DESAMETASONE (E IL-6)

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01824-5

Titolo "leggermente impreciso" di Nature, in quanto senza tener conto degli studi osservazionali il trial NIAID aveva dimostrato un 30% di mortalità in meno nei trattati con remdesivir. Ma qua sopra è stato detto e ripetuto: data la complessità della patologia indotta da SARS- CoV-2 un farmaco a buona attività antivirale è necessariamente solo un pezzo di una terapia efficace, perché blocca la replicazione virale ma non tocca in alcun modo la tempesta citochinica che provoca le polmoniti gravi, se è già in corso.

RECOVERY, che è un trial inglese molto serio, ha mostrato che desametasone riduce del 33% la mortalità nei pazienti COVID gravi (intubati) e migliora del 20% le condizioni di quelli meno gravi. Nessun miglioramento nei pazienti con decorso medio-leggero.

Allora i cortisonici funzionano? No. Funziona il desametasone.

Negli anni 50, quando venivano definiti i rapporti struttura-attività degli steroidi (e i cortisonici fanno parte della famiglia) si valutava la potenza antiinfiammatoria sapendo poco o nulla della biologia dell'infiammazione.e delle reazioni immuni. Le cicloossigenasi 1 e 2 e NFkB erano ancora da scoprire, etc etc. Fin dalla loro scoperta (isolamento dalle capsule surrenali) si era capito che gli steroidi erano coinvolti in un gran numero di processi fisiologici, ed erano legati a doppio filo anche agli ormoni steroidei (testosterone, progesterone).

Ne consegue che le cognizioni della chimica medicinale al riguardo sono piuttosto ferme da decenni. Ma la letteratura biomedica no (la ricerca di base serve, e molto).

E paradossalmente è stato fatto qualcosa (non molto) su desametasone e citochine, specie in ambito pediatrico . E a differenza di idrocortisone e cortisone desametasone inibisce la produzione di IL-6 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10026370/ , https://www.jcvaonline.com/article/S1053-0770(17)30179-9/abstract e https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2253684/). Notare che anche in letteratura si parla dell'effetto dei glucocorticoidi su IL-6, ma poi lo si dimostra con il solo desametasone...

Visti in questo modo questi risultati di RECOVERY sono un'altra proof of concept sull'importanza dell'azione sul'asse IL-6/JAK/STAT.

Il desametasone costa niente ed è largamente disponibile, e questa è un'ottima cosa. Ma non risolutiva: serve anche l'altro pezzo (l'antivirale), e l'eparina.

PS: ho avuto torto (come OMS, e come diversi articoli) a fare di tutti i cortisonici un fascio, tempo fa, come aveva torto chi arrivava qua volendo dimostrare l'efficacia del cortisone con COVID.

LA RESA DEI CONTI - O IL CONTE DELLE RESE

"Ti strumentalizzano" è un argomento che ha rotto quel che non dico.

"Guarda chi ti condivide!" non so quante volte l'ho sentita. Pinco e pallino scoprirono l'esistenza di May & Anderson o Poincaré e Prigogine su questa pagina, senza capirci una mazza, però? E con questo? Cosa successe, al tempo?

Successe che vennero fuori affermazioni tipo "le teorie del caos sono il nuovo marker dell'antivaccinismo".

Cioè, una mole di letteratura scientifica di importanza non comune in quanto in contrasto con la vulgata mainstream del momento veniva scaricata nel cesso degli argomenti complottari. Il problema è che la vulgata mainstream dell'epoca aveva i piedi d'argilla ma era alle fondamenta di un progetto politico E PARTITICO.

Che ora lo stesso servizio ("guarda a chi dai armi") venga riservato a Guido Silvestri (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10221812454396607) e altri è significativo: si tratta una rodata linea di azione.

Non parlo per altri, ma per me nel mio piccolo: per quale motivo si dovrebbe ballare alla musica di quanti a fine gennaio dicevano "Il problema non esiste, e comunque siamo preparati" (https://www.lastampa.it/rubriche/lato-boralevi/2020/03/26/news/conte-e-il-giudizio-della-storia-1.38640207) e oggi dicono che il problema è grave e persistente?

I fatti dicono che a fine gennaio il problema esisteva e non eravamo in alcun modo preparati, né si è fatto niente, lockdown a parte, per limitare il danno, iniziando un teatro dell'assurdo che ha coinvolto tutto il paese è che è andato in crescendo man mano che il picco epidemico si esauriva. Il problema oggi non è grave come lo era a marzo e più che persistere va scemando giorno dopo giorno (come è naturale).

E dà il voltastomaco vedere individui con responsabilità e incarichi scientifici che si rifiutano di confrontarsi con i dati, cercando anzi di negarli, perché comunque nella migliore ipotesi preda di un pensiero magico che viene trasformato in qualcosa di scientiforme con l'etichetta "interpretazione stocastica dell'epidemia" (cioè, riaprendo in men che non si dica ci ritroviamo come nel marzo scorso).

L'assurdo di "è grave e persistente e la seconda ondata può arrivare in qualsiasi momento" è ben incarnato dall'obbligo in vari gradi delle cosiddette "mascherine di comunità", che non sono né Dispositivi di Protezione Individuale né Presidio Medico Chirurgico (e quindi di fatto un nulla liscio). Questo nonsenso creato dal nulla si ritrova attribuito un ruolo preciso e quantificato nella diminuzione dei contagi. Scienza? Sì, di sto par di sfere. Ancora una volta pensiero magico al suo meglio.

Man mano che l'outbreak finisce di esaursi e che si avvicina la possibile nuova ondata invernale ci si avvicina al redde rationem. Non per il paese, ma per un governo che ha così brillantemente gestito una delle peggiori crisi dalla fine della seconda guerra mondiale.

E iniziano a volare gli stracci: per mesi ormai il governo ha detto "seguiamo le indicazioni del CTS", ora il coordinatore del CTS (che la mascherina non riesce a tenerla su) alza le mani dicendo "noi abbiamo solo dato pareri, è il ministero che redige le linee guida" (https://www.camera.it/leg18/1132?shadow_primapagina=10699). Miozzo pensava ad una audizione, invece gli è toccato correre il gauntlet, esercizio a cui evidentemente non era preparato. Al minuto 1.31 del video l'esemplare intervento di Marco Bella, che non ha bisogno di commenti.

MODELLI, ANCORA

In tempi ormai lontani mi ricordo una riunione di gruppo di lavoro in cui si iniziò a parlare di modelli per un processo chimico dallo scale up particolarmente rognoso. Quello che oggi si chiamerebbe il Team Leader ad un certo punto disse: "Ok, ma queste due-tre settimane di lavoro sul modello produrranno grafici e tabelle o forniranno soluzioni?"

(si parlava di Design Of Experiments, o DOE che dir si voglia, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/duro-o-morbido-dove-non-si-parla-di.html).

Furono prodotte soluzioni, all'epoca.

I modelli a cui ho lavorato negli anni sono sempre stati descrittivi ed avevano due caratteristiche: dati sperimentali ne delimitavano il perimetro di definizione e l'influenza dei parametri considerati veniva pesata, sempre a partire dai dati sperimentali.

La scelta dei parametri da osservare, in questo campo, era vitale: una scelta inopportuna poteva portare ad un'elaborata dimostrazione dell'ovvio, con una scelta intelligente si potevano avere sorprese, e scoprire che parametri creduti importanti in realtà non avevano alcun impatto. Nella scelta era di primaria importanza la capacità di osservazione dell'esperimento, un qualcosa di difficilmente schematizzabile (e quindi difficilmente schematizzabile da un algoritmo).

Per farla facile, i punti chiave erano

1) dati solidi

2) efficiente analisi dei dati

3) Nessuna estrapolazione: non ti avventuri nello spazio oltre i dati disponibili.

L'enfasi era quindi sul potere descrittivo, e nessuno pensava al potere predittivo (inteso come il potere di prevedere risultati nel citato spazio al di fuori dei dati disponibili, perché con un set limitato di dati sperimentali la previsione di quel che succedeva nello spazio preso in esame era mediamente eccellente). Quindi il fatto che le previsioni siano sopravvalutate per me è sempre stato piuttosto scontato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/sopravvalutare-le-predizioni.html).

Quindi arriviamo a COVID19 in Italia e modelli. Tutti si sono concentrati sulle predizioni, ma quanto a potere descrittivo?

Dati solidi non ce n'erano, loro analisi non se ne sono viste ed è stato fatto un numero impressionante di assunzioni ("assumiamo che questo parametro sia importante", "assumiamo che il valore di questo parametro sia x").

Tirate le vostre conclusioni.

Il modellista "puro" dei nostri tempi presta mediamente poca attenzione ai dati, al processo che li genera, alla loro qualità. E il suo ruolo non prevede capacità di osservazione del fenomeno: quella è roba da sperimentali. Ma se si parla di scienze galileiane il dato e le modalità impiegate nell'ottenerlo sono il cardine del processo.

L'ESTRO AL GOVERNO, O IL GOVERNO DELL'ESTRO

https://archive.st/archive/2020/6/www.ansa.it/elb5/www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/medicina/2020/06/13/speranza-firmato-un-accordo-per-dosi-del-vaccino-di-oxford_2566c540-c070-46fd-ba2a-e80014584453.html

Ricostruiamo velocemente la vicenda... ad aprile Speranza e Di Maio si buttano in sperticate dichiarazioni sul vaccino Oxford-IRBM, che si dice sarà pronto a settembre.

Gli osservatori più attenti velocemente capiscono che c'è di mezzo una questione di soldi: servono 10-20 milioni per andare avanti con lo sviluppo. Il governo che si spertica in lodi del progetto però non mette un soldo, ma solo parole. Il governo britannico invece arriva e mette 20 milioni (https://www.irbm.com/web-review/oxford-pomezia-vaccine-the-uk-reserves-30-million-doses/), e il baricentro del progetto si sposta definitivamente nel Regno Unito, con IRBM ancora dentro per la produzione.

Poi arriva Astra Zeneca a comprarsi il progetto (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/astrazeneca-inks-landmark-manufacturing-deal-oxford-for-adenovirus-based-covid-19). La musica cambia, viene fuori un test su macachi che dimostra che gli animali vaccinati esposti al virus non sviluppano infezione polmonare ma solo bronchiale, rimanendo infettivi (https://www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2020/05/16/did-the-oxford-covid-vaccine-work-in-monkeys-not-really/#5fa4a8ad3c71).

Ma nel frattempo tra USA e Europa AZ raccoglie quasi due miliardi di finanziamenti pubblici per lo sviluppo del vaccino (https://www.genengnews.com/news/astrazeneca-wins-1-2b-from-barda-to-develop-manufacture-covid-19-vaccine/). Che il vaccino sia approvato o no, Astra ha comunque vinto.

A questo punto Speranza, ministro di quel governo che non aveva messo un soldo ad aprile, firma un accordo con AZ assieme ai suoi omologhi di Germania, Francia e Olanda per l'acquisto di 400 milioni di dosi del vaccino che ancora non si sa se ci sarà, e che se fosse approvato quasi sicuramente non servirebbe a frenare la diffusione del virus. E che comunque nella migliore delle ipotesi non sarà disponibile se non ad anno nuovo.

Nel frattempo sul fronte cure, visto che il problema COVID da un punto di vista clinico non è più rilevante, tutto fermo, sul fronte ministeriale. L'emergenza è passata e da un po', non c'è più bisogno di occuparsene.

Non è detto che in autunno-inverno ci sarà una nuova ondata di SARS-CoV-2, ma se ci sarà, mettendo tutte le uova nel paniere di sempre (quello del vaccino che non c'è), non saremo messi in modo molto diverso rispetto a febbraio-marzo. Forse non sarebbe stato male fare un accordo per la fornitura di quel che già c'è, o che c'è comunque molto più del vaccino (remdesivir, tocilizumab, ruxolitinb, baricitinib). Forse sarebbe stato il caso di metter qualche soldo per tirar su una banca del plasma. E invece no...

UNIONE MATEMATICA ITALIANA PRO IMPERIAL COLLEGE

Il rapporto dei matematici con la realtà alle volte è piuttosto labile.

Mi ricordo una surreale discussione con un matematico che sosteneva che una cinetica del secondo ordine non aveva soluzioni se non in casi particolari - ma guarda caso una reazione con una cinetica del secondo ordine inizia e finisce SEMPRE, e puoi SEMPRE misurare nel frattempo le concentrazioni delle specie reagenti.

L'Unione Matematica Italiana (https://umi.dm.unibo.it/2020/06/10/comunicato-dellunione-matematica-italiana/) ha levato la voce per confutare una constatazione di Guido Silvestri​ , "i modelli matematici per COVID hanno fallito", e il riferimento era ai modelli dell'Imperial College. La cosa si è velocemente risolta (http://maddmaths.simai.eu/comunicare/risposta-di-guido-silvestri/?fbclid=IwAR0p71gf4zYnb0EBcne2IR0nWPs0K4pb_EKSjsRmo-eLq_FUVflJVYtbXlM).

Ma la difesa dei modelli di Imperial College e FBK va esaminata un attimo: nessuno mette in dubbio che i modelli stiano in piedi (cioè che siano matematicamente coerenti e corretti). Se poi si va a vedere se tutti i parametri necessari a descrivere il fenomeno erano stati inclusi, beh, non lo erano.

Riguardo la previsione FBK dei 151.000 ai primi di giugno se il 4 maggio si fosse riaperto: in primo luogo è impossibile provarlo, perché una verifica sperimentale è impossibile. Essendo impossibile è impossibile dire che è valida o certa l'affermazione "151.000 in terapia intensiva in caso di completa riapertura il 4 di maggio".

Poi guardate l'immagine, tratta dal famoso studio IC

(https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/mrc-gida/2020-05-04-COVID19-Report-20-Italian.pdf?fbclid=IwAR3sCA_SZ8vw_McneUyENbBboYW52w1N67b9LtmIh570T33Ex2uO4xQJVTY).

Si enuclea una funzione con un set di parametri che fitta, alle volte meglio, alle volte peggio, la serie di dati di marzo-aprile. E da quello si estrapola fino a tre mesi nel tempo (e già questo fa inarcare le sopracciglia a chiunque abbia un minimo di familiarità con queste cose)..

Ora, anche firme illustri (Nassim Taleb) si pronunciano a favore di un'interpretazione statistisca della dinamica dell'epidemia, in cui i decessi costituiscono una variabile aleatoria (cioè casuale).

Ma le basi della dinamica del fenomeno sono precise, e sono quelle dei modelli epidemiologici compartimentali. E tali basi rendono intrinsecamente futile la previsione a medio o lungo termine, come succede con le previsioni del tempo.

Se qualcuno producesse un modello in cui sulla base delle temperature massime di aprile si prevedono le massime giornaliere per il mese di luglio non verrebbe preso sul serio, indipendentemente dal margine di errore fornito, indipendemente da worst case scenario o altro.

Vi ricordo che nella famosa fase "esponenziale" della curva, quella "facile", i modelli (facili) presentavano errori importanti nelle previsioni ad una settimana.

In breve le previsioni ad un mese di IC e FBK erano uno sparo nel buio. Uno sparo nel buio matematicamente coerente, ma uno sparo nel buio, e come tale avrebbe dovuto essere considerato. E invece...

"SEGUO LA SCIENZA": FUNZIONE CON ASINTOTO DEMENZIALE

Gli asintoti son quella cosa su cui si tende a finire in certi casi quando x va da una certa parte (https://it.wikipedia.org/wiki/Asintoto)

E nel tempo "seguo lascienza" va a finire nell'assurdo, la contraddizione in termini sventolata come fosse perfettamente plausibile (e la stessa cosa accade al suo riflesso speculare).

Su un nuovo livello di demenzialità siamo finiti con la polarizzazione vaccino antiCOVID vs plasma iperimmune, che come tutte le polarizzazioni ha una base ideologica.

Cominciamo dalle basi: https://www.fda.gov/media/134489/download?fbclid=IwAR1oUchzZofQrYDF3NDytB9fqAvrdrnIq7jam5BBn-0jhtKarwujdWGd4CM

Per i vaccini nuovi (primi per una specifica malattia infettiva) FDA richiede prove di efficacia A MENO CHE non esista una risposta immunitaria che sia correlata ad un effetto protettivo.

Negli ultimi anni con le prove di efficacia è andata a finire non troppo bene, se non in sede di approvazione in sede di follow up (malaria, dengue). Ma con COVID le cose vanno diversamente: si sono accumulate evidenze anche se non definitive di efficacia clinica del plasma dei convalescenti.

Nota bene: il plasma iperimmune, con i suoi anticorpi, ha funzione antivirale, e quindi i trial che hanno come endpoint mortalità e tempo di guarigione (https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2766943?fbclid=IwAR0OdjdrmH4L23GZk41JRKt9VJYowSbXPyXTfg92iSFJZPDqBUkjMFFwpHU) hanno lo stesso problema dei trial su antivirali (remdesivir): si interviene solo su uno dei parametri critici della patologia provocata dal virus, cioè la carica virale. Ma il virus provoca anche tempesta di citochine e tromboembolia disseminata , e su quelle l'antivirale può relativamente poco: ne rimuove la causa, ma non ferma il processo.

Comunque i dati accumulati sul plasma dei convalescenti hanno fatto ben sperare gli sviluppatori di vaccini: la pubblicizzatissima fase I del vaccino Moderna è finita in prima pagina perché con il basso dosaggio veniva sviluppato un titolo anticorpale paragonabile a quello dei guariti da COVID.

Per questo chi si spreca contro il plasma iperimmune caldeggiando il vaccino è arrivato alla posizione demenziale: se il plasma iperimmune non funziona è quasi impossibile che venga approvato un vaccino. E quelli che si battono per il plasma iperimmune dicendo che un vaccino di sicuro non funzionerà mai sono sulla posizione demenziale simmetrica (se il plasma iperimmune funziona un vaccino efficace è possibile - che non vuol dire certo).

Per collegare la cosa all'immediata attualità, questo secondo me la dice lunga su quanto sia stata efficace certa promozione scientifica, incarnata da Roberto Burioni: non ha diffuso cultura scientifica, ma una a-scientifica adesione ad un variamente articolato "partito della scienza", che con le scienze ha poco a che fare mentre ha più a che vedere con varie istanze di natura prettamente politica e/o ideologica.

Tra l'altro quando si pratica questo sport è abbastanza difficile non essere esposti alle regole del gioco, che comprendono gli attacchi mediatici. Lo sa iddio cosa spinge la Ferrari o TIM a chiedere una consulenza a un virologo (questione di immagine da giocarsi dentro o fuori dall'azienda? E chi può saperlo). Ma la cosa non prefigura conflitti di interesse di alcun genere, e personalmente neanche la vedo, la notizia.

Questa è roba che non ha a che fare con una qualsiasi attività di divulgazione scientifica, bensì con il mondo dello spettacolo e della politica spettacolarizzata, che evidentemente qualcuno, anzi molti, continuano a confondere con una qualche scienza - e la sensazione è che la confusione sia del tutto voluta.

PS: Le Iene e Codacons non hanno capito o non hanno voluto capire: gli anticorpi monoclonali di Pomona non riguardano COVID, non se li fila nessuno, e da quei brevetti difficilmente usciranno due spicci.

LA SINDROME INFLUENZALE (EUROPEA?)

Prendiamo uno dei vari studi più ottimistici riguardo la vaccinazione antiinfluenzale: il vaccino ha un'efficacia dal 31% al 65% nel prevenire la mortalità da polmonite e influenza (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK66348/). Non è gran che, ma è sufficiente a proporlo in chiave di protezione individuale (e poi con l'antiinfluenzale chi ha esperienza è perfettamente in grado di giudicare per conto suo).

Ma la domanda spontanea è: e con quella mortalità rimanente dal 69% al 35% che si fa?

Da noi la risposta è facile: niente, ovvero all'incirca quello che è stato fatto con i casi gravi di COVID tra marzo e aprile (Kaletra, Plaquenil, etc).

Tutti gli sforzi efficaci che sono stati fatti su farmaci per trattare COVID sono stati fatti perché non esistevano soluzioni di nessun genere, all'inizio della pandemia.

Se SARS-CoV-2 si rivelasse stagionale e venisse approvato nei prossimi anni un vaccino con efficacia relativamente ridotta, quale è il rischio che COVID finisca per essere trattato come l'influenza grave? Secondo me è alto.

Nozione comune è che gli antivirali antiinfluenzali funzionino poco e solo se somministrati ai primi sintomi dell'infezione.

Il più famoso è Tamiflu (oseltamivir), compresse, quello meno noto Relenza (zanamivir), con una modalità di assunzione abbastanza assurda (aspirazione della polvere con un device apposito). Di quest'ultimo ho fatto esperienza diretta, appena fu approvato, e nonostante tutto mi parve funzionare. Comunque il quadro generale non era gran che. Era, perché strada facendo, anche se in molti non lo sanno, le cose sono cambiate.

Il 2009 fu l'anno della stradiscussa pandemia di influenza suina (H1N1pdm). L'amministrazione federale USA era allarmata dai dati della letalità in Messico e fece quello che ha fatto con COVID: si spese sia per il vaccino che per lo sviluppo di un antivirale e venne fuori peramivir IV (endovena, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lo-stato-e-lo-sviluppo-farmaceutico-un.html), nome commerciale Rapivab negli USA, da un paio di anni approvato da EMA come Alpivab, con un consistente ritardo. E potrebbe fare qualcosa quanto a quell'eccesso di mortalità da influenza lasciato dal vaccino? La risposta è sì (la definizione di antiinfluenzale salvavita se l'è guadagnata sul campo). Ormai un po' di studi su peramivir in giro ci sono e sono globalmente positivi, ma ne voglio citare uno piccolo che riguarda solo quei "pazienti anziani con comorbidità" che sono stati così centrali nella vicenda COVID: la febbre spariva in poco più di un giorno dall'iniezione (in accordo con i risultati dei trial di approvazione, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118217300750).

Non so come vanno le cose oltreoceano, ma qua in Europa l'unico strumento preso in considerazione contro l'influenza è il vaccino, e di quello ci si deve accontentare (nonostante peramivir). Non vorrei che nell'eventualità di COVID stagionale e vaccino approvato venisse applicata la stessa politica, secondo il consolidato principio "salviamo vite, ma solo a prezzi modici".

PS: Vedo che imperterriti sui grandi media tizio e caio si spendono ancora sulla vaccinazione antiinfluenzale in chiave di diagnosi differenziale per COVID, che a chiacchere suonerebbe pure bene, ma guardando i dati è una pura idiozia, ed è bene ribadirlo : https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/e-perche-non-lantiebola.html