ANTIVIRALI: SE VI SIETE PERSI GLI ULTIMI 10 ANNI...

Mi raccontarono di un professore di chimica analitica attivo negli anni 50 che alla prova pratica del suo esame scodellava davanti ai candidati un gatto morto avvelenato. I candidati dovevano determinare con cosa era stato avvelenato il gatto.
Era un soggetto che parlava con disprezzo della chimica organica, che definiva "la chimica delle casine" (con il riferimento alle formule strutturali contenenti anelli aromatici).
Questo per dire che accademici arretrati ce ne sono sempre stati. Anche in campo medico le cose non sono così diverse: una decina di anni fa sentii un notissimo oncologo parlare di "nuovi farmaci molecolari" quando Glivec era stato approvato dieci anni prima e ormai erano state sintetizzate decine di migliaia di inibitori di chinasi. Ma per lui la rivoluzione degli antitumorali targeted era una cosa dell'altroieri.

Il campo antivirali negli ultimi dieci anni ha riservato molte sorprese, tre cui un game changer storico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/gli-antivirali-non… NB: questo post è rilevante anche per vicende recenti, di cui girano ricostruzioni campate per aria che la metà basta).
In realtà, a ben vedere, una netta sterzata c'era stata nel 1996, con l'approvazione di cidofovir, antivirale fondamentalmente oscuro di cui ben pochi hanno sentito parlare, successivamente usato off label contro HPV con risultati rilevanti (regressione delle lesioni https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/hpv-opzioni-terape…)
Nel 2014, all'improvviso, l'epatite C è diventata curabile (approvazione di sofosbuvir https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/ci-aspettavamo-le-…).
In Italia, dove alla fine venne contrattato un prezzo di 40.000 eur per ciclo di trattamento (e ne bastava uno) l'avvenimento ebbe conseguenze rilevanti. Dal 2011 (governo Monti) c'era stata una netta accelerazione nel ritmo di definanziamento della spesa sanitaria e quindi della spesa farmaceutica (leggasi: tagli). La comparsa di Sovaldi, che non poteva esser tenuta nascosta, causò la nascita del Fondo Farmaci Innovativi, un unicum al mondo, guardato con grande interesse dal Regno Unito (cioè dai braccini corti per eccellenza quanto a spesa sanitaria). Non roba da poco. Di quella che garantisce una feroce ostilità contro il produttore.

Tornando ai farmaci, poi sono arrivati anche gli inibitori ciclici della proteasi di HCV (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/epatite-c-lo-svilu…).
Per tacere degli avanzamenti in campo HIV (nuovi inibitori di integrasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/small-molecules-le…) all'incirca nello stesso periodo veniva approvato il primo (e unico) inibitore di neuroaminidasi di nuova generazione, peramivir IV, che si è guadagnato sul campo il titolo di antiinfluenzale salvavita (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/lo-stato-e-lo-svil…).
Di peramivir non si è parlato per niente, mentre sofosbuvir e Harvoni hanno fatto parlare di sé solo per il loro costo, e la cosa ha oscurato il fatto che l'epatite C era diventata curabile. Addirittura a 6 anni di distanza continua ad esserci qualcuno che sostiene che sofusbuvir, ledipasvir e gli altri non funzionano, per dire (ma se ci sono cattedratici che ritengono che HIV non sia un virus RNA, e altri "scienziati" che credono che siccome SARS-CoV-2 è un virus RNA allora è un retrovirus si capirà che dal mazzo si può pescare qualsiasi titolato per appoggiare una tesi o quell'altra).

Ecco, queste cose forse sono presenti in alcune ultime edizioni di manuali universitari di chimica farmaceutica. Forse. Ma nei testi più diffusi non li troverete, come non troverete gli inibitori PARP contro il carcinoma ovarico BRCA+, e neanche gli inibitori covalenti VEGFR-EGFR o gli inibitori ALK. Cose che capitano, quando ci sono movimenti veloci nella disciplina.
Ci sono alcuni che ignorano o fanno finta di ignorare tutto questo, e dicono pure di fare informazione scientifica, eh...

 

IL PROBLEMA DEI DATI

Negli ultimi giorni mi è capitato di dialogare a lungo con qualcuno che sui modelli ci lavora, nel senso che lo fa di mestiere, e con altri interessati al topic.
Parliamo di curva degli infetti in Italia. In generale pongo il problema "quale curva". Gompertz sarà anche maneggevole (il fit non richiede elaborazione numerica), ma è matematica che non include il feedback che governa il fenomeno: n infetti+n' suscettibili=n+n' infetti . Cioè l'infetto è sia causa che effetto del processo (chimicamente è sia reagente che prodotto di reazione).
E' la faccenda del feedback (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/05/feedback-caos.h…).
La cosa ha un'immensa importanza concettuale. Ricordo Robert May nel 1989: 

Il messaggio che mi parve urgente più di dieci anni fa è ancor più vero oggi: non solo nella ricerca biologica ma anche nel quotidiano di politica ed economia le cose sarebbero molto migliori se si comprendesse che semplici sistemi nonlineari non possiedono necessariamente proprietà dinamiche semplici.

Ok, detto ciò, perché ad aprile come oggi chi fitta i dati con una curva a campana ha problemi, diciamo così, di errore vicino alla sommità della curva?
Perché mentre nella prima fase di salita dei contagi i punti stanno precisi sulla curva e poi tendono a disperdersi velocemente?
Semplice, perché il sistema di tracciamento raggiunge la saturazione e salta.
Ok, benissimo. Allora perché succede la stessa cosa con altri dati , che sono chiaramente funzione degli infetti, ma che richiedono semplicemente registrazione e trasmissione ? Pare che anche la capacità di acquisizione di dati relativamente semplici abbia lo stesso problema di saturazione.
Quindi... quindi firmate la petizione #datiBeneComune , ma non credo che basterà...

La famosa curva pare arrivata a un plateau, se non al massimo. E un po' prima delle delle due settimane attese per vedere gli effetti delle ultime misure (in realtà si continuava a parlare di esponenziali quando ormai la curva aveva già piegato). Ma confido che il laqualunquismo correlativo continuerà a darci grandi soddisfazioni, comunque (correlation is causation, quando pare e piace).

https://datibenecomune.it/…

 

 

COVID: IL PROTOCOLLO PER IL TRATTAMENTO DOMICILIARE.

 

https://www.ansa.it/…/bozza-protocollo-cure-a-casa-no-antib…

Fin dall'inizio di questa faccenda pandemica era chiaro che nessuno stava facendo le cose "by the book" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/il-foyes-e-i-case-…)
Oggi ne sento di tutte le razze. Medici di base che trattano pazienti COVID con antiasmatici (montelukast - antileucotrieni, per la precisione) da quando gli hanno impedito di usare idrossiclorochina. Altri che insorgono a favore dell'uso indiscriminato di antibiotici nel trattamento domiciliare dei pazienti COVID. E via dicendo.
E' arrivato il protocollo per il trattamento domiciliare, o meglio una sua bozza, ed è arrivato dall'alto, dall'apposito comitato governativo presieduto da Bassetti (davvero serviva? ISS e il minisan incapaci di produrre una linea guida, una direttiva?). E la montagna ha partorito un topolino, e pure un po' rachitico.
Ci vuole un Nobel per la medicina per prescrivere tachipirina o aspirina in caso di febbre?
Non credo. Il punto è quale delle due e per quanto.
Da maggio sappiamo che il desametasone funziona abbastanza in caso di ARDS (e per estensione i "cicloesadienoni", ma non il cortisone), quindi il punto non è prescriverlo, il punto è se e quando farlo assumere. La bozza di protocollo specifica il come e il quando, ma c'è un problema...
Il problema è che il protocollo dovrebbe essere applicato da un medico che visita il paziente. Al telefono o simili ci ritroviamo al limite dell'automedicazione. Servirebbero le famose USCA, che però sono quasi un fantasma, a seconda della regione e della provincia in cui si vive.
I medici di base alla pubblicazione insorgono: in primis perché non sono stati interpellati, poi in quanto "sconvolti" dal protocollo. Chissà perché.

CARO CS TI SCRIVO... - By Starbuck

Caro Chimico Scettico, che ogni tanto bisogna pure iniziarle così le missive...

Dicevo, carissimmo Chimico Scettico, lunedì mattina mentre distribuivo la sveglia per casa, addocchiavo la pagina per vedere come era la ripartenza. Il “Ricominciamo” ...e sotto una fila di commenti, che te li aspetti tutti in stile “hold on, hold the line”, che non deludono. E seppure era avvolto dal silenzio il caffè delle 6:45, quello che stavo bevendo, in testa avevo l'eco di un tumultuoso chiacchiericcio.

Febbraio 2019, buio fuori, neanche troppo freddo. Si era chiacchierato un pò, avevo buttato quattro o cinque sentenze su personaggi e personaggetti da social, da rete. “Tu dici?”, non mi sembravi convito, ma a me non interessava aver ragione. Normalmente non mi interessa che mi si dia ragione, mi piace al massimo fare una disanima, il gusto della dialettica, vedere se le mie logiche reggono o meno. “E quindi che ne facciamo della pagina?” mi avevi chiesto quando eravamo già ai teorici saluti. Avevo nicchiato dietro un - la pagina è tua, ed io che centro - . “Seriamente”, avevi insistito.

“Seriamente...”. Ogni tanto rispondo anche seriamente, o per lo meno sinceramente. E lo avevo fatto anche quella volta lì: secondo me la pagina non avrebbe cambiato le sorti del mondo, e neanche le politiche sanitarie del paese Italia. Se c’era un treno da prendere per cambiare qualcosa, a mio avviso qualcuno aveva preferito farlo deragliare col tritolo qualche mese prima, piuttosto che provare a salirci su. Per cui...per cui qualcuno avrebbe domani magari esaltato la pagina perchè gli tornava comoda, e l’avrebbe biasimata 3 giorni dopo perchè rimaneve invisa in quel momento. Conclusione “se vuoi andare avanti, vai avanti, ma fallo così come si scrive un diario, se ti va lo fai, se non ti va, lo lasci lì e poi magari lo riprendi: tutto qua. Nella vita c’è sempre altro da fare”. ...e personalmente mi ero data un limite: un picco di contributi da lì alle elezioni europee e poi, quello che veniva veniva, se veniva, ma con ancor meno pretese di prima.

Lo so, sono una pessima fan, una pessima groupie, ma ho sempre avuto il difetto di dire quello che penso e fare quello che dico. E là fuori il “dibattito intellettuale” giace sotto talmente tante spanne di terra e concime che la vanga e l’olio di gomito di quattro sfigati che provano a spalare per risollevarlo fuori dalla tomba non serve a molto, mentre gli altri intorno si affannano a guardare e commentare coi vestiti candidi e le mani sotto le ascelle, e alla fine non credo ne valga la pena. Però io sono io: estremamente cruda e realistica, pragmatica al midollo....anche se qualcuno dice “malinconica”.

Dopo il capitolo vaccini, c’è stato il capitolo COVID, che è ora arrivato allo stesso punto del precedente, solo su più vasta scala perchè qua il gioco tocca la vita di tutti: come vuoi che lo commenti? Con le parole del mio collega P., che mi informa che se li è guardati anche lui due numeri (“sai, il lock down ha lasciato tanto tempo per studiare”) e che mi informa che i medici non sanno la matematica? O con quelle di S., che qualcosa l’abbiamo pubblicata insieme ai tempi andati, che “due cose di modelli previsionali le so pure io” e che ha preso questo evento come occasione per ripulire la lista dei contatti? Che vuoi che ti dica, quando sai perfettamente come esco dagli “uorcsciop” con quelli del mio settore? Cosa potrei aspettarmi che succeda negli altri, di settori?

Per cui caro Chimico Scettico, come dicesti una volta, siamo uomini e donne di mondo e se vuoi possiamo anche stare qui a contarcela, in assenza di coprifuoco, anche dietro un caffè più o meno silenzioso. Ma con lo spirito che comunque rimarranno chiacchiere tra di noi, seppur dietro ad un ottimo caffè.

 

CHE SARA' MAI...

In fondo è solo una questione lessicale, no? Puoi dire crescita rapida, vertiginosa o esponenziale. Sono solo aggettivi.
Poi però sul terzo aggettivo vengono costruite previsioni. Previsioni che sballano clamorosamente anche nel medio-breve periodo - ma l'ordine di grandezza è più o meno quello e pure fosse un ordine di grandezza in più, o in meno, che sarà mai. 100 o 900 o 2.000 tutto fa.
Solo che quelle previsioni che sballano clamorosamente che fanno? Influenzano politiche. E molte di queste politiche hanno un costo, un costo rilevante, per alcuni o molti cittadini. C'è qualcuno che davvero pensa che chi è sceso in piazza a protestare nella bergamasca non abbia idea di cosa sia COVID, non abbia avuto parenti e amici colpiti e morti?
Ma non c'è problema, sacrifichiamo pochi (?) per salvare... per salvare i soggetti deboli che più sono colpiti da COVID, che sono pochi anche loro(?), per cui il "sistema", cioè lo Stato, non è disposto a spendere gran che (e poi in realtà finisce per spendere di più). E pensare che il diritto alla salute sarebbe un diritto costituzionale e individuale.
E allora non è questione lessicale: è moralismo spacciato per scienza, è pregiudizio. E' film visto e rivisto, ma come si dice, invertendo l'ordine dei fattori il prodotto non cambia: tornate al post "SI RICOMINCIA" e rileggetelo... dovevo fare nomi? Sarebbe venuta fuori una lista lunghissima, e alla fin fine poco interessante.
Chi posta e ha postato scacchiere con chicchi di riso in realtà non ha la minima intenzione di rendersi conto che in questi frangenti le considerazioni quantitative, quelle reali, non sono solo rilevanti, ma assolutamente essenziali.
Perché con il pregiudizio non si salvano vite, né poche tante, anzi, di solito succede il contrario.
E per il resto massima attenzione, certo, ma comunque, di sicuro... LA PARANOIA NON E' LA CURA

Cat's foot iron claw
Neurosurgeons scream for more
At paranoia's poison door
Twenty first century schizoid man

E se qualcuno si dispiace affar suo. 

 

 

LA RADICE MARCIA DELLA SANITA': LA SOSTENIBILITA'

Quali scempi non sono stati perpretrati nel nome della sostenibilità della spesa sanitaria?
Oggi è la capacità delle terapie intensive ad essere messa alla prova, l'altro ieri bastava l'influenza stagionale a mettere in ginocchio i pronto soccorso. Tagli risorse, taglio personale, taglio posti letto. In nome della sostenibilità della spesa.
E quanto al trattamento...

Cosa diceva Gustavo Galmozzi, direttore medico dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel 2011?
«Una fiala di cisplatino, solo per fare un esempio, ora ci costa 50 centesimi, mentre per una di trastuzumab, anticorpo monoclonale di cui ancora non è scaduto il brevetto, spendiamo 600 euro» (https://www.google.com/url…) . Il benedetto cisplatino di allora è identico al "santo cortisone" di oggi (Ippolito, direttore scientifico dello Spallanzani, CTS).
E il cisplatino risolveva (e risolve) quanto risolve il cortisone oggi (per fortuna è stato individuato il desametasone).

Nel nome della sostenibilità si vogliono combattere la pandemia presente e quelle del futuro (nonché le infezioni antibiotico-resistenti, circa 11.000 morti ogni anno negli ospedali italiani) con farmaci vecchi di mezzo secolo. E vaccini: generici e vaccini, la ricetta OMS per i paesi poveri, e chi ha glorificato Sri Lanka o il Messico, ai tempi, si è sempre guardato di farlo citando la loro mortalità infantile, o l'aspettativa di vita media.

Se abbiamo avuto una prima ondata con gestione low cost e una seconda ondata pure con gestione low cost è per questa cultura, radicatissima, quella per cui sarebbe un problema dosare un farmaco endovena ai 3170 pazienti attualmente in terapia intensiva, che una flebo attaccata al braccio ce l'hanno già.
Se volete ascoltare esponenti di questa area di pensiero che discettano su come se ne esce, affar vostro...

 

UN'EUA INASPETTATA E I SOLITI RINTRONATI SETTARI

https://www.bloomberg.com/…/eli-lilly-covid-19-antibody-the…

FDA concede l'Emergency Use Authorization a bamlanivimab, già noto come LY-CoV555, per l'uso in pazienti COVID non ospedalizzati entro dieci giorni dalla comparsa dei sintomi.
Pare, ad oggi, che l'autorizzazione sia stata concessa sulla base dei dati del trial BLAZE-1, quelli pubblicati su un NEJM di cui si è parlato molto (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849…). BLAZE-1 valuta tre dosi, 700 mg, 2.8 g e 7 g (queste ultime due dosi "monstre"). Endpoint: clearance virale a 11 giorni .
Condivido le perplessità di Derek Lowe, sui risultati:
"Ecco il problema: solo il dosaggio medio (2.8g) ha raggiunto una significatività statistica su quell'endpoint (eliminazione della carica virale). Non è gran che dal punto di vista dell'effetto dose-risposta: come al solito, il risultato più facile da capire è vedere gli effetti aumentare con l'aumentare della dose. Ci sono sicuramente risposte alla dose "a forma di U", con la U rivolta verso l'alto o verso il basso, ma con tre dosi è difficile sapere com'è quella U o perché ha quella forma ... Altro problema era che entro il giorno 11 anche il gruppo placebo /Standard Of Care aveva una tendenza verso la clearance virale, ma il problema più grande è che l'anticorpo non era in grado di distinguersi molto bene dal placebo" (https://blogs.sciencemag.org/…/the-latest-antibody-data-fro…).
FDA ha concesso l'EUA al dosaggio 700 mg, il che lascia abbastanza perplessi, a meno che di mezzo non ci siano ulteriori dati ancora non resi pubblici, perché con l'articolo NEJM stiamo parlando di un'analisi ad interim fatta ai primi di settembre, mentre il trial è ancora in corso a tutt'oggi.

Non ho alcuna simpatia per Pfizer (e questo è un blando, blandissimo eufemismo https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/big-pharma-non-esi…). Il leit-motiv "l'ha pagato il pubblico" era già venuto fuori per remdesivir (e la versione era deformata all'inversomile). Tirato in ballo per il vaccino Pfizer-Biontech è un pessimo trash movie.
In primo luogo il vaccino non l'ha tirato fuori Pfizer ma Biontech. Pfizer ha comprato l'asset dalla biotech tedesca. I soliti produttori di disinformazione a tema raccontano che nel 2016 a NIH hanno messo a punto un metodo di cristallizzazione dello spike dei coronavirus nella giusta conformazione e che molti vaccini, compreso quello Biontech, la usano.
Falso.
I vaccini mRNA come quello Biontech sono appunto catene di RNA incapsulate. Questo RNA arrivato all'interno della cellula sintetizza la proteina virale. Con quale conformazione esca dalla cellula, nonché il processo nel suo insieme, non ha niente a che vedere con la citata tecnologia NIH (https://www.citizen.org/…/analysis-pfizer-vaccine-relies-…/…). Semmai ha a che fare con la sequenza degli amminoacidi della proteina Spike, codificata nel mRNA.
Quelli che tirano fuori codesta roba non ci arriveranno mai (e neanche vogliono farlo): i farmaci vengono sviluppati dall'industria, e se vuoi iniziare a fare un discorso serio invece di discutere fantasie discuti di industria pubblica o nazionalizzata. Perché di "privatizzazione di conoscenze di pubblico dominio", di farmaci che costano 5 euro o 50 cent a dose e vengono venduti a cifre folli e altre idiozie simili abbiamo sentito parlare più che a sufficienza.