FOLLIE

Avete presente la storia "Vaccino pronto entro la fine dell'anno"?

Pare che, di fronte all'evidente impossibilità del fatto, si sia deciso di agire.

Perché le prospettive attuali del vaccino antiCOVID Oxford-Astra Zeneca sono di una conclusione delle fasi III ad aprile 2021 (e poi tutto il percorso di approvazione-non approvazione-richiesta integrazioni). E di fronte alla realtà dei fatti che si fa? Si pensa di immetterlo in commercio entro la fine dell'anno con una deroga, prima della fine delle sperimentazioni.

Non è che negli USA non si parli di autorizzazioni all'uso in emergenza (EUA) per vaccini antiCOVID. Se ne parla. E degli ex commissioner di FDA dicono: in caso di EUA l'asticella dovrebbe essere estremamente alta (https://pharmaintelligence.informa.com/resources/product-content/covid-19-vaccines-ex-fda-leaders-urge-high-bar-for-emergency-use-authorization).

"Una EUA per un vaccino antiCOVID potrebbe essere appropriata in seguito a robusti dati di fase II se l'uso del prodotto fosse limitato a una popolazione molto ristretta e ad alto rischio... ma FDA dovrebbe usare estrema cautela nel rilasciare una EUA per un vaccino antiCOVID ... in parte perché l'EUA per un vaccino NON AVREBBE PRECEDENTI, e così l'agenzia potrebbe creare uno standard per future EUA. Il successo o il fallimento di un tale uso in emergenza potrebbe avere conseguenze per la fiducia dei cittadini in tutta l'offerta vaccinale"

Quello che negli USA è un tema discusso in modo preoccupato, nella piena coscienza della gravità della sua natura, da questo lato dell'oceano sembrerebbe essere trattatto con sufficienza: il vaccino Oxford-AZ funziona, saltiamo la fase III ed usiamolo direttamente (https://www.nextquotidiano.it/vaccino-covid-senza-completare-la-sperimentazione-obiettivo-europa/).

Uso il condizionale, perché al momento la notizia non è confermata e La Stampa non fornisce fonti europee al riguardo.

"Il vaccino infatti ha comunque già superato i test che ne accertano la non tossicità e sicurezza." scrivono su La Stampa, a dimostrazione della solidissima preparazione dell'articolista. Infatti gente poco informata dei fatti come gli ex vertici FDA enfatizzano sul punto: "Poiché i vaccini vengono somministrati a soggetti sani, gli standard per l' EUA a un vaccino antiCOVID devono essere più alti di quelli richiesti a farmaci per trattare COVID-19". E l'unico modo per garantire la sicurezza di un vaccino è condurre fino in fondo i trial di fase III, su migliaia e migliaia di soggetti, per avere un quadro anche di eventuali effetti collaterali rari, con frequenze dell'ordine di uno su diecimila o ventimila..Probabilmente consci di questo fatto, a Bruxelles starebbero preparando un dedicato scudo legale.

Il fastidio nei confronti della regolazione farmaceutica, parlando di vaccini antiCOVID, si è manifestato da subito, con la richiesta di "taglio delle curve" : saltiamo il preclinico, saltiamo i test su rhesus (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/cepi-e-fondazione-wellcome-contro-i.html). Il salto della scimmia, in particolare, è stato pure praticato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/la-gatta-frettolosa-e-altri-animali.html).

Ma qua stiamo parlando di qualcosa CHE NON HA PRECEDENTI nella storia della regolazione farmaceutica occidentale. E ricordo che detta regolazione è l'unico vero strumento che garantisca efficacia e sicurezza dei prodotti farmaceutici autorizzati. Derogare significa derogare su efficacia e sicurezza, soprattutto in caso di vaccini.

A CHE SERVE LA MATEMATICA?

Gran bel post di Margerita Carletti, questo:

💊💊💊MATEMATICA E SCIENZE DELLA VITA💊💊💊 Margherita Carletti, Università di Urbino C. Bo In questo periodo abbiamo molto...
Pubblicato da Pillole di Ottimismo su Lunedì 6 luglio 2020

Me lo ricordo distintamente, in un secondo anno di università dove matematica per i primi mesi significò spazi hilbertiani, misura di Riemann, teorema di Banach Caccioppoli: ce lo chiedevamo tutti, a che serve questa roba a dei chimici? Che ci facciamo?

Ci sembravano inutili forche caudine sotto cui dover passare, e con immensa fatica

La mia personale folgorazione arrivò al terzo anno. Per qualche ragione tra i vari argomenti di Analisi II quelli che mi avevano ispirato di più erano stati le equazioni differenziali e le forme differenziali. E da chimica fisica senza equazioni differenziali non ne uscivi, ma soprattutto le forme differenziali trovarono significato: i differenziali di diverse funzioni di stato erano differenziali esatti (il loro integrale lungo percorsi chiusi è 0), e la termodinamica classica è costruita sulle funzioni di stato.

A parte il discorso galileiano dell'universo come libro scritto in caratteri matematici per quel che riguarda le scienze della vita qua sopra sono state citate e ricitate ecologia delle popolazioni (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/quando-due-piu-due-non-fa-quattro.html), dinamica delle malattie infettive (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/chimica-e-morbillo.html), ritmi circadiani (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/jeffrey-c-hall-e-gli-altri-il-nobel-per.html).  E sono tutte questioni di feedback o retroazione che dir si voglia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/feedback-caos.html).
Al di là della statistica (e sappiamo bene che la statistica continua ad essere un punto dolente, quando si parla di scienze della vita), la matematica serve a comprendere la dinamica di svariati sistemi biologici.

CONTRORDINE, COMPAGNI

Ad aprile pareva che l'obbligo per un vaccino da venire fosse una cosa sacrosanta (e nessuno poteva garantire se e quando sarebbe arrivato, il vaccino).

Anche a maggio l'orientamento governativo andava in questa direzione.

Nel frattempo erano state opzionate decine di migliaia di dosi del vaccino Oxford-Astra Zeneca, e la musica non era cambiata. Sui media e in rete si arrivati all'assurdo di discutere di rischi benefici e obbligatorietà di un vaccino inesistente e che forse non esisterà mai (nel senso che le probabilità della sua approvazione restano il 10%).

Il sei di luglio Sileri, viceministro alla Salute, rilascia un'intervista alla Verità e il giornale titola: "No al MES e al vaccino obbligatorio" - Il viceministro della Salute "Il fondo salvastati non è vantaggioso. Il farmaco antiCOVID ad ora non esiste e comunque non lo imporremo" (ok, titolazione confusionaria, al solito, che dice farmaco quando dovrebbe dire vaccino).

La sera dell'8 luglio, ai microfoni de La7 (In Onda) il ministro della Salute Roberto Speranza conferma la nuova posizione del ministero: "Non punterei su obbligo del vaccino Covid" (https://www.huffingtonpost.it/entry/speranza-non-punterei-su-obbligatorieta-del-vaccino-video_it_5f05b5b2c5b6480493c99c2a).

Un'inversione a U non da poco.

D'accordo, riguardo a COVID-19 la situazione continua ad essere in rapida evoluzione e quel che sembrava certo ad aprile o maggio oggi diventa un'ipotesi o una possibilità, oppure viene del tutto smentito dall'acquisizione di nuove evidenze. Come fanno notare su Nature, ci sono ancora cose che non sappiamo, e non sono né poche né di poco conto (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01989-z).

Ma, come detto e ripetuto alla nausea qua sopra, l'obbligo vaccinale non è questione "scientifica", è affare squisitamente politico, cioè politica sanitaria.

E allora che c'è dietro questo radicale cambiamento di indirizzo politico?

A leggere in giro gli ultimi sondaggi pubblicati sui giornali non ci sono emergenze sul gradimento nei confronti del governo Conte. Per Conte e i suoi tutto parrebbe andare nel migliore dei modi. Il gradimento di Speranza, ci facevano sapere il 20 giugno, è molto alto e supera addirittura quello di Conte e di Salvini (https://www.adnkronos.com/fatti/politica/2020/06/20/sondaggio-conte-testa-fra-leader-speranza-supera-salvini_GwTESRYUxouUNvG0sx5yIO.html).

Quindi questa conversione sulla via di Damasco sembrerebbe dettata da mutate convinzioni, e non frutto di oppurtunismo politico.

Ma se invece la cosa avesse a che fare con "la fine della credibilità" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/la-fine-della-credibilita-by-starbuck.html)? Che ne dite?

LA FINE DELLA CREDIBILITA’ - By Starbuck

Il vicinato chiassosamente vitale ti rende partecipe della sua vita familiare in questi mesi di libertà vigilata. A. si avvicina all’auto parcheggiata nel cortile e mentre mi saluta con un sorriso,  urla rivolta alle finestre un piano più “me l’avete lasciata una mascherina in auto?”. Non essendo carnevale, ovviamente la mascherina a cui fa riferimento è quella-di-comunità. Nello specifico: la sua comunità. Mentre ricambio il sorriso, rimugino sui successi della “sensibilazione della popolazione all’uso della mascherina di comunità”.
Si perchè la mascherina di comunità ha usi innovativi: regge la barba, copre doppimenti pronunciati, penzola al posto del superato arber magic (le faranno anche profumo lavanda o solo gusto amuchina?), cura gomiti del tennista e tendiniti da smartwork. Eventualmente appare di fronte al volto, recuperata dal fondo di una tasca, mentre la cassiera prova a urlare “non si entra senza la mascherina!”.
Ma che altro uso gli vuoi dare se non quello di “evitami una multa oggi”?
Un mio amico, uno di quelli  con l’ eicindex e la lancia della Scienza in resta, mi dice che è scandalizzato da chi non la usa sempre. Dice “però qualcosa fa”, e mi manda un articolo (che però non supporta la sua affermazione). Siccome sono una ragazza per bene, non gli dico “ma lo ha letto almeno?” . No, gli rispondo in maniera accondiscendente “si, come un profilattico...non testato...magari fatto in casa... e riusato più volte... magari lavato una volta alla settimana... o gli spruzzi su qualcosa... qualcosa fa di sicuro...”.
Avete provato una sensazione di malcelato schifo? Ecco, d’ora in poi guarderete la vostra mascherina di comunità con occhi differenti... Sicuramente differenti di chi ha prolungato l’obbligo per la regione Lombardia, sostenuto dal sapere di non ben precisati Virologi (https://varesenoi.it/2020/06/29/leggi-notizia/argomenti/regione-3/articolo/mascherine-obbligatorie-fino-al-14-luglio-la-conferma-di-fontana-lo-chiedono-i-virologi.html ), con la V grande.
Insistere per principio. Negli ultimi mesi quando insistere con la scienza applicata a pricipio di autorità sembrava non bastare, si è scelto di... insistere ancora.
Correva l’anno 2017, un signore che due cose su filosofia della scienza le sapeva, ammoniva “attenti che a insistere si finisce col perdere di credibilità”.
Risultati finali?
Su 190mila contattati dalla crocerossa, solo 70mila hanno deciso di effettuare il test sierologico per l’ISTAT (https://tgcom24.mediaset.it/cronaca/coronavirus-test-sierologici-vicini-alla-scadenza-effettuati-solo-70mila-su-150mila_20328522-202002a.shtml): il 37% circa. Che la minaccia di TSO (da chi ha fatto un paio d’anni di veterinaria ed un pò di virologia la sa) e reclusioni - a tempo non determinabile-  in caso di positività influisca di più dei rassicuranti “fatelo per il bene della nazione”?
E il “proteggi te stesso e i tuoi cari con l’app immuni”? sui 4 milioni, ad un ordine di grandezza di distanza dal 60% della popolazione italiana (https://money.it/app-immuni-flop-quanti-italiani-l-hanno-scaricata)
Ed anche sulla voglia di vaccinarsi, la fiducia svetta alta ( https://repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/06/20/news/coronavirus_italiani_poco_propensi_a_vaccinarsi-259718614/ ): siamo “solo” al 41% e mi raccomando insistiamo con “che sia obbligatorio”, magari riusciamo a sfondare il tetto del 50% della popolazione!
Ma non servono i sondaggi e gli articoli e le interviste alla popolazione... per sancire la fine della credibilità bastano la vignetta di Leo Ortolani ed il video della “Rimamband” con migliaia di like, molti messi dagli stessi che fino a ieri seguivano sognanti virologi e debunker.

ANCORA MASCHERINE - ED EVIDENZE ASSENTI

Quando si parla di mascherine senza dire "Santa Mascherina, sempre sia Lodata, per saecula saeculorum" di solito poi ci sono "scienziatoni" che iniziano a sciorinare bibliografia di solito mal letta, non compresa e peggio digerita per dire: "vedi che..." . Sembrano no-vax di quelli duri e puri.

Questa è una review che prende in esame un po' di letteratura disponibile, facendo attenzione a specificare il tipo di maschera di cui si parla. E indovinate che viene fuori?

Buona lettura

💊💊 L'uso indiscriminato delle mascherine chirurgiche non riduce in maniera significativa il rischio di trasmissione di...
Pubblicato da Pillole di Ottimismo su Lunedì 29 giugno 2020

GLI ANTIVIRALI NON FUNZIONANO E COMUNQUE LI HA FINANZIATI IL PUBBLICO

Tra le amenità (ideologiche) che girano attorno alle recenti vicende di remdesivir questa è molto gettonata. Chiaramente proviene dalla solita area "uova gratis per tutti, abbasso le galline", e quindi in quel tipo di discorso se ne capisce alla perfezione la valenza, che è sempre la solita (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/e-se-prima-si-nazionalizzasse-una-banca.html). Stiamo parlando di gente che ti curerebbe a interferone, azitromicina e cortisone (https://theintercept.com/2020/05/26/coronavirus-gileand-remdesivir-treatment/). Ho sempre odiato il termine "trinariciuto", ma negli ultimi tempi inizio a comprenderlo.

Però "gli antivirali non funzionano" è anche un pregiudizio medico piuttosto diffuso (il che dovrebbe dire qualcosa su quanto siano aggiornati molti medici). E a questo punto è il caso di fare una carrellata sugli antivirali negli ultimi 40 anni.

Fino a metà anni 90 il capitolo antivirali era in effetti una nota dolente. Aciclovir, approvato nel 1981 contro l'herpes simplex era forse l'unico con un'efficacia risolutiva. Amantadine, ribavirina etc etc da un punto di vista moderno non erano gran che, ma comunque, all'epoca, costituivano il meglio che c'era (ed era un "meglio" piuttosto scarso).

La grande svolta ci fu a metà anni 90, e ci fu con HIV: l'approvazione dei primi inibitori di proteasi dell'HIV cambiò radicalmente le prospettive quanto a trattamento dell'AIDS.

Seguirono poi inibitori di integrasi e varie altre molecole, nuove generazioni di classi più vecchie. Ebbene, gli AntiRetroVirali sono un tipo particolare di antivirali. Qualcuno vuol dire che non funzionano?

Il nuovo millennio sul tema ha portato grandi novità. Di solito per dire "gli antivirali non funzionano" si citano i primi inibitori di neuroaminidasi (oseltamivir, cioè Tamiflu, in particolare). E in effetti, pur essendo un passo avanti rispetto alle amantadine, non erano gran che. Poi è arrivato peramivir, e la situazione sarebbe cambiata, in teoria, in pratica è molto più complicato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/06/la-sindrome-influenzale-europea.html).

Ma il grande game changer è arrivato nel 2014: da un momento all'altro l'epatite C divenne curabile (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/ci-aspettavamo-le-acclamazioni-e-invece.html). E lo divenne sempre di più con l'introduzione degli inibitori ciclici di NS3/4A (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html).

Quindi ad oggi di antivirali che funzionano ce ne sono parecchi. Remdesivir è solo l'ultimo di una lista ormai molto lunga.E "gli antivirali non funzionano" è un'idiozia.

Per remdesivir, come per sofosbuvir a suo tempo, sta venendo fuori la solita tesi: privatizzazione di ricerca pubblica pagata con soldi pubblici. Una affermazione in puro stile no-vax, per il modo in cui la realtà viene presa e distorta.

All'inizio del decennio che si è appena concluso l' U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) avvia una collaborazione con Gilead: screening di agenti terapeutici contro virus RNA con potenziale pandemico. In questo progetto l'amministrazione federale USA mette 70 milioni, una cifra generosa per un programma di screening. Il programma finisce per produrre una libreria di 1000 composti la cui proprietà resta a Gilead. Educated guess: a Gilead è stata sintetizzata la libreria, a USAMRIID sono stati eseguiti i saggi biologici, visto che tra i virus esaminati c'è anche Ebola e quindi parliamo di laboratori in BSL-4, e in USA ce ne sono solo tre (https://www.the-scientist.com/technology/science-under-glass-inside-a-biosafety-level-4-lab-50522), due governativi e uno privato con qualche problemino di sicurezza (https://en.wikipedia.org/wiki/Texas_Biomedical_Research_Institute#Controversy)

Nel 2014, con l'inizio dell'epidemia di Ebola nell'Africa Centrale, la libreria viene sottoposta ad un ulteriore screening, prioritarizzando i risultati per Ebola. Da qua viene fuori GS-5734 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202039/), poi noto come remdesivir.

Se tizio progetta e sintetizza i composti e lo stato li testa nella sua struttura BSL-4, il fatto che la proprietà dei composti resti a tizio è privatizzazione di ricerca pubblica? Magari se lo stato non avesse messo soldi nessun privato sarebbe stato interessato al progetto. Certo che se invece del privato tu avessi avuto industria pubblica le cose sarebbero state assai diverse, ma provate a parlare di industria pubblica negli USA... (vieni immediatamente bollato come comunista e finisce lì).

E comunque qua siamo nella prima parte del preclinico. Prima di arrivare nell'uomo c'è da fare tutto il profilo del candidato farmaco, farmacocinetica in vivo compresa, il modello animale (e qua probabilmente ancora USAMRIID in BSL-4), le tossicologie ufficiali su due specie animali (e quindi la sintesi dei batch tossicologici), lo sviluppo processo sufficiente da inserire nella Investigational New Drug Application. E poi ci sono i trial clinici, che sono quelli che fanno il grosso delle spese dello sviluppo farmaceutico, che contrariamente a quel che molti dicono sono mediamente dell'ordine di centinaia di milioni di dollari (e spesso si arriva tra uno e due miliardi). Per poi rimanere con in mano un pugno di mosche, se guarda il caso Ebola.

In tutto il successivo lavoro su remdesivir per SARS-CoV-2 l'amministrazione federale è stata di nuovo coinvolta, "riarruolando" Gilead (e questa volta di mezzo c'è stata NIAID). NIAID ha sponsorizzato un trial, ma la maggioranza degli altri li ha sponsorizzati Gilead. Come già detto, lo sviluppo clinico rappresenta la maggior voce di costo dello sviluppo farmaceutico: un grosso rischio per lo sviluppatore, ma un guadagno certo per qualcun altro, che negli anni ci guadagna sempre di più (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/inflazione-medica-e-costo-dei-farmaci.html).

Quindi remdesivir come "privatizzazione di ricerca pubblica" è "leggermente" esagerato. In cambio di 70 milioni messi in circa 10 anni l'amministrazione USA ha ottenuto un milione e mezzo di dosi gratuite, che farebbe 280 dollari per ciclo di trattamento. Uno schema già visto con BioCryst e peramivir, Caso in cui però le agenzie federali hanno finanziato l'intero dello sviluppo clinico con un totale di circa mezzo miliardo di dollari. Ci sarebbero stati questi risultati senza l'impegno pubblico? No, quasi di sicuro. E' dimostrato che in certe aree investire del proprio non conviene - se ne è accorta con la TBC Otsuka Pharmaceuticals, con delamanid. Ecco, la TBC offre un ottimo esempio di quel che riesce a fare la ricerca pubblica (non industriale): Stop TB Partnership ci ha messo vent'anni a ottenere pretomanid, spendendo un paio di miliardi in tutto, e ottenendo un prodotto dal profilo decisamente peggiore di quello di delamanid. Ma costa molto meno ed è stato usato per ottenere da Otsuka prezzi più bassi per delamanid. Quindi la ricerca pubblica non industriale è l'ideale in chiave antipandemica. Due decenni sono un tempo di risposta perfetto, per il problema.

UN INSUCCESSO IN ONCOLOGIA

Pembrolizumab (Keytruda) ha costituito circa il 50% della cosiddetta "rivoluzione immunooncologica", e la sua è una storia interamente industriale. Non solo, è uno dei rarissimi farmaci degli ultimi 30 anni la cui invenzione sia ricollegabile ad un singolo individuo: Greg Carven.

Carven è un chimico che fin dalla sua tesi di laurea si era occupato di biochimica e immunologia.

Quando viene assunto a Organon, la defunta filiale americana di Akzo Nobel, lavora a un progetto in linea con la sua esperienza di ricerca: cerca anticorpi agonisti di PD1, che si pensa possano essere utili nel trattamento di patologie autoimmuni. La cosa andò male: il progetto non fornì agonisti con una buona attività.

Ma invece vennero ottenuti antagonisti (inibitori) molto potenti, per cui si immaginò subito un possibile impiego in oncologia.

Carven e associati stavano iniziando ad umanizzare l'anticorpo nel 2007 quando bang! Schoering Plugh si compra Organon. Il progetto riesce a sopravvivere nel nuovo contesto aziendale ma due anni dopo, di nuovo, bang!

Merck si compra Schoering Plugh.

E' il periodo del funesto regno di Peter Kim, alle ricerche Merck, e pembrolizumab viene esaminato, pesato e retrocesso: lavori fermi, farmaco nella lista degli asset da vendere, se qualcuno lo vuole. E Kim (o meglio, i suoi uomini) stavano per darlo via quasi per niente quando arrivò un contrordine. BMS stava ottenendo buoni risultati con il proprio anticorpo anti PD1 e la faccenda andava riconsiderata. E alla fine pembrolizumab ha reso Merck leader nel campo immunooncologico, così, un po' per fortuna, un po' per scienza, un po' per caso (https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2017/07/26/the-startling-history-behind-mercks-new-cancer-blockbuster/#4428044948d8).

I grandi entusiasmi seguiti all'approvazione di pembrolizumab e nivolumab hanno fatto pensare che con i farmaci immunooncologici si potesse curare qualsiasi tumore. Invece nonostante i notevolissimi risultati con melanoma e tumori del polmoni il quadro, logicamente, è risultato più complicato. E oggi pembrolizumab fallisce un trial sul tumore della vescica.

https://www.fiercepharma.com/marketing/merck-s-keytruda-flops-bladder-cancer-trial-giving-roche-s-tecentriq-a-chance-at-bigger