenes, and analysis by NMR indicated that it was a complex mixture of products, with peaks consistent with condensation products of acetone" ("No shit!", aggiungeva un commentatore su un blog).

(fine parte molto più tecnica)

Questa cosa andò a finire in una causa di Lundbeck contro Dr Reddy e altri, negli USA. Una causa per patent infringement che Lundbeck perse. Evidentemente l'azienda aveva eccellenti chimici di processo ma avvocati un po' meno bravi, negli USA,

LE BUGIE SUI GENERICI RISCHIANO DAVVERO DI DIVENTARE BESTSELLER

Ne avevo già parlato, e dopo Forbes anche il NY Times dà rilievo a "A bottle full of lies". Al di là del titolo esagerato e deformato ("I generici ci avvelenano"), dalla recensione si evince che quello di cui si parla è ormai storia vecchia.
La trasformazione della filiera globale del generico equivalente è stata tragicamente veloce. 15 anni fa erano i produttori di API generici indiani a scalare velocemente le classifiche mondiali del settore, oggi sono massicciamente ridimensionati e hanno lasciato il posto ai produttori cinesi.
Pare che il libro si concentri prevalentemente sulla fase "indiana" del mercato, partendo dalla famigerata Cipla.
Cipla, quando i brevetti sul processo produttivo di un API (Active Pharmaceutical Ingredient) avevano ancora un valore, per pararsi brevettava i suoi processi, come facevano molti altri (per cautelarsi contro  le accuse di patent infringement e di solito erano i processi che venivano dichiarati ad FDA). E per scavalcare gli originatori, che brevettavano specifiche forme cristalline dell'API, a Cipla brevettavano il solido amorfo ottenuto per spray drying.
E questo è notevole, perche la forma solida dell'API può impattare e molto sulla bioequivalenza del farmaco, perché influenza la cinetica di solubilità.
Ora vi renderete conto che se vi specializzate in solidi amorfi E fornite bioequivalenze che dicono che il vostro prodotto è all'incirca come quello dell'originatore le cose sono due:
1) o avete dei maghi delle formulazioni - e una fortuna sfacciata
2) o vi siete comprati bioequivalenze "à la carte" da GVK Bio o simili

E comunque, come dicevo, le cose sono andate oltre, e la produzione di API indiana non è più il centro del problema...

https://www.nytimes.com/2019/05/13/books/review/bottle-of-lies-katherine-eban.html?mc=adintl&ad-keywords=IntlAudDev&subid1=TAFI&fbclid=IwAR2may6hmeTbImDUunGx4moNLt81E2bD0JN4vqHFnvWFhCvZ1ENDcSlPtFE&dclid=CJ6VzYfc5eICFZQGiwod5sgL4g

IL PUNTO DI VISTA DI UN NOBEL- LINUS PAULING

"Si può affermare che il mondo sia in una situazione pericolosa perché la scienza e le sue applicazioni si sono sviluppate più velocemente della comprensione che ne ha il cittadino medio.... il mondo nei tempi moderni ha continuato ad evolversi verso il sistema democratico ideale, in cui tutte le decisioni vengono prese dal popolo nel suo insieme. Al fine del corretto funzionamento del sistema il cittadino deve avere una conoscenza del mondo sufficiente a prendere le giuste decisioni. e nel mondo moderno questo significa avere un'apprezzabile comprensione delle scienze..."

Pauling, avete presente? Ah, forse sì, per la faccenda dei mega dosaggi di vitamina C. Beh, in realtà il nobel per la chimica (1954) non gli arrivò certo per quello, né per i suoi lavori diventati pietre miliari della biochimica. Ottenne il nobel perché negli anni 30 divenne uno dei padri della chimica quantistica, applicandola alla teoria del legame molecolare. Il legame covalente come sovrapposizione di orbitali ibridati, ottenuti come combinazioni lineari delle funzioni d'onda relative all'atomo isolato, etc. E se vi sembra poco... (ma magari su questa cosa ci ritorno).
Mi premeva oggi invece questa citazione da questo suo documento, scritto per l'UNESCO nel 1950 (
https://unesdoc.unesco.org/ark:/48223/pf0000154231 ).
In primo luogo descrive (per quanto idealizzandolo) uno spirito dei tempi progressivo, quando parla di avanzamento verso l'ideale democratico: confrontare con quanti oggi, definendosi progressisti, predicano limiti al suffragio universale in difesa dall'ignoranza dei molti.
In secondo luogo parla di necessità di aumentare il bagaglio scientifico del cittadino medio, perché è l'unico metodo con cui potrà fare scelte politiche informate quando ci sono di mezzo temi scientifici (Pauling ha in mente una democrazia diretta, ma la cosa funziona benissimo anche con una democrazia rappresentativa).
E a questo punto si capirà benissimo il senso del tramutare l'informazione scientifica in propaganda della Scienza (o de Lascienza, se preferite): è una modalità di orientamento e manipolazione del consenso politico.

Ah, tra le altre cose Pauling osservava che "A causa della natura della chimica l'individuo medio sa meno di chimica di quanto non sappia di altre scienze". E nel nuovo millennio le cose non sono cambiate, anzi, forse sono peggiorate. Quindi, se proprio volete parlare di moli e molecole, meglio se prima vi leggete  "Chimica Cheppalle!" , l'unico testo base di chimica fondato sullo Stronzio : https://twitter.com/DeAScuola/status/1139151852010967042 . Se anche dopo averlo letto non ci arrivate, meglio desistere. E occhio, se siete di quelli "Tzé, mica ne ho bisogno, io... " e comunque insistete con moli etc prima o poi vi becchiamo...

SEI MESI E UN PUGNO DI GIORNI...

Sei mesi e un pugno di giorni, da quando delle (parodie di) analisi LC-MS su alcuni vaccini finirono sulla prima pagina de Il Tempo.

Ammessa per assurdo la correttezza della procedura impiegata. uno degli argomenti usati da chi le produsse, un pezzo delle repliche, poteva esser preso per buono: "Sono i risultati di uno screening, le analisi di conferma seguiranno".

Tra le altre cose che risultavano da quello screening c'era il Viagra. Quanto serviva per confermarlo? Alcune centinaia di euro, uno.due giorni di lavoro. Poco più di sei mesi da quella prima pagina de Il Tempo, al riguardo silenzio tombale , e ricordo che senza conferme i risultati di uno screening non hanno alcun valore.

Quelle "analisi" hanno costituito un episodio importante (e deleterio) nel dibattito italiano sulle politiche vaccinali.

Svariati soggetti, in primis la presidenza dell'Ordine Nazionale dei Biologi, hanno investito molto su quelle analisi, politicamente.

A distanza di sei mesi il ritorno sull'investimento appare approssimare lo 0 con notevole accuratezza. Direi che più in generale le ragioni della contrarietà all'obbligo vaccinale risultano assai più deboli di quanto non fossero un anno fa (nonostante in molti attribuiscano il crollo dei 5stelle alle europee al voltafaccia sulle politiche vaccinali). All'epoca osservai che il ritorno del bullshit death match riportava il calendario indietro di due anni. Dando un'occhiata in giro non credo che la mia impressione di allora sia stata smentita.

In questi giorni va di moda la SIDS (la stagione del tema SIDS sembra essere estate-autunno). La cosa si basa su interpretazioni (orientate) di questo articolo: https://academic.oup.com/cid/article/61/6/980/451431?fbclid=IwAR0-QbQtGFjtJmy6QHoe2EipX1on5oVu-bAiK5i6GabasgFcJ8erhad5uyQ.

Mentre more solito ci si scanna sulla forte associazione temporale tra vaccino (quale? Ininfluente) e SIDS a botte di correlation is not causation e Austin Bradford Hill (pace all'anima sua e mi perdoni per averlo rievocato due anni fa) si sorvola sul fatto più evidente: ci fosse causalità, vista l'entità della correlazione, gli andamenti di coperture vaccinali e SIDS dovrebbero essere copie baciate. E così pare proprio che non sia: USA 2001-2002, incremento SIDS 2,8% (CDC) e l'incremento coperture è questo https://www.cdc.gov/vaccines/imz-managers/coverage/nis/child/tables/0102/tab44-change_iap.html dove l'unico aumento significatico è per l'antivaricella che viene fatto dopo i 12 mesi (e quindi fuori "zona SIDS")... ma queste sono parole al vento, perché questo argomento è per l'ennesima volta funzionale, e non tecnico.

Se c'era una cosa che mi appariva chiarissima a settembre dell'anno scorso era che qualsiasi argomento strettamente tecnico non avrebbe avuto alcun peso in una questione chiaramente politica al 110%. Le "bolle" gemelle sui social media saranno anche un fenomeno poco rilevante numericamente nel mondo reale, ma influenzano gli argomenti e i temi della politica, lo hanno fatto e continuano a farlo. E continua ad essere l'orientamento politico (o la posizione in quella o in quell'altra bolla) che determina il "pacchetto tematico" che viene sposato e difeso in modo del tutto acritico.

Se qualcuno se ne ricorda, uno degli intenti di questa pagina (velleitario) era provare a ripulire il "dibattito" da legno secco e moneta falsa: ma legno secco e moneta falsa sono elementi costitutivi del pacchetto ideologico delle bolle, quindi ognuno si tiene stretti i propri.

Per essere più chiari: mi pare che il punto per diversi che commentano non sia obbligo vaccinale sì o no, ma che il pacchetto ideologico venga prima si qualsiasi altra cosa.

Detto ciò, a proposito di analisi e conferme non pervenute ripropongo un post di Starbuck : https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/ricerca-e-ritrova.html

Buona attesa del grande cocomero e mi raccomando: curare come si deve le proprie peculiarità dogmatiche

CHIMICA E MORBILLO

E ciclicamente, come forse qualcuno avrà notato, compaiono argomenti tipo "Sei un chimico non un medico, che ne sai tu".
La risposta breve sarebbe "Che ne sai tu, piuttosto, e che ne sanno i medici che citi."
Ma sarebbe una risposta inutile e sterile, probabilmente, anche se la domanda, in astratto, non è peregrina, mentre all'atto pratico è inutile e sterile.

Perché non è una domanda ma un'affermazione: "In quanto chimico non hai diritto a parlare di virus che sono competenza di virologi e immunologi".

Al che si potrebbe obiettare "Come no, gli antivirali vengono sviluppati da medici, giusto?", ma sarebbe buttare la palla in tribuna, e soprattutto l'interlocutore potrebbe rispondere "Certo, e da chi se no?" (non è una boutade, been there, done that, etc).

A me le astrazioni piacciono, quindi proverò a (ri)dare una risposta seria alla domanda seria "Che c'entra la chimica col morbillo?".
La risposta è: matematiche simili descrivono dinamiche simili.

Il concetto dovrebbe essere familiare a qualcuno (a qualcuno con una laurea in fisica, probabilmente), molti altri lo troveranno ostico. L'esempio che segue sarà pure più incomprensibile, per molti, ma è l'unica dimostrazione possibile.
Sia data questa sequenza di reazioni:

A+B → C+2B
B  → D

La variazione della concentrazione di B nel tempo sarà



Ora, con colpo basso, rinominiamo variabili e parametri. Cambiamo [A] in S, [B] in I, k in β, k' in γ. E riscriviamo l'equazione, ottenendo



Sorpresa: è la variazione nel tempo degli infetti nel più semplice dei modelli SIR.
E' un trucco? No.
E' una sequenza di reazioni astratta, con un passaggio autocatalitico, immaginata per ottenere la cinetica desiderata. Ma da questo punto di vista non è così diversa dal Brussellatore (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/ordine-entropia-caos-la-lezione-di-un.html). Probabilmente non esiste nella realtà alcun esempio che ricalca esattamente la sequenza di reazioni data.
Come del resto il modello SIR a cui si fa riferimento è un'astrazione che prevede popolazione omogenea e statica con contatti omogenei. Ma la somiglianza delle dinamiche implicata dalla matematica è poi visibile nei fenomeni reali https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/oscillatori-chimici-oscillatori.html.
Perché sono sistemi caratterizzati da un feedback di un certo genere, e ne abbiamo già parlato: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/feedback-caos.html

Storico dell'incidenza normalizzata del morbillo a NY e Baltimora prima della vaccinazione di massa: NY offre un esempio quasi perfetto di oscillatore epidemico.

POSTVERITA', PLURALE

Di recente mi hanno chiesto: "quando mai chi sui grandi media ha parlato di immunità di gregge ne ha parlato a sproposito? Quando mai è stato attribuito il morbillo 2017 a pochi punti di calo di copertura vaccinale pediatrica?". Di questi tempi capita che la gente faccia finta di cadere dal pero, così, con disinvoltura. 

Beh, un compatto sunto di tutte le balle che sono state spacciate al riguardo ce lo offre Milena Gabbanelli. Solo che non le denuncia come balle, ma le presenta come dati: https://www.corriere.it/dataroom-milena-gabanelli/vaccini-quanti-bambini-li-hanno-fatti-tutti-dati-ministero-salute-vax/9e4a9a8e-86ea-11e9-aa8a-b6cfaffcadf0-va.shtml

Gli stessi grafici dello storico casi di morbillo vs coperture vaccinali vengono usati per dire che la vaccinazione diffonde la malattia, oppure che un calo di pochi punti percentuali nella vaccinazione pediatrica provoca in capo ad un anno un outbreak (uguale a quello di qualche anno prima, prima del calo delle coperture, ma su questo si sorvola).

E la stessa cosa vale per qualsiasi tema divisivo, politico o meno - ma se è divisivo è inevitabilmente politico, e difficile dire se sia nata prima la polarizzazione sul tema o la sua politicizzazione, di solito.

Qua non siamo dalle parti di Rashomon, storico classicone di Kurosawa. Lì il dato, cioè il fatto, era riportato in modo diverso dai diversi protagonisti, unica fonte disponibile.

Qua la cosa è diversa. E' il dato che non solo si trova alla base di interpretazioni divergenti, ma subisce vere e proprie deformazioni funzionali alla tesi. E questo è un punto di non ritorno. Perché quando per dimostrare le proprie ragioni il dato viene aggiustato non c'è più terreno comune, e se non c'è più terreno comune non c'è più confronto possibile.

Un esempio: "i vaccini" provocano meno reazioni avverse dell'aspirina. Eudravigilance, il database della farmacovigilanza europea dice che non è vero, a confronto con la vigilanza postmarketing AIFA. Un argomento retorico scelto in modo stupido, senza controllare, e poi sostenuto a spada tratta, perché su queste cose non si va indietro, mai (sono mattoni costitutivi della postverità che si sta costruendo).

Ora gli stessi che hanno sostenuto a spada tratta questa postverità dal palco del convegno di lancio di una certa associazione cosa dicono? "L’associazione vuole anche portare in #tribunale chi scrive e racconta falsità".

E a questo punto è una postverità contro un'altra postverità. e quando ho espresso dubbi sui criteri che avrebbero discriminato tra scienza e pseudoscienza , nel mio piccolo microscopico e invisibile, non ponevo problemi inesistenti. Specie in un momento in cui l'obbligo vaccinale è diventato un tema globale, qualsiasi cosa si opponga a questo frame rischia concretamente di essere etichettata come pseudoqualcosa. Vorrei davvero che fosse solo una mia impressione.