IL PROGRESSO POCO RACCONTATO

Per quanto sia stato assegnato un Nobel, per la microscopia CryoEM, non è che le tecniche di microscopia sviluppatesi negli ultimi anni abbiano avuto tutto questo eco sui media.
Eppure hanno costituito un passo avanti cospicuo. La cosa incredibile è che hanno largamente confermato cose che già erano state ricavate con tecniche ben più vecchie, tipo la diffrazione RX. Ma "fotografare" un recettore, o un enzima mentre sta lavorando è una cosa che continua a riempirmi di stupore. Con la microscopia di forza atomica abbiamo "visto" atomi e singole molecole - "visto" è tra virgolette, perché le immagini ottenute sono il risultato di una massiccia elaborazione del segnale.
Ma l'applicazione forse destinata ad avere in prospettiva l' impatto pratico più rilevante è MicroED, cioè micro-Electron Diffraction.
Il fatto che la diffrazione di elettroni venga accoppiata alla microscopia significa poter ricavare informazioni da un singolo microcristallo del campione. E ricavarne la struttura, magari in casi come quello del Reagente di Schwartz, impossibile da analizzare con le sole tecniche disponibili fino a qualche anno fa (RX, NMR). L'aspetto più rilevante è che per ottenere la struttura di un composto via diffrazione RX dovevate ottenere un singolo cristallo di composto puro, e di dimensioni sufficientemente grandi. E non sempre si riesce ad ottenerlo.
Con MicroED si possono determinare strutture da microcristalli in una miscela non purificata. Un cospicuo passo avanti

L'IDEOLOGIA NUOCE ALLA SALUTE (DEI PAZIENTI) - L'OFF LABEL

La decisione presa da AIFA in primavera di autorizzare l'utilizzo in età prepubere della triptorellina per la disforia sessuale mi aveva lasciato estremamente perplesso.

Il motivo era che si trattava dell'autorizzazione per un uso off label in assenza di studi clinici significativi: "Little is known about the safety profile in the context of gender dysphoria, particularly the long-term effects, and use is based largely on the effects of treatment of central precocious puberty" (https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2019/02/25/gender-affirming-hormone-in-children-and-adolescents-evidence-review/). E in UK, dove questa pratica aveva una certa storia recente, già si sentivano voci allarmate di medici che lavoravano nello specifico settore: dalla clinica specializzata per eccellenza si chiedeva di metter fine alla "sperimentazione sui bambini" (https://www.thetimes.co.uk/article/calls-to-end-transgender-experiment-on-children-k792rfj7d).

Che AIFA prendesse una decisione del genere in quel modo (piuttosto frettoloso) suonava male: mi sembrava che la decisione del regolatore fosse spinta più da motivazioni ideologiche (la pressione delle associazioni) che da considerazioni tecniche - con la neurofisiologia dell'età dello sviluppo c'è una lunga storia di tragiche cantonate. E pressioni implicite in UK sono state già dichiarate: https://www.corriere.it/esteri/19_luglio_28/esperto-gruppi-trans-politicizzati-mettono-rischio-bambini-f5dbd564-b107-11e9-8598-37b8e9167fb3.shtml?fbclid=IwAR2TiJ05ajzlvJeLEtDJ8AR-nKsQ-cJdt6iHPAf1S5BYEK0pw4lp0vz-pwo

La faccenda dell' off label sta prendendo piede sempre di più, e in alcuni casi le conseguenze delle sue forzature sono deleterie.

L'Australia è una delle nazioni in cui lo scontro sulle vaccinazioni è stato più acceso, portando a politiche come "No Jab no pay". Il carico ideologico del conflitto ha evidentemente coinvolto anche diversi medici.

Nel 2010 in Australia Fluvax, un vaccino antiinfluenzale, veniva escluso dall'uso sotto i 5 anni a causa delle possibili convulsioni febbrili che potevano portare a danno neurologico. Tre anni dopo il vaccino era stato comunque somministrato a 45 bambini sotto i 5 anni, provocando due casi di danno neurologico (https://www.dailytelegraph.com.au/news/nsw/adult-flu-shot-csl-fluvax-has-been-given-to-43-underage-kids-despite-ban/news-story/797d100b9259bd639fe3a12af68d7b8c). Un portavoce del Dipartimento della Salute australiano, a proposito del procedimento contro i medici coinvolti, aveva citato le loro motivazioni: era stata una decisione clinica, e per quanto proibito sotto i 5 anni circostanze cliniche rilvanti giustificavano l'uso off label.

Da ultimo mi vengono da citare le conseguenze inattese dell'off label più famoso di sempre, Avastin al posto di Lucentis per il trattamento della Degenerazione Maculare Età Correlata. Negli USA venne notato un numero significativo di endooftalmiti collegato all'uso di Avastin, tanto che FDA procedette ad un giro di vite sull'uso off label in oftalmologia ( https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150813123038.htm). Che era successo?

Avastin è disponibile in flaconi da terapia oncologica, cosicché negli USA le cliniche che lo usavano off label facevano preparare da farmacie le siringhe preriempite per uso oculistico. Ma le farmacie che fanno preparazioni galeniche ben difficilmente sono dotate delle aree sterili che sono d'obbligo nella produzione di iniettabili, e così...

IL PRIMO ANTI TBC SVILUPPATO DA ONG?

Pretomanid è stato approvato da FDA, e l'evento è stato amplificato da molti, tra cui Médecins Sans Frontières, perché è il primo farmaco che esce dagli sforzi di TB Alliance.

TB alliance però non è esattamente una ONG, ma semmai una incarnazione di quelle partnership tra pubblico e privato che sono state molto importanti nella storia dello sviluppo farmaceutico (lotta all'HIV e sviluppo del paclitaxel in oncologia sono casi di scuola). Ma che differenza c'è tra le partneship di allora e TB Alliance? In primis TBA è no profit, e poi c'è l'ordine di grandezza dei budget. Si è passati dalle centinaia di milioni e più alle decine di milioni, fortunatamente spese quasi esclusivamente in ricerca e sviluppo (https://www.tballiance.org/annualreport2018/financials). Ne consegue l'immane lentezza nell'azione. Nata nel 2000 dalle ceneri della vecchia Global Alliance for TB Drug Development, arriva all'approvazione di un singolo farmaco in quasi vent'anni di attività. Come esercizio ozioso fate il conto della serva: 50 milioni all'anno per 20 anni, un tanto al chilo il costo di sviluppo di pretomanid. Verrebbe da osservare che i "piccoli" privati che stanno tirando fuori nuovi antibiotici siano molto più efficienti ed economici.

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Un nuovo antibiotico contro la TBC resistente e multiresistente è un'ottima cosa, ma c'è un particolare.

Chiaramente l'iter di approvazione è stato facilitato da una serie di opzioni, a partire dallo status di Orphan Drug fino all'applicazione del Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (https://www.fda.gov/media/113729/download). Si tratta, come si può intuire dal nome, di un protocollo che permette l'approvazione tramite trial di dimensioni ridotte rispetto al normale (e quindi molto meno costosi). E mentre MSF suonava le trombe, un'altra associazione assai meno nota esprimeva una qualche preoccupazione al riguardo (http://www.treatmentactiongroup.org/content/statement-treatment-action-group-us-fda-approval-pretomanid).

Pretomanid è un parente stretto di delamanid. Di delamanid si è parlato pochissimo. E' un altro nitroimidazolo anti TBC resistente, che in vitro tra l'altro funziona molto meglio (https://link.springer.com/article/10.1007/s10096-019-03551-w). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Morale della favola? Nella lotta alla TBC la qualità non premia, perché ora tutti si augurano un ribasso consistente del prezzo di delamanid, in assenza del quale si preferirà pretomanid. Ed è già tanto che in questo caso, se pur con tutte le facilitazioni del mondo, si sia rimasti dentro al modello regolatorio occidentale.
Aggiungerei che ormai da anni la menano con i costi di ricerca e sviluppo dei farmaci, che sarebbero dell'ordine della manciatina di milioni, non del miliardo, sono anni che per affrontare il problema del costo dei farmaci si parla di delinking (ricerca e sviluppo pubblico, produzione in Asia). Ora è vero che pretomanid nascendo generico da ricerca pubblica ha un prezzo basso, sì, ma con circa un miliardo speso in circa 20 anni per lo sviluppo, a dimostrare che la comprimibilità dei costi è spesso una (non molto) pia illusione.

AMAZZONIA E DINTORNI

L'Amazzonia brucia ed è colpa di Bolsonaro, che si prepara ad ulteriori deforestazioni e non sa gestire l'emergenza.

Detta così suona "giusta". Poi Luca Parmitano posta su twitter uno scatto preso dalla Stazione Spaziale, da cui si vede una quantità abnorme di fumo (https://twitter.com/astro_luca/status/1165959749051043840). Ma...

Ma Sabine Hossenfelder twitta un "don't panic" (poi cancellato) e un articolo del NY Times pieno di dati e analisi satellitari (https://www.nytimes.com/interactive/2019/08/24/world/americas/amazon-rain-forest-fire-maps.html) poi Starbuck mi gira altre immagini satellitari (https://twitter.com/Pierre_Markuse/status/1165989833392689152).

Da cui si evince che quel che brucia sono prevalentemente aree agricole deforestate, e che il trend è in linea con la stessa stagione degli anni precedenti. Intendiamoci, gli incendi di foreste sono un problema serio. In Angola per esempio la superfice boschiva interessata dagli incendi è sette volte più estesa rispetto a quella degli incendi brasiliani. Insomma il punto è sempre quantitativo: cosa brucia, dove brucia, quanto ne brucia. E queste considerazioni quantitative si fanno strada fino alla CNN, che si produce in un : E' vero, le foreste dell'Africa centrale bruciano di più dell'Amazzonia, ma quel che conta è il contesto. Il contesto sarebbe che gli incendi africani sono controllati, mentre quelli amazzonici vengono da aree deforestate. Da chi? Da Bolsonaro, che però ben difficilmente in un anno potrebbe aver riportato il ritmo della deforestazione a quello trovato da Lula quando fu eletto presidente. Pare che in realtà"il contesto" sia questo, cioè quello politico, e infatti in sede europea si pensa a sanzioni contro il Brasile (https://euobserver.com/opinion/145732).

Insomma, su un tema dannatamente serio come quello dei polmoni verdi del pianeta è stato messo su uno "spin" che a ben vedere è piuttosto scollegato dai fatti (e quindi ha altri obiettivi, quali che siano). Repubblica, sempre più avanti degli altri in tema di "narrazione", mentre CNN inizia a parlare di contesto piazza lì un "è bruciato il 51% della foresta amazzonica", in scioltezza: "Il polmone del pianeta, da gennaio a oggi, ha visto le fiamme divorare il 51% della foresta, con un aumento del numero del numero di incendi dell'80% rispetto al 2018" (https://www.repubblica.it/esteri/2019/08/28/news/amazzonia_bolsonaro_ci_ripensa_pronto_ad_accettare_aiuti_esteri_-234497053/). E così il problema del "cosa, quanto, dove" è velocemente risolto.

In tempi di post-verità sembra semplicemente impossibile che un qualsiasi argomento con un sottostante tecnico venga "raccontato giusto". Da una parte Repubblica con il suo 51% di foresta in fumo, dall'altra Facci che dice "i roghi non tolgono ossigeno" (https://www.instagram.com/p/B1lKGCnC9o4/). La polarizzazione è subito servita, ma certe cose non sta bene farle notare perché "Mah. Non lo so, con tutto lo scetticismo vero che c'è in giro e tutto il medioevo che ci circonda, a volte penso che certe considerazioni si debbano fare privatamente, perché chissà chi la legge cosa interpreta? Non lo so, a volte credo si debba fare un po' fronte comune". Così mi ha risposto una dottoranda in chimica fisica. Forse appena appena paternalistica, con buona pace della corretta comunicazione, che sia understanding o engagement.

C'è un'emergenza gas serra, ma le emissioni europee sono stabili o in leggera diminuzione da anni, mentre quelle cinesi e di altri paesi sono letteralmente esplose (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/la-produzione-mondiale-di-co2-questione.html). Però in nome dell'emergenza ambientale viene tassato il cittadino italiano (https://www.italiaoggi.it/news/dai-biglietti-aerei-alla-plastica-allo-studio-nuove-tasse-ecologiche-2382602?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter). E tutto diventa invariabilmente strumentale.

HIV, ALLARME RESISTENZA A DUE ANTIRETROVIRALI

Il problema riguarda efavirenz (a destra) e nevirapina.(a sinistra), largamente usati nei cocktail antiretrovirali (https://www.nature.com/articles/d41586-019-02316-x)

Sono inibitori della trascrittasi inversa del virus, che sarebbe la proteina con cui un retrovirus costruisce il proprio DNA a partire da RNA - di solito la trascrizione avviene in senso opposto, a chi volesse approfondire il tema consiglio "Il virus buono" di Guido Silvestri,

L'inibizione della trascrizione inversa è stato il primo meccanismo preso a bersaglio dallo sviluppo farmaceutico di antiretrovirali. Il razionale, che vale anche per altri antivirali, è fornire al virus un mattone "sbagliato" che la trascrittasi inversa prende per buono, ma che in realtà blocca la sua attività. La replicazione del DNA virale viene fermata, il meccanismo viene "inceppato".

Detta così sembra facile ma c'è un problema enorme: i mattoni di cui si parla sono mattoni di acidi nucleici, esattamente gli stessi che le nostre cellule usano per costruire DNA durante la replicazione cellulare (nucleosidi). Se il mattone "sbagliato" viene usato anche dai nostri enzimi, si ottiene un'azione citotossica e antiproliferativa e quindi anche immunosoppressiva. Era quel che succedeva col famigerato AZT.

Ci abbiamo messo molto ad imparare a costruire nel modo migliore i mattoni "sbagliati" (un processo niente affatto lineare che ha portato a tenofovir, approvato nel 2001) . Per dire, hanno fatto prima ad arrivare i frutti di altri approcci, come gli inibitori della proteasi retrovirale o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, cioè ottenuti senza seguire la strada del "mattone sbagliato". Di questa classe fanno parte efavirenz e nevirapina, per cui è scattato l'allarme resistenza.

Com'è che abbiamo l'affermarsi di ceppi resistenti? Più un farmaco di questo genere viene usato (e questi sono stati usati moltissimo) più "lasci in vita" virus mutati che hanno una struttura leggermente diversa della trascrittasi inversa. Può bastare un diverso amminoacido nelle vicinanze del sito catalitico della proteina che impedisce all'inibitore di legarsi. Potete pensare al sito catalitico della proteina come a una serratura e all'inibitore come a una chiave: basta un piccolo cambiamento nella serratura e la chiave non funziona più.

In pratica con l'uso esteso di un antivirale eserciti una pressione evolutiva sul virus, tanto più efficace quanto più il virus è capace di mutare (la stessa cosa succede, più o meno, con gli antibiotici).

Fortunatamente l'arsenale messo a punto contro HIV è decisamente vasto, e quindi il problema sarà risolto con l'uso di un inibitore di integrasi (dolutegravir) al posto di questi due principi attivi (ricordo che il primo inibitore di integrasi è venuto fuori in Italia da italiani, e questo per quelli che per anni ci hanno dipinto come una nazione di trogloditi con un settore industriale fatto da ciabattai e camiciai, e continuano a farlo).

Per essere pronti alle resistenze che insorgeranno tra 20 anni occorre lavorare ora. Curiosamente, a differenza che con altri agenti infettivi, con HIV lo si sta facendo.

DENSITA' - By Starbuck

HD

Ammetto che me la sono goduta, goduta tutta, quella decina di post a basso numero di likes ed ad alto contenuto. E quando JDB ritirava fuori la sigma-algebra e Borel (e sottinteso anche Lebesgue) avrei voluto tanto tanto scriverlo “Lo vedi che prima o poi le topologie tornano! Perché come è che li definisci gli spazi misurabili alla base della statistica?“. E sì, ci avrei insistito sopra che i diffeomorfismi hanno stretta parentela con gli omeomorfismi, almeno per come li vedo io. Quei post ad alta densità, che forse intrigano quei “4 gatti”, versione matura di chi tentava di parametrizzare fiocchi di neve dalle gradinate dell’aula di Analisi II durante una nevicata fuori stagione. Sono sempre stati particolari, con quella lettura in chiave “da chimico” per me del tutto inedita. Erano i post che mi affascinavano di più agli inizi della pagina, conditi da quel misto di irriverenza nei commenti di JDB. Che con la matematica ci giocava, come i bambini con le fontane d’acqua.

Ma per quattro gatti che ballano attorno all’allegro e sacro fuoco dei numeri, ce ne sono altri, che quel fuoco lo guardano stregati o instupiditi. E non favellano, o almeno non sotto quei post. Gatti molto rumurosi, buoni a far casino nella notte. Che aspettano un post più abbordabile per sfogarsi in un paio di battute o per provare a rifarsi una verginità scientifica.

Ohhhh, che spettacolo, quelli del “vorrei ma non posso”. Che vengono alla spicciolata a provare a farsi belli e quasi bravi. Ma solo sui post di quasi chiacchiere, sia ben inteso.

Ohhhh e poi quando non ci si riesce, si può sempre invocare il sommo “metticci la faccia”, che provo a batterti sul profilo personale, visto che sul resto non so argomentare.

Ma dietro ad un’equazione non è mai servita una faccia, nemmeno un nome. Nemmeno ai tempi dell’università. Allora si metteva il numero di matricola, in alto destra. E non c’erano le crocette. E parlava solo il risultato finale, in un'aula da 200 e passa.

LD

Di post a bassa densità (di contenuto) invece se ne trova una barcata, a volerli leggere – e non sto parlando di divulgatori scientifici. Fatti a proclami. Perchè "di tuttologi son piene le fosse”. Ho ancora il pelo dritto sulle braccia per Madame Bolgan, che spazia da analisi MS a sequenziare DNA e prioni con la stessa noncurante ignoranza. Però poi non faccio in tempo ad dire "porca puttana" che i due cavalli di punta del PTS vanno in difesa ad oltranza delle posizioni prese senza se e senza ma, affondando la Villa: ma a quale livello si può abbassare la discussione, buttarsi a screditarla sul personale pur di depauperare del suo significato un commento su Nature che mette in dubbio l’assoluta bontà dell' obbligo vaccinale?

E poi in contemporanea, lancia in resta, inviano nella giostra I loro campioni per infangare a destra e a manca. E ovviamente nel mirino finisci anche tu. Ma il post della Bolgan? Perché non vanno a spolpare quello, come al loro solito?. Ah, no, quello no! Perché adesso si va ad un'altra mandata di emendamenti del DDL 770: vanno segate le gambe a quelli credibili, non a quelli incredibili

Perché? Per l’alta densità! Perché se ti rendi conto che nell’HD di cazzate non ce ne sono, anche se non la capisci tutta o non la capisci fino in fondo, l’HD disturba, infastidisce. Specie se non serve a batter cassa, se non è schierata. E non lo è. E perché non può esserlo? Perché non ci si mette la faccia. Bell’uroboro, vero?

GUARDARE COSA C'E' SOTTO

E. Harlan e K.D. Philip dimostrarono che è impossibile stabilire una correlazione significativa tra dosaggio orale di idrossietano e concentrazione di neurotrasmettitori come dopamina e 5-HT nel topo e nel ratto (proc natl acad sci 1997 94 (26) 14218-14214). Parallelamente L. Fritz trovò mancanza di correlazione tra lo stesso dosaggio e l'attività del lobo frontale nell'uomo (neuro bio review. 23, 8, 1999, 1062-1067). Sulla base di queste evidenze sperimentali sarebbero da riconsiderare le policy relative nell'ordinamento dei paesi europei, segnatamente per quel che riguarda la regolamentazione dei trasporti.

Se certi dettagli non hanno dato da pensare, vuol dire che comunque con un po' di impegno si riesce a fare di più di quanto non riesca a fare un algoritmo (https://pdos.csail.mit.edu/archive/scigen/).

A questo punto, pur sapendo che in moltissimi il post di ieri lo hanno saltato a pie' pari, vi invito a guardare cosa c'è sotto, anzi, a guardarci dentro. E a provare a trarre qualche conclusione.

Magari se i chimici aspettano un po' prima di commentare è meglio...e voglio proprio vedere se ora qualche geniaccio va in giro a dire che ho postato una bufala.

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Ho postato questo su facebook, stamani, per vedere che succedeva. 
La costruzione di un falso è facile, molto facile, se c'è di mezzo qualcosa di specialistico, vedasi l'esempio storico che qualcuno ha definito "la madre di tutte le fake news", esilarante per esecuzione e modalità di diffusione: https://medium.com/@Castellucci/water-kagen-zurgen-zagen-33bb714cebe8

Il mio post era una "fake news", e dichiarata, visto il link a scigen e l'immagine con l'intestazione di una cosa prodotta da scigen. Scigen, per chi non si è degnato di aprire il link, o lo ha aperto senza capire di che si tratti, è un generatore di paper tecnico-scientifici casuali: inserite gli autori e il programma genera l'articolo, che ovviamente non ha senso ma suona "scientifico" per i più (in realtà anche molti dei più si possono rendere conto che l'articolo generato non ha senso).

L'esperimento avrebbe potuto produrre un'interessante partita Diavoli di Gibbs-Fedeli di San RB, visto che per i Fedeli di San RB  il contrasto alle bufale è tra le ragioni sociali della squadra. Ma la squadra ospite si è giusto affacciata sul campo per poi ritirarsi, e i Diavoli di Gibbs hanno vinto al tavolino, rilevando molte delle criticità del tutto. Prima tra le tante l'intestazione dell'articolo nell'immagine, dove tra gli autori figura Wolf, Were (cioè werewolf, lupo mannaro). 

Ecco la "soluzione" completa del problema, come promesso, per quel che riguarda la parte iniziale del post. 

Scritta in altro modo dice che E. Harlan,  K.D. Philip e L. Fritz hanno dimostrato che l'alcol (idrossietano) non ha effetti a livello di sistema nervoso centrale, e che quindi va riconsiderata la normativa sulla guida dopo consumo di alcolici.

Una  solenne idiozia, che in molti non hanno decodificato. L'avessi scritta così sarebbe venuto fuori di tutto, e invece niente. Già qua siamo messi male: la comprensione del testo, quando scritto in scientifichese, è mediamente bassa o inesistente. 

Chi non ha familiarità con la fantascienza non ha rilevato l'assonanza degli autori con Harlan Ellison, Philip K. Dick e Fritz Leiber. Non conoscere la fantascienza classica non è nota particolare di demerito, ma in questo caso non aiutava. 

Veniamo alle citazioni bibliografiche: e qui si va sul tragico.

Proc natl acad sci è l'abbreviazione per PNAS, Proceedings of National Academy Of Sciences . rivista tutta particolare ma rispettabile.  Il numero 1997 94 (26) della rivista esiste, ma non c'è nessun articolo che cominci a pagina 14218. E soprattutto come fa un articolo a iniziare a pagina 14218 e finire a pagina 14214?

Neuro bio review sta per Neuroscience and Biobehavioural Reviews. Anche qua rivista rispettabile, anche qua il numero 23, 8 esiste ed è del 1999, ma a pagina 1062 non inizia nessun articolo.

Che la dimestichezza con la bibliografia e la sua notazione sia nulla anche in insospettabili tipo giovani laureati o studenti di medicina era cosa di cui mi ero accorto qualche tempo fa (https://twitter.com/ChimicoScettico/status/1027171304749850624 ).

La mancanza di comprensione del testo scientifico unita all'incapacità di reperire riferimenti bibliografici è estremamente diffusa ed è allucinante in coloro che pretendono poi di parlare di scienza.

Data la bassa esposizione del post l'esperimento è da considerarsi parzialmente fallito. Avessi inserito qualche termine classicamente divisivo (vaccini, glifosato, omeopatia) le cose sarebbero andate diversamente, perché la diffusione sarebbe stata maggiore e ci sarebbero stati più lettori motivati a demolire quanto scritto, quindi mi riservo di replicare il tutto, progettando la cosa in modo un po' diverso.