Sento dire che la disponibilità di remdesivir è in costante
peggioramento. Però facciamo notizia, se non proprio i titoli di testa.
Quando si tratta di vaccini si mette il carro avanti ai buoi senza
pensarci troppo, e quindi è facile capire la levata di scudi contro
Crisanti: Astra Zeneca consegnerà all'Italia 16 milioni di dosi del suo
vaccino, 4 milioni a gennaio, e 12 milioni da febbraio ad aprile. E a
gennaio arriveranno 3,4 milioni di dosi di vaccino Pfizer. Ricordo
che nessuno dei due vaccini ha concluso la fase III e nessuno dei due
vaccini è approvato. E non ci sarà alcuna approvazione a gennaio, a meno
di forzature inaudite: al di là dei risultati preliminari di efficacia
non sappiamo quanto duri la protezione e se possano dare immunità di
gregge (ancora non sappiamo se un vaccinato a contatto con il virus
possa poi diffonderlo). Questo mentre la stampa nazionale annuncia
che "Il piano italiano per la vaccinazione dal Covid ancora non c’è, ma
già parte con i primi ritardi" (https://www.ilsole24ore.com/…/coronavirus-piano-vaccini-ita…)
Speriamo che EMA approvi prima della data di scadenza dei vaccini,
perché tutto è stato fatto senza considerare i tempi del regolatore (e
con la vicenda del vaccino AZ potranno solo allungarsi). Ma Repubblica
ci fa sapere che, a quanto sembra, al ministero intendono fregarsene di
fasi III da concludere e approvazioni: "al ministero stanno progettando
una campagna di test a campione ... si faranno esami serologici per
capire se il vaccinato ha sviluppato gli anticorpi e in caso negativo si
farà una nuova vaccinazione con un prodotto diverso" (https://rep.repubblica.it/…/si_fara_un_altro_vaccino_se_il…/). Allucinante.
Quello che segue brevemente sono le riflessioni di un operaio della
statistica. Non ho mai fatto modelli né giocato con gli algoritmi, ma
quando hai a che fare con "dati" un minimo di statistica, una "occhiata"
a come vanno, ogni tanto gliela dai, o almeno dovresti. Sottolineo
dovresti perché poi scopri che "la gente", quella che lavora in
laboratori/istituti di ricerca/ ecc, quella che eventualmente pubblica,
non sempre questa cosa di "curare la qualità del dato" la fa. E' una
cosa che tendenzialmente si apprezza ad inizio di carriera, quando si
prova a riprodurre qualcosa di pubblicato con scarsi successi: a inizio
carriera ti dai del cretino, qualche anno dopo prendi su il telefono e
cerchi quello che ha pubblicato, quando arrivi al paio di decenni di
(non-)carriera sai più o meno chi pubblica, come e cosa ed associ un
"tasso di affidabilità" tuo personale a quello che leggi. Poi ad
avere dati che negli anni si accumulano può accadere che un modellista
bussi alla tua porta con qualche brillante idea per un "lavoretto
insieme". Il lavoretto insieme si può affrontare in diversi modi, da "ti
do i dati e dammi il coauthoring" fino a "ma fammi un attimo vedere
come stai facendo girare il modello": in mezzo il mondo delle sfumature (
a secondo anche delle necessità o dei progetti in corso). Chiudo questa
premessa, a beneficio dei non addetti ai lavori, per tornare alla breve
aneddotica di questi mesi in cui, "tutti a casa", c'era da giocare con i
dati, spesso provenienti da più fonti: inevitabile che qualche gioioso
modellista bussasse alla mia porta per quel famoso "lavoretto" E
magari quel qualcuno c'ha fatto su un PhD... o, non pago, un
postdoc...segue tesisti...diciamo non è di primo pelo...sembra quasi
serio....fino a quando non ti esce con " senti poi qua ho fatto la
regressione, ma per sbaglio l'ho fatta anche lineare e ti dirò, viene
meglio: tu che dici la tengo lineare?" (col tono di "Tu che ne
pensi: metto il completo rosso o lo spezzato?"). Al che bisogna armarsi
di pazienza (colleghi...seri....) e porre delle domande inframezzate da
risposte cammuffate da domande, del genere: - ma tu normalmente che correlazoni hai tra le grandezze? perché nelle altre pubblicazioni NON correlavano linearmente...
- ma hai notato che questi dati in specifico rispetto agli altri
portano dietro elevata incertezza e cambia ordine di grandezza? Come ne
hai tenuto conto? - ma con che criterio valuti se siano comparabili o utilizzabli insieme i vari dati?
- ...no perché, poi l'esperto sei te, generalmente quando ha dati molto
dispersi, una nuvola, è facile che quello che ci passi meglio dentro
sia una retta...o anche una polinomiale...anche una curva a mano libera.
La domanda è se ha senso che ci passi, dal momento che il comportamento
di queste grandezze "sarebbe" noto...sempre in teoria.
(Quasi)
fine dell'aneddotica spicciola. Per la cronaca, sopra non si parla di
dati da Covid, personalmente non mi sono andata a guardare nenache un
modello Covid... anche sui dati, mi sono informata poco...ma la mia
esperienza con dati e modelli è in media come descritto sopra. Sul
discorso alla moda del momento (la curva del COVID) così a sentimento,
ci vedo una grande disomogeneità, non solo da nazione a nazione, da
regione a regione, ma anche tra i dati che si sono prodotti ad inizio
anno rispetto a quelli che si producono ora...e stante che i modelli
hanno un loro uso e senso, ma non hanno mai fatto miracoli, se vengono
nutriti con dati disomogenei o con alto bias può accadere che ci passi
in mezzo bene una retta... Per cui, quando guardate i modelli ed i
dati in giro (voi, io continuo a non farlo), ecco magari ponetevi
qualche domanda, non solo certezze.
Epilogo "Ah, allora sì,
mi sa che so la risposta da solo. Forse è meglio che lascio perdere la
regressione lineare e riguardo meglio i dati." Mi sa.
Citatissimo negli ultimi tempi BMJ che espone le ultime linee guida OMS (https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379…
) linee guida che ufficialmente sconsigliano remdesivir per pazienti
COVID di qualsiasi gravità (grado della raccomandazione: debole).
Un'altra cosa che balza agli occhi è l'inclusione dell'idrocortisone tra
i corticosteroidi raccomandati per i pazienti medio-gravi. Evidenze
cliniche disponibili (trial)? Nessuna. Dalla letteratura disponibile
sappiamo che l'effetto significativo su IL-6 sembra riservato ai
1-deidro-cortisoni (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/desametasone-e-il-…) e l'idrocortisone non fa parte del club.
In molti fanno passare OMS per regolatore farmaceutico perché
raccomanda, determina e prequalifica. Dimenticandosi di specificare che
la giurisdizione delle sue determinazioni e prequalifiche è molto
lontana dai nostri confini. Qualsiasi atto di OMS da noi non ha alcun
valore legale.
Chi vorrebbe OMS regolatore farmaceutico, da noi?
Facile: chi in nome dei prezzi bassi dei farmaci vuole demolire il gold
standard della regolazione farmaceutica occidentale, idealmente
incarnato dalla mission di FDA: assicurare sicurezza ed efficacia dei
farmaci messi in commercio.
OMS ha più volte ha dichiarato che le
soluzioni a certi problemi devono essere cercate al di fuori del
meccanismo regolatorio occidentale (il che è, senza mezzi termini, una
bestemmia). L'applicazione di questi principi ha causato episodi
allucinanti (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/fatto-coi-piedi-ma…).
L'insofferenza di OMS nei confronti della regolazione farmaceutica
occidentale ha provocato un'escalation di frizioni, specialmente con FDA
(https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/who-e-regolazione-…).
E allora EMA che quanto a remdesivir prende ufficialmente atto della
raccomandazione OMS ma "con juicio" già dovrebbe dirla lunga, e dovrebbe
raccontare molto sullo scontro in atto. E chi perde davvero, se perde
la tradizione regolatoria occidentale, è solo un soggetto: voi.
(verrà un combo di antivirali che ripulisce completamente da SARS-CoV-2 -
e probabilmente anche da MERS e dai SARS-n futuri - ma non arriverà per
Natale, né per Pasqua. Però arriverà, e probabilmente remdesivir sarà
uno degli ingredienti)
E' un periodo di doppiopesismo al suo meglio.
Da una parte sento dire "per fortuna in Europa non esiste l'equivalente
dell'Emergency Use Authorization, così non usiamo farmaci di cui si sa
poco quanto ad efficacia e sicurezza". Dall'altra gli stessi
soggetti si lamentano che non venga usato subito il vaccino
Pfizer-Biontech, di cui quanto ad efficacia, intesa nel senso più
completo, sappiamo poco. Ci sono ottimi motivi per cui l'EUA per un farmaco è una buona cosa, quella per un vaccino no.
L'EUA per un farmaco di questi tempi riguarda una popolazione
relativamente limitata senza opzioni terapeutiche risolutive e con un
alto rischio di esito letale (pazienti COVID ospedalizzati, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/regolazione-farmac…).
L'EUA per un vaccino invece riguarderebbe potenzialmente una
popolazione molto numerosa (potenzialmente tutta la popolazione), nella
media a rischio basso, e ci sono ottimi motivi per considerarla con
cautela estrema o non considerarla affatto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html).
Detto ciò da FDA arrivano due nuove EUA.
La prima, 19 novembre, riguarda l'uso di baricitinb assieme a
remdesivir nei pazienti COVID ospedalizzati (sulla base dei dati di
ACTT-2). La seconda riguarda il combo di anticorpi Regeneron, che
ottiene un'EUA per il "trattamento di COVID-19 in adulti o pazienti
pediatrici (di almeno 12 anni e 40 kg di peso) con test positivo a
SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 grave.
Questo include soggetti di 65 anni o più o quelli con certe malattie
croniche". Si tratta dell'EUA ad ora rivolta alla popolazione più ampia, cioè quella dei pazienti non ospedalizzati.
E ritorniamo sulla vexata quaestio, cioè remdesivir: FDA ha dato
l'approvazione definitiva strafregandosene di quello che usciva da OMS
(giustamente). EMA invece, dato che ha concesso una Conditional
Marketing Authorization, e date le eccezioni poste dai rappresanti dei
pazienti nel suo consiglio di amministrazione, sta ufficialmente
considerando i risultati di OMS ma *confrontandoli con i dati forniti
dal produttore* (https://www.ema.europa.eu/…/update-remdesivir-ema-will-eval…).
Perché? Sotto una frase apparentemente innocua EMA fa un'osservazione
forte: Il parere OMS è basato sui dati di SOLIDARITY e ACTT-1. Tradotto:
non conteggia RECOVERY, con i suoi risultati a favore del farmaco. A
dare un'occhiata ai numeri della raccomandazione OMS sembrerebbe che sia
proprio così, per quanto si dichiari il contrario. EMA ribadisce
anche : "in termini di sicurezza, remdesivir è ben tollerato con un
tasso di eventi avversi simile tra remdesivir e placebo". Ora
confrontate tutto ciò con quanto si dice in giro, dove c'è una quantità
di gente che dichiara di fidarsi più di OMS che di FDA (il mondo
sottosopra).
Pare ci siano cose di interesse pubblico che è meglio non dire, non diffondere. Si tratti di articoli scientifici, di atti pubblici, di dati, qualcuno ritiene sia meglio non pubblicizzarli. Un esempio? Questo: https://www.fiercepharma.com/…/deaths-rattle-south-korea-s-…
Meglio tacere al riguardo, perché potrebbe essere strumentalizzato da
"quelli". A quanto pare osservare che in tempo di confusione pandemica
distribuzione e somministrazione di vaccini sono più soggette a
criticità rischiose (stoccaggio, catena del freddo etc) non va bene.
Ebbene qua non si è mai fatto niente del genere. Non si costruisce niente ignorando problemi o criticità. E' scorretto? E' sbagliato? Non so ma...
it really doesn't matter if I'm wrong I'm right Where I belong I'm right
Questo post ha causato un dialogo con Sara Gandini (Direttrice dell’unità "Molecular and
Pharmaco-Epidemiology" presso il dipartimento di Oncologia Sperimentale
dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano)
Sara Gandini: Felice di ritrovarti vicino alle mie posizioni! Qualcuno mi diceva "non bisogna prestare il fianco" ;-)
ma anch'io insisto: onestà intellettuale, radicarsi a ciò che si sente
vero e giusto, e andare avanti a testa alta. Per questo mi hai stupito
quando hai criticato PDO per avere
pubblicato un pezzo che spiegava le ragioni della GBD. Cosa mi importa
se è sostenuta anche dai negazionisti dei cambiamenti climatici? Perché
devo avere paura a condividere il pensiero di una grande epidemiologa
come Sunetra Gupta, che è pure di sinistra e ora subisce attacchi
pesantissimi, perché vuole farsi domande radicali che riguardano il
futuro del proprio paese? È assurdo che ci siano argomenti tabù in
ambito scientifico. A marzo non si poteva discutere dell'efficacia della
strategia del lockdown completo. Io ho ricevuto un livello di
aggressività terribile. E ora per fortuna si sta andando in quella
direzione e stiamo attuando chiusure locali e si spera limitate nel
tempo. Quando lo dicevamo a marzo eravamo pericolosi negazionisti. Ma se
più persone parlassero al momento giusto forse faremmo meno danni. Solo
se prendiamo coraggio e ci strappiamo da strumentalizzazioni e
schieramenti ideologici e banalizzazioni del pensiero, riusciamo a
portare verità. È ridicolo che ogni volta che si esprime senso critico,
applicando per altro il metodo scientifico, si debba recitare il credo:
non sono novax, negazionista, no mask... Dobbiamo rivendicare la
necessità di poter esercitare senso critico su tutto, partendo dalle
evidenze scientifiche e da domande di senso radicali. Ora capita con i
vaccini e si rischia di dare forza ai novax. Quando mettevamo in
discussione l'efficacia delle mascherine di popolazione all'aperto
eravamo accusati di essere trumpiani no mask. Quando facciamo i
confronti con i trend in Svezia e le scelte di salute pubblica che si
basano sul senso di responsabilità come in Svezia prestiamo il fianco
alle critiche di favorire i rossobruni. Quando parliamo dell'importanza
della scuola e del rischio basso di infezione da parte dei bambini siamo
negazionisti... Enno! È tutto insensato. Le femministe mi hanno
insegnato l'indipendenza simbolica ed io da lì non mi muovo. Il mondo si
deve orientare di conseguenza perché se agiamo con onestà intellettuale
la verità prima o poi emerge. Forse sono troppo idealista e ottimista?
Pazienza. Sempre meglio che farsi zittire e soccombere sotto il senso di
impotenza e di ingiustizia. Da qui il mio invito da marzo a rendere
politica la rabbia, perché le conseguenze sulle prossime generazioni
saranno devastanti
Il chimico scettico: PDO gioca una
partita diversa, di fatto, e mi auguro che la giochi per vincere. Questo
non è doppiopesismo. Le posizioni che ho citato nel post si basano su
un postulato di valore: qualcuno sa a priori ciò che è giusto. Sul fatto
che il postulato sia irricevibile concordiamo. Ma
c'è un terreno di scontro delle "narrazioni", quello nazionale, e
questa pagina è troppo piccola per giocare su quel campo (e neanche ha
intenzione di arrivarci), voi no. E' dimostrato che su quel terreno
l'evidenza scientifica ha peso nullo, e non prestare il fianco è
importante, secondo me, se l'obiettivo è vincere. Mia modesta opinione. Del
negazionismo buttato addosso a chiunque sollevi un'eccezione ne so
qualcosa. Non ci devono essere tabù nel dibattito scientifico, ok, ma
quando il dibattito diventa politico secondo me c'è da scegliere perché
qualsiasi cosa tu dica sarà usata contro di te, e giudicata con metri
che scientifici non sono.
Sara Gandini: mmmm... che la scienza non sia
separabile dalla politica l'hai ribadito tu stesso su questa pagina e
il covid-19 l'ha insegnato al mondo
Il chimico scettico: ok, ma esistono livelli di
dibattito ben diversi tra loro, con contesti ben diversi tra loro. Il
punto è che capire in che livello del dibattito vuoi stare e con che
scopo, perché contesti differenti, "regole" differenti.
Sara Gandini: Più se ne discute e meglio è.
Pure io sono combattuta. Mi rendo conto che si debba fare delle scelte a
seconda dei contesti e dei momenti...
Mi raccontarono di un professore di chimica analitica attivo negli anni
50 che alla prova pratica del suo esame scodellava davanti ai candidati
un gatto morto avvelenato. I candidati dovevano determinare con cosa
era stato avvelenato il gatto. Era un soggetto che parlava con
disprezzo della chimica organica, che definiva "la chimica delle casine"
(con il riferimento alle formule strutturali contenenti anelli
aromatici). Questo per dire che accademici arretrati ce ne sono
sempre stati. Anche in campo medico le cose non sono così diverse: una
decina di anni fa sentii un notissimo oncologo parlare di "nuovi farmaci
molecolari" quando Glivec era stato approvato dieci anni prima e ormai
erano state sintetizzate decine di migliaia di inibitori di chinasi. Ma
per lui la rivoluzione degli antitumorali targeted era una cosa
dell'altroieri.
Il campo antivirali negli ultimi dieci anni ha riservato molte sorprese, tre cui un game changer storico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/gli-antivirali-non… NB: questo post è rilevante anche per vicende recenti, di cui girano ricostruzioni campate per aria che la metà basta).
In realtà, a ben vedere, una netta sterzata c'era stata nel 1996, con
l'approvazione di cidofovir, antivirale fondamentalmente oscuro di cui
ben pochi hanno sentito parlare, successivamente usato off label contro
HPV con risultati rilevanti (regressione delle lesioni https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/hpv-opzioni-terape…) Nel 2014, all'improvviso, l'epatite C è diventata curabile (approvazione di sofosbuvir https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/ci-aspettavamo-le-…).
In Italia, dove alla fine venne contrattato un prezzo di 40.000 eur per
ciclo di trattamento (e ne bastava uno) l'avvenimento ebbe conseguenze
rilevanti. Dal 2011 (governo Monti) c'era stata una netta accelerazione
nel ritmo di definanziamento della spesa sanitaria e quindi della spesa
farmaceutica (leggasi: tagli). La comparsa di Sovaldi, che non poteva
esser tenuta nascosta, causò la nascita del Fondo Farmaci Innovativi, un
unicum al mondo, guardato con grande interesse dal Regno Unito (cioè
dai braccini corti per eccellenza quanto a spesa sanitaria). Non roba da
poco. Di quella che garantisce una feroce ostilità contro il
produttore.
Tornando ai farmaci, poi sono arrivati anche gli inibitori ciclici della proteasi di HCV (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/epatite-c-lo-svilu…). Per tacere degli avanzamenti in campo HIV (nuovi inibitori di integrasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/small-molecules-le…)
all'incirca nello stesso periodo veniva approvato il primo (e unico)
inibitore di neuroaminidasi di nuova generazione, peramivir IV, che si è
guadagnato sul campo il titolo di antiinfluenzale salvavita (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/lo-stato-e-lo-svil…).
Di peramivir non si è parlato per niente, mentre sofosbuvir e Harvoni
hanno fatto parlare di sé solo per il loro costo, e la cosa ha oscurato
il fatto che l'epatite C era diventata curabile. Addirittura a 6 anni di
distanza continua ad esserci qualcuno che sostiene che sofusbuvir,
ledipasvir e gli altri non funzionano, per dire (ma se ci sono
cattedratici che ritengono che HIV non sia un virus RNA, e altri
"scienziati" che credono che siccome SARS-CoV-2 è un virus RNA allora è
un retrovirus si capirà che dal mazzo si può pescare qualsiasi titolato
per appoggiare una tesi o quell'altra).
Ecco, queste cose forse
sono presenti in alcune ultime edizioni di manuali universitari di
chimica farmaceutica. Forse. Ma nei testi più diffusi non li troverete,
come non troverete gli inibitori PARP contro il carcinoma ovarico BRCA+,
e neanche gli inibitori covalenti VEGFR-EGFR o gli inibitori ALK. Cose
che capitano, quando ci sono movimenti veloci nella disciplina. Ci sono alcuni che ignorano o fanno finta di ignorare tutto questo, e dicono pure di fare informazione scientifica, eh...
Negli ultimi giorni mi è capitato di dialogare a lungo con qualcuno che
sui modelli ci lavora, nel senso che lo fa di mestiere, e con altri
interessati al topic. Parliamo di curva degli infetti in Italia. In
generale pongo il problema "quale curva". Gompertz sarà anche
maneggevole (il fit non richiede elaborazione numerica), ma è matematica
che non include il feedback che governa il fenomeno: n infetti+n'
suscettibili=n+n' infetti . Cioè l'infetto è sia causa che effetto del
processo (chimicamente è sia reagente che prodotto di reazione). E' la faccenda del feedback (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/05/feedback-caos.h…).
La cosa ha un'immensa importanza concettuale. Ricordo Robert May nel
1989:
Il messaggio che mi parve urgente più di dieci anni fa è ancor
più vero oggi: non solo nella ricerca biologica ma anche nel quotidiano
di politica ed economia le cose sarebbero molto migliori se si
comprendesse che semplici sistemi nonlineari non possiedono
necessariamente proprietà dinamiche semplici.
Ok, detto ciò,
perché ad aprile come oggi chi fitta i dati con una curva a campana ha
problemi, diciamo così, di errore vicino alla sommità della curva?
Perché mentre nella prima fase di salita dei contagi i punti stanno
precisi sulla curva e poi tendono a disperdersi velocemente? Semplice, perché il sistema di tracciamento raggiunge la saturazione e salta.
Ok, benissimo. Allora perché succede la stessa cosa con altri dati ,
che sono chiaramente funzione degli infetti, ma che richiedono
semplicemente registrazione e trasmissione ? Pare che anche la capacità
di acquisizione di dati relativamente semplici abbia lo stesso problema
di saturazione. Quindi... quindi firmate la petizione #datiBeneComune , ma non credo che basterà...
La famosa curva pare arrivata a un plateau, se non al massimo. E un po'
prima delle delle due settimane attese per vedere gli effetti delle
ultime misure (in realtà si continuava a parlare di esponenziali quando
ormai la curva aveva già piegato). Ma confido che il laqualunquismo
correlativo continuerà a darci grandi soddisfazioni, comunque
(correlation is causation, quando pare e piace).
