LA CRISI

Molte cose potevano andare male con le approvazioni emergenziali dei vaccini anticovid, oltreoceano le hanno esaminate tutte (lo scorso luglio) - e per fortuna combinata alla politica di "paletto alto" di FDA nessuna si è verificata.

Ma nessuno aveva previsto la crisi di ruolo di EMA. Tra nazioni che iniziano a usare vaccino cinese e russo e quelle che continuano il blocco dell'uso del vaccino AZ nonostante il parere di ieri di EMA fate voi i conti.

Molti si scordano che EMA non è FDA: e questo molto semplicemente perché gli USA sono uno stato federale e l'Europa no (e se dopo decenni non lo è qualche motivo ci sarà). Questo, oltre alle caratteristiche di FDA nell'ordinamento USA, ha fatto sì che l'agenzia yankee nel 2020 sia stata capace di resistere ad una campagna di delegittimazione senza precedenti storici. EMA a nessuno è venuto in mente di renderla oggetto di una simile campagna, per esempio quando prendeva il giusto tempo per concedere una CMA a un vaccino. Semplicemente non è stata presa in considerazione, il che la dice lunga riguardo all'alta considerazione in cui la politica europea tiene la sua agenzia regolatoria.

La regolazione farmaceutica europea rispetto a quella americana può sembrare cervellotica e intricata, ma era forse quanto di meglio fosse realizzabile nel contesto continentale. Il risultato in questa crisi è che EMA approva o non approva, esprime pareri come quello di ieri e poi ogni singolo stato fa quel che crede, e quando lo fa lo fa nel pieno delle sue prerogative, senza violare niente. Qualsiasi parere l'agenzia avesse espresso ieri avrebbe "perso".

A parte il fatto che "seguire le direttive di EMA" non è semplicemente riprendere le vaccinazioni, ma inserire i caveat in consenso informato etc (che non dovrebbero restare sulla carta) mi limito a registrare il fatto, che per esser chiari è del tutto negativo.

Ma non posso non ricordare che il primo a fare come se EMA non esistesse è stata proprio la Commissione Europea, che la scorsa estate in materia di vaccini ha fatto e sfatto tirando in mezzo DG SANTE (un suo direttorato) ma non coinvolgendo in nessun modo l'agenzia, tanto che quando la Commissione parlava di vaccini a ottobre l'allora direttore EMA Rasi faceva notare che loro non ne sapevano niente.

Se la posizione di Macron può trovare facile spiegazione nella sua forte avversione nei confronti di UK le posizioni finlandesi e norvegesi non si spiegano con elucubrazioni di politica internazionale (ok, la Norvegia non è EU - però è EEA).

IL LAVORO DELLA VIGILANZA

https://www.ema.europa.eu/.../covid-19-vaccine...

Ed EMA si è pronunciata.

"- I benefici del vaccino nella lotta alla minaccia ancora molto diffusa di COVID-19 (che anch'esso risulta in problemi di coagulazione che possono essere fatali) continua a superare il rischio di effetti collaterali;

- Il vaccino non è associato ad un aumento nel rischio complessivo di eventi tromboembolici in quanti lo ricevono;

- Non c'è evidenza di problemi collegati a specifici batch di vaccini o a particolari siti produttivi

- Il vaccino può essere associato con casi molto rari di coaguli associati a trombocitopenia, cioè bassi livelli di piastrine...con o senza emorragie, inclusi rari casi di coaguli nei vasi che ritornano il sangue dal cervello (CVST)

Sono casi rari – circa 20 milioni di persone in UK e EEA hanno ricevuto il vaccino al 16 di marzo, e EMA ha esaminato solo 7 casi di trombi in vasi multipli (coagulazione intravascola disseminata, DIC) e 18 casi di CVST. Un collegamento causale con il vaccino non è provato ma è possibile e merita ulteriori analisi."

"Comunque, alla luce di questi eventi, i pazienti dovrebbero essere avvertiti della remota possibilità di questo tipo di sindromi, e se si verificano sintomi che suggeriscono problemi di coagulazione i pazienti dovrebbero immediatamente consultare un medico e informare i professionisti sanitari della loro recente vaccinazione."

Alla fine della conferenza stampa, nelle domande, è venuto fuori che è ancora da investigare l'effetto di una previa infezione da SARS-CoV-2 sugli effetti della vaccinazione.

La vigilanza è "abbiamo controllato, controlliamo e continueremo a controllare", non "non c'è niente da controllare", come tanti sembrano pensare. E solo i più idioti o settari possono ritenere che l'attività di vigilanza "metta in dubbio i vaccini".

C'è un'altra narrazione che sta prendendo piede: che non ci possiamo permettere la vigilanza e gli stop cautelativi perché "costano migliaia di vite". Al di là delle basi fantasiose dei conteggi, è curioso che ci si concentri su atti dovuti che avrebbero questi ipotetetici costi mentre questi discorsi non sono mai venuti fuori per la lentezza spesso inspiegabile dell roll out dei vaccini in Italia, per l'assenza della medicina di base, per la media arretratezza delle terapie ospedaliere.

Ricordiamoci che per la prima volta nella storia vaccini approvati in emergenza vengono usati per vaccinazioni di massa: tenere alta la guardia è il minimo.

Poi lo so, in molti pensano che vigilanza e regolazione farmaceutica siano costose ed inutili burocrazie che, tout court, non ci possiamo permettere di mantenere.

 

MORTALITA' OSPEDALIERA, COVID E TERAPIE

https://www.sciencemag.org/.../how-do-you-treat...

"COVID-19 rimane enigmatico - e letale - ma gli avanzamenti nella cura sembrano aver aiutato. Un'analisi pubblicata questo mese (https://jamanetwork.com/.../jamane.../fullarticle/2777028...) su quasi 200.000 pazienti in 555 ospedali americani ha verificato che la mortalità è crollata dal 22.1% di marzo al 6.5% di agosto, benche fattori al di là dei trattamenti come il ridotto affollamento degli ospedali abbiano giocato un ruolo"

Di che stiamo parlando? Di questo:

"Alcune terapie - perlopiù farmaci "riusati" - sono arrivate in prima linea. Il desametasone, uno steroide comune ed economico, ha stupito i medici riducendo la mortalità nei pazienti più gravi. Un altro anti-infiammatorio, tocilizumab, ha anch'esso aiutato i pazienti a sopravvivere. L'antivirale remdesivir, che risulta accelerare la guarigione in alcuni trial ma non in altri, è largamente usato nei pazienti ospedalizzati (in USA, NdCS). Nel frattempo gli anticorpi monoclonali sono in rimonta: somministrati presto possono aiutare ad evitare la malattia grave, ma la somministrazione ai non ospedalizzati può essere difficile e alcuni appaiono meno potenti contro le nuove varianti virali" (nell'articolo non si parla di baricitinib ma poco male). A proposito di mAb, oltreoceano non si fanno discorsi, si fa e basta: il problema delle mutazioni? FDA ha imposto il monitoraggio (https://www.fda.gov/.../coronavirus-covid-19-update-fda...)

E dai noi, dove eparina e desametasone non vengono negati a nessuno? Il 18 dicembre il Report Altems diceva "Più che raddoppiata negli ultimi due mesi (17 ottobre – 15 dicembre), la mortalità per Covid in Italia: è passata da 14,53 per 100.000 abitanti a 33,40 per 100.000".(http://www.quotidianosanita.it/studi-e.../articolo.php...)

Il mondo è fatto a scale, chi le scende chi le sale, giusto?

Beh, noi le scendiamo.

"Senti, a X si sperimentavano Remdesivir e Baricinitib (Remdesivir non è più sperimentale ma vabbè, NdCS)... hanno smesso tutto. Ora, complice anche la politica perché “non funziona”. Ci sono 20 posti in rianimazione, da giorni non si va sotto i 17 occupati...

Possibile che siamo ridotti così dopo un anno di virus?"

Così mi scrive qualcuno. Possibile? Possibilissimo. La accendete mai la tv? La seguite la "comunicazione"?

ASTRAZENECA, EMA E TUTTO IL RESTO

 

"C'è gente che nasce per sventolare la bandiera"... (It ain't me).

E oggi (o fino a ieri?) sventolano quella del vaccino Astrazeneca.

Meglio partire da alcuni punti base che molti pare si siano del tutto scordati. Primo, la vaccinovigilanza esiste, e non esiste semplicemente per dire "tutto bene" (vedasi il caso dengvaxia, per citarne uno abbastanza recente).

Secondo, il vaccino AZ ha una Conditional Marketing Authorization in Europa (CMA), e la parola chiave non è "autorizzazione", ma "condizionale": è esplicitamente previsto che l'autorizzazione possa essere sospesa o ritirata a fronte di nuove evidenze, e le nuove evidenze le valuta EMA (anche se abbiamo visto che nell'attuale caos con i vaccini ogni stato tende a fare come meglio crede). In parole povere: non c'è niente di strano nel fatto che una CMA sia prima concessa e poi sospesa o revocata.

Questi dovrebbero essere elementi di base per l'igiene del dibattito. Dovrebbero.

Poi sul vaccino AZ il caos è massimo: dopo circa tre mesi di polemiche su consegne e disponibilità, su indicazioni per fascia d'età etc etc arriva la questione degli episodi trombotici correlati. In primo luogo non si capisce esattamente quanti siano. In Germania "the experts of the Paul-Ehrlich-Institut now see a striking accumulation of a special form of very rare cerebral vein thrombosis" associata alla somministrazione del vaccino (https://www.facebook.com/groups/3082297638466078/permalink/4517886804907147/).

A complicare il quadro nel caso di AZ è il fatto che abbiamo a che fare con un prodotto almeno al 30% affidato a terzisti, di cui uno (Thermo Fischer Seneffe) faticava a raggiungere i volumi di produzione prefissati (https://www.pharmaceutical-technology.com/.../covid-19.../): sono le condizioni in cui è più facile commettere errori.

Nel resto d'Europa l'allarme che ha portato al ritiro di due lotti del vaccino si è esteso al vaccino tout-court. In UK sembra che il problema non esista. Situazione difficilmente decifrabile, che è esattamente quanto di meno indicato durante il dispiegamento di un vaccino, e soprattutto di un vaccino antipandemico.

Era proprio quello che alcuni ex commissioner di FDA temevano riguardo alle approvazioni in via emergenziale di vaccini, anche se finora le dimensioni del fenomeno non lo avrebbero reso rilevabile dalle dimensioni del campione di fase III: il miglior modo per ispirare fiducia è con l'autorevolezza di un'agenzia regolatoria che dimostra di non prendere decisioni affrettate (per questo Fauci lo scorso autunno si sentì in dovere di invitare alla fiducia nell'operato di FDA, oggetto di una campagna delegittimatoria da parte dell'area dem).

In ogni caso stiamo parlando di come gestire un evento possibile (anzi probabile, vista nella scorsa estate l'insistenza della lobby dei produttori per lo scudo legale a fronte di sviluppo accelerato), indipendentemente dal fatto che oltre alla correlazione ci sia rapporto causale.

Parlando di "comunicazione" pare sia servito a nulla avere una professionista del settore nel comitato scientifico per la sorveglianza sui vaccini (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-farsa...). AIFA che prima dice "non c'è problema" e poi "sospendiamo tutto" batte ogni record quanto a momenti bassi della direzione Magrini (che nell'offrire momenti bassi non è mai stata avara).

A metà dicembre ero fin troppo ottimista sul piano vaccinale italiano, e ora altro che ripartire con un fiore...

Concludendo? Concludendo attendiamo la decisione EMA. Una decisione di importanza epocale, in cui prima delle sorti della campagna vaccinale europea c'è in ballo la credibilità dell'agenzia (ricordo che FDA non ha autorizzato in nessun modo il vaccino AZ, per ora).

"NEVER AGAIN" VS "FOREVER AND EVER"

https://www.ilpost.it/2021/03/09/baricco-mai-piu/

"E di questa altra morte quando parliamo?, la morte strisciante, che non si vede. Non c’è Dpcm che ne tenga conto, non ci sono grafici quotidiani, ufficialmente non esiste. Però ogni giorno, da un anno, lei è lì: tutta la vita che non viviamo, per non rischiare di morire. Meno male che non la stiamo contando, che non la misuriamo in numeri: non riusciremmo a guardarli, dal disastro che racconterebbero, farebbero impallidire quelli già tragici della prima morte, gli unici che abbiamo la forza di guardare negli occhi. Contiamo i cuori che si fermano negli ospedali, ma non quelli che se ne vanno, che semplicemente se ne vanno.

E di questo commiato silenzioso, mansueto, collettivo, generale, vertiginoso, scandaloso, quando parliamo?

Adesso."

Non ho mai apprezzato particolarmente Baricco, non credo che la famiglia sia per forza l'ambiente tossico per eccellenza , ma a questo giro mi è piaciuto molto.

Never again: mai più non tener conto dei danni non sanitari, mai più gestire un'emergenza sanitaria come fosse ordinaria amministrazione e "o la cura da 50 cent o niente".

C'è invece chi vorrebbe che questo continuasse per sempre. Quanto la cosa garantisca la popolazione e il benessere del paese lo abbiamo visto. Quello che invece garantisce e per cui si spendono in tanti è che i vari poteri piccoli e grandi restino nelle mani "giuste". Che sono giuste perché sono giuste e così sia. Ma per parafrasare Baricco, quando tutte le soluzioni "giuste" sono state messe in campo ed hanno fallito, è giunta l'ora delle soluzioni "sbagliate".

 

Ma quanti sono nati per sventolare la bandiera delle soluzioni "giuste"? It ain't me, come dicevano quelli...

SPUTNIK PRODOTTO (?) IN ITALIA E IL GELO DELL'INCOMPETENZA

https://www.ansa.it/.../il-vaccino-sputnik-v-sara...

 

La faccenda EU&Vaccini sta diventando ogni giorno più grottesca.

Sputnik prodotto in Italia da Adienne srl? (https://www.dnb.com/.../company-profiles.adienne_srl...)

Più probabile che a Caponago sia semplicemente infialato quanto prodotto in Russia. E quindi se Adienne è regolarmente ispezionata e titolare di certificazioni GMP per quel che riguarda l'ingrediente, cioè il vaccino, niente di tutto questo, per ora. Negli annunci si magnificava il fatto che Binnopharm (Zelonograd, Mosca), l'azienda che produce il vaccino Gamaleya, fosse conforme agli standard GMP russi e internazionali (https://sistema.com/.../the-world-s-first-coronavirus...), ma in primis la struttura produttiva non è stata mai ispezionata da FDA o EMA. In secondo luogo non solo la struttura deve essere conforme, ma deve essere conforme il processo produttivo. Questo significa totale condivisione dei dati del processo con una delle due agenzie regolatorie, che è quello che Mosca pare non abbia intenzione di fare, sebbene abbia avviato un percorso con EMA.

Perché i mal di pancia di Bruxelles? Perché le fiale riempite a Caponago finiranno sicuramente nel gruppo delle nazioni "fuggitive": Ungheria, Polonia, Slovacchia, le cui autorità sanitarie hanno stabilito che per loro Sputnik V è ok.

La partita è geopolitica, e a Bruxelles sanno che la stanno perdendo. E se EMA dovesse finire per approvare Sputnik V il fatto che non sia inserito nella strategia vaccinale della Commissione conterà tra lo 0 e il niente (a meno che non si assista al fatto improbabile tra gli improbabili, ovvero la mancata ratifica della approvazione EMA da parte della Commissione).

PS: perché l'incompetenza, nel titolo? Perché si continua a pensare che infialare sia produrre (beh, dato che ormai il grosso della farmaceutica europea quello fa sarebbe quasi scusabile). Quando hai l'occhio sull'infialamento/formulazione e basta poi sugli ingredienti può succedere di tutto (come succede con i generici). Facile immaginare bulk del vaccino AZ che per evadere i controlli sull'export finiscono infialati direttamente nella nazione di destinazione.

ANTIDEPRESSIVI: 5-HT MA ANCHE NO - NUOVI INDIZI E VECCHIE STORIE

Gli antidepressivi SSRI sono un argomento spinoso per una lunga serie di motivi, ma la loro ragione di essere ce l'hanno.

E' da un po' che quanto a depressione l'attenzione si sta spostando dalla serotonina ad altri meccanismi: "I fattori neurotropici sono regolatori critici della formazione e della plasticità delle reti neuronali...il Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) è abbondante nel cervello e nella periferia del corpo. Modelli animali hanno dimostrato che lo stress riduce l'espressione o l'attività di BDNF nell'ippocampo e che questa condizione può essere prevenuta pretrattando con farmaci antidepressivi. Un simile cambiamento nell'attività di BDNF si verifica nel cervello dei pazienti con gravi disordini depressivi (MDD). Recentemente studi clinici hanno indicato che i livelli di BDNF nel siero o nel plasma sono bassi in pazienti MDD non trattati. Un trattamento con antidepressivi di quattro settimane può far tornare la funzione BDNF a livelli normali" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3022308/).

BDNF si lega a un recettore, TRKB (https://en.wikipedia.org/wiki/Tropomyosin_receptor_kinase_B). E ora verrebbe fuori che diversi SSRI si legano allo stesso recettore, facilitandone l'attivazione da parte di BDNF (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00077-5). Quindi questo sarebbe il reale meccanismo di azione di diversi antidepressivi, compresa la fluoxetina, meglio nota come Prozac. Derek Lowe ne parla nei dettagli qua: https://blogs.sciencemag.org/.../how-antidepressants-work... .

Degno di nota uno dei commenti:

"Circa 27 anni fa una piccola azienda per cui lavoravo si stava trasformando un'altra volta per sopravvivere. Diventammo un'azienda di high-throughput screening/chimica combinatoriale... Mi offrii volontario per dirigere il lato combi-chem. Comunque riuscimmo a farci comprare da Lilly nel 1994 e poco dopo ricevemmo una visita da Bryan Molloy, l'inventore del Prozac, che venne a vedere che cosa la sua azienda aveva comprato. Ci vedemmo ed avemmo una simpatica chiacchierata, ma mi fece sapere che secondo lui quello che stavamo facendo non era meglio che "pisciare nel vento". Immagino che questi risultati dicano che lui stava facendo la stessa cosa" .

Molloy è uno dei grandi nomi della chimica medicinale del sistema nervoso centrale.

Aveva lavorato con David T. Wong e Klaus Schmiegel.

Gli antidepressivi triclici erano stati introdotti negli anni 50, e a loro erano seguiti gli inibitori di MonoAmmino Ossidasi (MAOI). Ma erano classi di composti che notoriamente presentavano una serie di effetti indesiderati di un certo rilievo.

Nel 1971, Wong e Molloy presenziarono a una lezione di Solomon H. Snyder, un neuroscienziato della Johns Hopkins University. Da quanto esposto da Snyder Molloy ricavò un metodo per testare potenziali antidepressivi. Aveva sintetizzato una serie di analoghi antiistaminici, li testò e venne fuori la fluoxetina, che fu approvata da FDA nel 1987.

E' stato il primo Inibitore Selettivo del Reuptake della Serotonina (SSRI) ad essere approvato, e per molti versi il meno problematico. Ma oggi pare che il reuptake della serotonina c'entri poco con il suo funzionamento.