COVID-19, ITALIA: L'ALLERTA IGNORATA, LA CRISI E TUTTO IL RESTO

E alla fine c'è stata la grande esibizione di muscoli (e droni) per il periodo pasquale. Vero che dopo un mese di lockdown la popolazione non ce la fa più, altrettanto vero che siamo sul finire della festa, e le grandi misure, le grandi e strombazzate iniziative ministeriali e governative servono a far rumore e a cancellare due mesi ignominiosi

https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_9-aprile-2020.pdf

Un esempio caratteristico del caos aggiunto dal ministero è costituito dalla vicenda dell'interferone: prima approvato, in capo ad una settimana AIFA torna su suoi passi (https://www.iltempo.it/cronache/2020/04/01/news/coronavirus-ai-malati-farmaco-killer-aifa-autorizza-poi-ritira-avonex-interferone-beta-1-contro-covid-19-insufficienza-respiratoria-1306393/) e infine lo riammette per la partecipazione al trial SOLIDARITY di OMS (che per 4/5 è tempo perso, in quanto l'unico trial ragionevole riguarda remdesivir, per il resto al solito, anti AIDS, clorochina, idrossiclorochina, interferone, etc  https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-lo-studio-solidarity-promosso-dall-oms).
Probabilmente finiremo con l'arrivare verso i 20.000 morti ufficiali (e ben altra contabilità verrà fuori dagli eccessi di mortalità, come al solito).
Ormai i giochi sono fatti e quel che è stato è stato. Ma cosa è stato?
Mi sono accorto che non esisteva un tag COVID19, per i post di questo blog. Ora c'è (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/COVID19). E' una specie di instant book, un diario tra il prima della crisi annunciata e la gestione della medesima, carente e troppo spesso colpevole e cialtrona.
Del resto da una classe politica e dirigente quale quella al timone, perfettamente inquadrata da Tony Capuozzo il 21 febbraio, cosa ti potevi aspettare? Erano lì per l'ordinaria amministrazione e faticavano, l'emergenza storica si è rivelata largamente superiore alle loro risicate capacità.

COVID-19: IL RUMORE, QUELLO SI' CHE E' EFFICACE

Ormai è piuttosto chiaro che la cura per COVID-19 è a portata di mano, dove per cura si intende che il paziente esce dall'ospedale senza polmonite e senza carica virale.

A costo di essere noioso, si tratta della combinazione tra remdesivir (antivirale) e tocilizumab (anti IL-6R) o ruxolitinib o baricitinib (inibitori JAK).

Remdesivir "ripulisce" dal virus, l'anti IL-6R o gli inibitori JAK bloccano la tempesta di citochine che devasta i polmoni nei gravi.

Solo che oggi remdesivir , tocilizumab ,ruxolitinib , baricitinib sono nomi indistinti in un turbinio di altri: clorochina, idrossiclorochina, ivermectina, avigan etc etc . Nomi indistinti nel rumore assordante su cure e vaccini per COVID-19. Tutti "cure" a cui non crede nessuno o che vengono guardati con un misto di sospetto e speranza, a parte qualcuno che inizia a tifare per questo o quello.

Nel rumore assordante sulla sezione del sito AIFA dedicata all'emergenza COVD ci sono le schede dei farmaci consentiti per uso off label dall'agenzia: idrossiclorochina e AntiRetroVirali, di utilità esigua o nulla (https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19).

Per definire il protocollo remdesivir/anti IL-6R/ inibitore JAK ci vorrà tempo, per l'approvazione di remdesivir da parte di FDA qualche settimana. Si sarebbe potuto intanto usarlo in emergenza mentre era in fase di definizione, il protocollo, e invece no, pezzi e bocconi. La limitazione del danno nella fase del massimo epidemico tramite farmaci è stata risicatissima. Ennesima cosa per cui non si era pronti né politicamente né intellettualmente.

Anthony Fauci, in un dibattito televisivo, parlando di idrossiclorochina, ha detto che anche se alcuni medici "sentivano" che funziona non si può concludere che sia un trattamento efficace (https://twitter.com/revrrlewis/status/1246051051301679105), Ormai la questione si sta definendo, su idrossiclorochinca (plaquenil).

Il problema non è tanto funziona si/no, ma quanto funziona (poco), come funziona (non come antivirale https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-idrossiclorochina-plaquenil.html), e quale è il rapporto tra rischi e benefici (su idrossichinolina la Francia, che aveva approvato la somministrazione ai pazienti a casa, ha fatto dietro front, e la Svezia ha bloccato la somministrazione ospedaliera https://www.expressen.se/nyheter/carl-40-fick-kramp-och-syn-problem-av-coronamedicin/).

Ma in Emilia Romagna si scambia la "sensazione" che qualcosa funzioni con la prova di efficacia. Per l'ambiguità dell'effetto capisco che l'idrossichinolina possa dare un'impressione positiva abbastanza forte. Ma non c'è verso che gli AntiRetroVirali possano funzionare, eppure qua vengono dati per sicuramente efficaci, scavalcando la stessa AIFA che parla solo di potenziale beneficio (https://www.sanitainformazione.it/salute/visite-domiciliari-cure-precoci-e-controllo-da-remoto-con-il-modello-piacenza-il-coronavirus-si-sconfigge-casa-per-casa/?fbclid=IwAR1aXdElZ8P2isI8Lv5Moz0F2Cl0sDLXVxDOUANkTN8NaIci7lArMHx_2wU).

Ma il problema non soltanto emiliano, è un problema globale: nell'emergenza pandemica la risposta della medicina globale e delle istituzioni mediche è stata lenta, istintiva e sbagliata (nella media). Di istinto ci si è rifatti all'esperienza cinese, perché "loro l'hanno visto, il virus", senza neanche stare a pensare bene chi si stava prendendo come benchmark (un riferimento MEDIAMENTE pessimo). In questo ha pesato una OMS China-oriented, nella prima fase (forse il primo motore del "facciamo come loro").

Ma l'occidente, in materia, mediamente, sa fare meglio della Cina. Molto meglio. O forse sapeva fare meglio, ma ora non più.

Comunque riguardo ai trattamenti farmacologici ci stiamo muovendo verso quelli più efficaci. Senza fretta.

Magari la prossima volta andrà meglio (siamo oltre i 16.000 morti).Forse. Ma speriamo che non ci sia, la prossima volta, davvero.

CAPIRCI UNA MAZZA, PRO EDITION (UN MINIPOST)

Ma che c... c'entrerà l'high throughtput con i vaccini?

L'high throughtput screening è una tecnica estensiva per individuare possibili prototipi di farmaci: in una batteria di saggi biologici (che può essere inibizione di proteina isolata, oppure un saggio fenotipico, p.e. cellule infettate da un virus) viene testata una libreria di composti chimici. In pratica un totale di migliaia di test, eseguiti da robot. Qualcuno l'ha definito "sparare a uno spillo con una mitragliatrice": non molto efficiente, ma se spari un'infinità di proiettili lo spillo lo colpisci.

"In vitro": in vitro si fa di tutto, dalla stabilità nel plasma alla genotossicità. Ma non esiste test in vitro che ti possa dire se un vaccino sperimentale è immunogeno o no in vivo.

Questo tweet/proclama non è da liquidare semplicemente come una sparata per ingraziarsi gli animalisti. E' molto peggio. "Saltare i test su animali per velocizzare la disponibilità di un vaccino" è né più né meno che una bestemmia. Ed è pericoloso.

Per esempio è pericolosa l'impostazione dei ricercatori dell'università di Pittsburgh (https://www.sciencealert.com/scientists-in-pittsburgh-say-they-ve-already-developed-a-covid-19-vaccine-candidate) che, avendo avuto risultati nel topo vorrebbero iniziare le sperimentazioni nell'uomo senza passare dalle scimmie. Hanno fatto domanda in questo senso a FDA, che probabilmente risponderà con un secco no.

La regolazione farmaceutica serve anche a normare la sperimentazione di nuovi farmaci e i nuovi usi di farmaci già approvati. E serve, serve molto. Quello che non serve,anzi, è provare a forzargli la mano.

COVID-19: IDROSSICLOROCHINA (PLAQUENIL), TRIAL, POLIFARMACOLOGIA

Ed è arrivato il secondo trial con braccio di controllo (non si prendono in considerazioni quelli di Didier Raoult, con campione fin troppo manipolato), https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2 ,
Notare che mentre nel primo si prendeva in esame la carica virale, parametro su cui trattati e gruppo di controllo erano indistinguibili, in questo caso l'endpoint è la gravità della polmonite. E sotto questo aspetto la differenza tra trattati e controllo si vede.
Questo significherebbe che idrossiclorochina non ha attività antivirale significativa, mentre ha un'attività antiinfiammatoria che qualcosa fa.
Da questo l'incredibile quantità di rumore sull'idrossiclorochina (HCQ) e il suo uso smodato e largamente ingiustificato.
Del resto HCQ ha una storia di uso abbastanza lunga nel trattamento dell'artrite reumatoide. HCQ agisce intervenendo sul pathway Th1/Th2-TNF alfa, uno dei bersagli classici del trattamento dell'artrite reumatoide.
Le evidenze relativamente modeste dell'effetto di HCQ nelle polmoniti da COVID-19 aggiungono un tassello al quadro: il meccanismo della polmonite probabilmente non è governato in modo prevalente da Th1/Th2-TNF alfa. Sono in corso piccoli trial con anti-TNF che probabilmente confermeranno questo risultato.

Mentre invece i risultati preliminari di tocilizumab(anti IL-6R) e degli inibitori JAK sull'insorgenza delle polmoniti (e anche su ARDS avanzate... soon to be published, mi dicono) testimoniano un peso determinante dell'azione sull'asse IL-6/JAK/STAT.

Cosa si deriva da tutto questo? Che quanto a riduzione della risposta immune/infiammatoria che provoca i maggiori danni delle polmoniti da COVID-19 HCQ ha un qualche effetto, per quanto inferiore ad altri farmaci, ma un fascino enorme su moltissimi medici a causa del suo costo irrisorio.
E che molti medici vedono un qualche effetto, non discriminano tra azione antivirale e azione immunosoppressiva, e concludono che HCQ va bene come antivirale e pure come antivirale in chiave di trattamento a domicilio del paziente o di prevenzione. E AIFA la consiglia in chiave antivirale sui pazienti meno gravi, prendendo per buoni dati in vitro che tanto buoni non sono, anzi (del resto AIFA continua a benedire i protocolli con AntiRetroVirali, https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/schede-informative-sui-farmaci-utilizzati-per-emergenza-covid-19-e-relative-modalita-di-prescrizione ).

Se proprio vogliamo dirla tutta, in questo quadro confuso l'endorsement mediatico garantito ad HCQ non è che sia precisamente un bene, nell'ottica di garantire ai pazienti il miglior trattamento possibile...

COVID-19: PENSAVATE FOSSE BRUTTA? E' ANCHE PEGGIO

In fondo se va male uno passa attraverso il calvario della terapia intensiva e poi ne esce guarito.
E' questo quello che molti pensano, perché in fin dei conti ci sono i guariti, e sono pure tanti.
Ma da qualche giorno sto ricevendo messaggi da medici che mi girano risultanze di autopsie di deceduti per COVID,
Danni polmonari estesi ed impressionanti, trombi che dai polmoni vanno in circolo, sangue coagulato in polmoni e bronchi.

Questo dovrebbe dire qualcosa a quelli "ci sono morti CON COVID, non morti PER COVID". Con polmoni conciati in quel modo è abbastanza futile dire "sì però era iperteso" o "sì comunque era un paziente oncologico". Sono stati uccisi dal virus.
Quanto ai sopravvissuti, in Cina pare che si possa uscire da COVID con una capacità polmonare ridotta del 20-30%. Una cosa da niente.

"Oggi ricercatori di Hong Kong dicono che i pazienti guariti da coronavirus possono rimanere con i polmoni danneggiati.
Un piccolo studio su 12 pazienti dimessi dall'ospedale ha dimostrato che due o tre hanno una funzione polmonare ridotta. Comunque è troppo presto per confermare effetti a lungo termine. 'In alcuni pazienti la funzione polmonare può scendere del 20-30% dopo la guarigione' dice il Dr. Owen Tsang Tak-yin, direttore medico del Centro Malattie Infettive del Princess Margareth Hospital di Hong Kong...
Questi risultati confermano i primissimi dati da Wuhan in febbraio. In uno studio recente, scienziati del Zhongnam Hospital dell'Università di Wuhan hanno analizzato le scansioni polmonari di 140 pazienti COVID-19 e hanno trovato zone opache entrambi i polmoni di ogni paziente"

Per tutto ciò un antivirale efficace da solo potrebbe non bastare Occorre bloccare il processo prima che il danno polmonare diventi significativo.
Fortunamente (e grazie allo "stato dell'arte") pare proprio che abbiamo gli strumenti adatti allo scopo: remdesivir (che probabilmente verrà approvato da FDA a breve), anti IL-6R (tocilizumab), inibitori JAK (ruxotilinib).
Prima ne viene fissato il protocollo d'uso ottimale meglio è.
Ma ormai se arriverà, da noi, arriverà troppo tardi, anche se prima di un ipotetico vaccino.
Poi, per quanti "il vaccino sconfiggerà il virus": ammettiamo che un vaccino venga approvato. Ammettiamo pure che sul campo dimostri un'efficacia più alta di quella del vaccino antiinfluenzale (max 50%). Facciamo 80%. Si considererà la cosa risolta, lasciando una piccola quota di gente a morire (o a giocarsela col plaquenil) esattamente come si fa da anni con l'influenza, pur essendo disponibile un antivirale per i casi gravi (remdesivir)?


https://www.dw.com/en/covid-19-recovered-patients-have-partially-reduced-lung-function/a-52859671

LA CURA C'E', PERO' COSTA

"Ruxolitinib però dai, funziona meglio della clorochina contro la reazione immune/infiammatoria da COVID"

"Sì, però sono 1500 euro quello, 3 euro l'altra"

Dialogo con un medico.

A parte che, come capitato con tocilizumab, Ruxolitinib in questa occasione viene offerto gratuitamente dal produttore/originatore, questa è una cosa che spiega molto.

Spiega l'attaccamento alla clorochina e l'attaccamento al cortisone da parte di molti clinici.

Spiega l'attaccamento agli AntiRetroVirali (cioè agli anti AIDS) ancora largamente in uso a nord dell'appennino tosco-emiliano.

Remdesivir viene preso in considerazione con una lentezza estrema e a macchia di leopardo. La sua approvazione arriverà probabilmente sull'ultima coda dell'ondata epidemica in Italia. Ruxolitinib inizierà ad esser preso in considerazione seriamente nello stesso periodo, ad occhio e croce (eppure si tratta di uso off label, come per tocilizumab).

Lo ripeto: è difficile non osservare come vengano usati off label senza alcun problema farmaci a brevetto scaduto (e di efficacia nulla o dubbia), mentre l'off label degli altri pure se promettenti viene guardato con immenso sospetto, anche se basta poco a fare meglio del nulla.

Le cose non vanno così solo in Italia. E' rimbalzata ovunque la notizia del medico di NY che ha trattato 300 pazienti a clorochina, azitromicina e zinco solfato. L'endorsement di Trump nei confronti della clorochina è stato roboante.

Questa pandemia ha saggiato il paradigma della medicina consolidatosi negli ultimi 20 anni, e lo ha trovato tragicamente deficitario.
Alla fin fine è il modello OMS per i paesi poveri, diventato globale: generici (cinesi) e vaccini. Per COVID-19 il vaccino non c'è e forse non ci sarà mai, di sicuro non ci sarà in tempo utile, ma la Commissione Europea finanzia con 80 milioni la tedesca CureVac: un prezzo spropositato per un asset preclinico (di solito si arriva a un massimo di 10 milioni). E Speranza, ministro in carica per il disastro sanitario, riecheggia un certo epidemiologo dicendo "sarà il vaccino l'arma che ci permetterà di sconfiggere il coronavirus". Si era capito, grazie.
Su medici e decisori sanitari incombe l'incubo epatite C: solo la cura, nessun generico funzionante, niente vaccino.

COVID-19: LA STAMPA MAINSTREAM SCOPRE L'ESISTENZA DELLA CHIMICA MEDICINALE (E NON CI CAPISCE UN TUBO)

""Coronavirus come un cristallo", gli scienziati studiano un nuovo inibitore", titola Repubblica (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/20/news/_coronavirus_come_un_cristallo_gli_scienziati_studiano_un_nuovo_inibitore-251810368/amp/?fbclid=IwAR1GZ3k7fdrtw2KZtyOXXtjnPAK5Z4-iS8WpwqFkjqsuhRfAIDPX7nUlHoE)

Come fai a spiegare oggi a qualcuno che il Computer Aided Drug Design è roba vecchia di 40 anni?
Si ok, ora c'è il machine learning e quant'altro, ma alla fine arrivi sempre lì: alle energie del complesso tra proteina bersaglio e farmaco.
Ma i modelli al computer sono sempre modelli al computer. In realtà vecchia quanto il CADD (o di più) c'è la struttura a raggi X delle proteine cristallizzate e dei complessi tra proteina e farmaco.

Ho come l'impressione che da un paio di mesi la rule of thumb per la valutazione di un composto sulla base del suo profilo preclinico usata ovunque nell'industria (e applicata su questa pagina) si stia facendo strada per il web e i social italiani. Non sarebbe male, chissà, magari si potrebbe smettere di sentire certe cose tipo "tocilizumab e cortisonici sono uguali" (peccato che per vedere un effetto su IL-6 con l'idrocortisone servano concentrazioni millimolari o giù di lì).

Arriviamo alla notizia ANSA, ripresa da Repubblica. In primo luogo, come avrete capito, cristallizzare la proteina o il suo complesso con un legante è storia vecchia, e non rivoluzione.
In secondo luogo la netta impressione è che con il lavoro struttura-attività (SAR) siano in un vicolo cieco, oltre quella attività non riescono andare.
Terzo, l'attività su saggio fenotipico (cellule infettate dal virus) è ancora insufficiente (EC50  1,75 https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405?fbclid=IwAR2jxCeBMD0311MjdAo-Y1hVKO2s7GdeqdAXmbyANmV5py_Fit8gOC5ULfg)
Quindi questi composti probabilmente non vedranno mai uno sviluppo clinico.
Ma forse qualcuno più bravo con la strutturistica, forse lavorando con HNMR ad altissima risoluzione, verrà a capo del problema, magari con un inibitore macrociclico. Successe con Hep C e anche lì si trattava di proteasi (con qualche numero che dovrebbe far capire cosa si intende per ottimizzazione della potenza https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html)

In breve, da qua nessuna soluzione a breve o medio termine per COVID-19.
Nel breve praticamente c'è già Remdesivir (inibitore di RdRp), ma visto che parliamo di virus un inibitore della proteasi di SARS-CoV-2 in prospettiva è decisamente utile, per avere quel doppio approccio che si è dimostrato così valido negli anni.

https://www.ansa.it/canale_scienza_tecnica/notizie/biotech/2020/03/14/coronavirus-pronto-primo-farmaco-per-neutralizzarlo-_b0b1ffa1-904b-4006-9c2a-137e37505a5a.html?fbclid=IwAR28Gbv_xA3SD_cIITXpnNDW2-Dn_SN7AI52aQQw6mMtl5eL0Xl9yYR0_xI