PERCORSI A MINIMA ENERGIA E SONNO DOGMATICO

 

Due anni fa (sembra un'altra era) ricordavo come una certa chimica non proprio intuitiva e grande letteratura avessero percorso assieme un breve ma significativo tratto di strada (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../affinita-e...).

Termodinamicamente un sistema chimico tende al suo stato a più bassa energia, ma non esiste soltanto la termodinamica, esiste anche la cinetica (termodinamica e cinetica furono i pilastri della concezione di Natta della chimica industriale, che dai noi hanno orientato la didattica universitaria della materia).

E la cinetica chimica ci dice che due molecole per reagire devono superare un ostacolo: l'ostacolo è l'energia di attivazione, se quell'energia non viene fornita al sistema la reazione non avviene. Le energie di attivazione possono essere alte o basse, ma attenzione: non è detto che una bassa energia di attivazione, che potremmo definire il percorso più facile, porti il sistema al suo stato più stabile (il minimo della sua energia libera di Gibbs).

Tra chimici "percorso a minima energia" è stato usato per definire non-soluzioni facili ai problemi, come dire che spendi poco, fai bella figura e non hai risolto.

Guardatevi attorno e ditemi che nella gestione della pandemia in Italia non si è optato per i percorsi a minima energia per i governanti (non certo per i governati), ultimo della serie gli Open Days a base di vaccino Astrazeneca.

 

Qual è stato l'elemento caratteristico della pandemia? Terapie intensive piene, e da noi si sono riempite prevalentemente di over 50 (https://www.epicentro.iss.it/coronav.../sars-cov-2-dashboard).

Quindi protetta questa fascia (e i sanitari) il problema è risolto al 95%. Però invece che andare in questa direzione in modo organico e determinato, come è stato fatto altrove, qua prima si è proceduto per categorie professionali, poi dopo neanche un mese "tranquillo" si è iniziato a parlare di vaccinazioni pediatriche e di soggetti in età scolare, di giovani, etc etc. Con buona parte dei soggetti a rischio ancora scoperti, e buona parte di istituzioni e società mediche che benedicevano, in contrasto con le indicazioni AIFA e ormai anche contro quelle del CTS. Altrove certe evidenze raggiungono le pagine di Nature: "Vaccinare gli adulti protegge gli altri che non sono vaccinati “Immunità di gregge vuol dire questo", dice Gandhi che sottolinea anche l'evidenza che i bambini trasmettono il virus molto meno degli adulti - un'altra ragione per cui potrebbero non fuonzionare come serbatoio efficiente dell'infezione" (https://www.nature.com/articles/d41586-021-01549-z... poi c'è altro rispetto all'immunità da vaccino, e ne abbiamo già parlato). Riccardo Gallina da giorni sottolinea le incongruenze di ordini dei medici etc, e fa bene.

https://www.facebook.com/groups/3082297638466078/permalink/4784308291598329/

 

L'ETA' DEL ...

 Inviterei a leggere questo personalissimo sfogo:

 

Ecco,sì, il senso del ridicolo latita. Molto. E pure il senso dell'umorismo: è una stagione di grandi comici involontari e self styled stand-up comedians assolutamente penosi. Poi c'è chi pensa che non puoi dire se piove o no se non sei un meteorologo, ma se l'argomento o l'opinione non è gradita non c'è titolo di studio o esperienza professionale che valga. L'era del ritardo mentale (cit). E pure dello squilibrio, in certi casi. Sulla faccenda dei like ho sempre detto che vanno e vengono . Qua sopra sono andati e venuti a seconda di quanto funzionali alla "causa" di qualcuno fossero i contenuti. Nel 2017 in pochi avevano capito (like che arrivavano), e lo hanno dimostrato in forze alle fine del 2018 (like che se ne andavano). Nel 2019 in tanti pensavano di aver capito, in un senso o nell'altro (like che arrivavano), nel 2020 hanno concluso che si erano sbagliati (like che se ne andavano). Ma la posizione della pagina durante tutti quegli anni restava sempre la stessa. E anche oggi è la medesima. E solo soggetti in perfetta malafede, a cui brucia per qualche motivo, alla luce di tutto ciò, possono pensare che qua sopra si cercasse visibilità personale (cercare visibilità come anonimo? Ma vi ascoltate quando parlate?). Lo ripeto: i temi sono arrivati dove dovevano arrivare quando qua sopra i like erano molto meno di quelli di oggi. Oggi, che i like sono più di quelli di tanti che per i like ucciderebbero, certi temi faticano ad arrivare a destinazione. E se permettete, preferivo prima.

VACCINI ANTICOVID, SPIKE IN CIRCOLO ETC III - IL RITORNO

Maretta sulle mie considerazioni riguardo a proteina spike nel sangue dei vaccinati, e certi commenti mi rimandano ad altri della indimenticata stagione delle "analisi" sui vaccini (2018/19)

Premetto che qua si parla di vaccini mRNA, la tendenza a prendere risultati della ricerca inerenti i vaccini Pfizer e Moderna e usarle per spiegare effetti collaterali di Astrazeneca mi fa cadere le braccia: gli effetti collaterali di quest'ultimo vaccino sono diversi da quelli degli altri due e si manifestano con una frequenza molto più alta (nella fascia over 40, sotto il discorso è più complicato per tutti).

Le mie considerazioni sulla non significatività clinica delle tracce di proteina spike trovate in circolo nei vaccinati con Moderna sono basate su:

 1) l'articolo con le determinazioni di S1 nel sangue - i valori sono quelli, non altri (https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab465/6279075)

2) le informazioni disponibili sugli effetti di S1 sulla coagulazione, in funzione della sua concentrazione (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.05.21252960v1.full). 

Notare bene: la farmacodinamica del vaccino Pfizer (nel dossier EMA, pagina 47 https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf) viene fatta con

- un mRNA surrogato e luciferasi, e come noto le zone luminescenti sono sito di iniezione e fegato (come ci si poteva aspettare https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/01/dove-vanno-finire-i-vaccini-mrna.html)

- con lipidi marcati radioattivamente. Si parla dei lipidi dentro cui mRNA è "impacchettato", e che ovviamente vengono "spacchettati" quando una particella di vaccino viene assorbita da una cellula. 

Se la conta della radioattività è più sensibile della tecnica per luminescenza, d'altra parte dice dove vanno a finire i lipidi (o loro eventuali metaboliti), non necessariamente il vaccino nel suo insieme. Quindi sicuramente comprende le cellule che hanno assorbito mRNA, ma anche tutte le zone in cui sono andati a finire frammenti di LNP per esempio ottenuti dal metabolismo del fegato. Notare bene: il famoso "documento giapponese", che viene usato per dire che il vaccino Pfizer finisce per ogni dove, elenca i risultati ottenuti con i lipidi marcati per i vari organi delle cavie e specifica, nelle tabelle, che i valori sono quelli per microgrammi di LIPIDI (non di vaccino intero).

Veniamo alla proteina Spike, o S1. Le cellule che assorbono il vaccino la producono e finisce ancorata alla loro membrana, all'esterno. Qui un'immagine al microscopio inerente il vaccino AZ

https://www.news-medical.net/news/20210409/Oxford-AstraZeneca-COVID-vaccine-induces-cell-spikes-similar-to-SARS-CoV-2s.aspx

E fino a un mesetto fa eravamo a questo punto, anche per i vaccini Pfizer e Moderna. Poi è venuta fuori la rilevazione di tracce di S1 nel plasma di un campione di vaccinati con Moderna. Quindi una frazione di S1 "si sgancia" dalla membrana cellulare e finisce nel flusso sanguigno. Da dove viene? Stando ai risultati delle già citate tecniche per luminescenza i livelli di spike nel plasma (S1 solubile) possono benissimo arrivare dal fegato o da sito di inoculo, senza che ci sia una distribuzione sistemica del vaccino (che, ancora, risulta sommamente improbabile dalle tecniche per luminescenza). 

Non sappiamo quanta della spike prodotta venga trasformata in spike solubile, ma i valori rilevati nei vaccinati Moderna dicono molto poca - tracce. Ci sono in giro considerazioni riguardo a "esposizione totale" e simili, basati su assunzioni del tutto arbitrarie: dai valori rilevati nel plasma abbiamo una Cmax (concentrazione massima), facciamocela bastare. Se la concentrazione massima nel sangue è inferiore di circa un migliaio di volte a quella minima per cui si sono rilevati effetti in vitro, ci dobbiamo preoccupare? No, a meno che non si dimostri che per motivi del tutto imperscrutabili tutta la spike solubile in circolo va ad accumularsi in un singolo tessuto per ottenere concentrazioni attive.

ADDENDUM: Sempre dal documento EMA si rileva che con lipidi radiomarcati la conta di radiazioni nel sangue è alta nelle prime 4 ore dall'inoculo. Ma con il metodo per luminescenza non si vede niente. Quindi? E' ovvio (ma pare ci sia il bisogno di dirlo) che dal sito di inoculo al fegato il vaccino mRNA ci arriva con il flusso sanguigno, ma la non rilevazione tramite luminescenza indica che nei vasi e nel sangue non c'è un uptake significativo di vaccino.

ASTRAZENECA: LA RINASCITA COME POWERHOUSE ONCOLOGICA

C'era una volta ICI, che stava per Imperial Chemical Industries. Uno di quegli immensi conglomerati chimici che andavano dalle commodities alla chimica farmaceutica. Molta chimica, nel senso di know how, fu prodotta sotto quella sigla. Certo, finalizzata alle produzioni industriali, ma comunque di grande livello. Poi arrivarono gli anni 90 e si procedette al più classico degli spezzatini. La farmaceutica e chimica farmaceutica e l'agrochimica con i vari annessi finirono nella nuova scatola Zeneca, che alla fine dei novanta si fuse con gli svedesi di Astra, e da allora Astrazeneca fu. Chimici AZ che erano dentro fin dai tempi di ICI scrissero "Process Development: Fine Chemicals from Grams to Kilograms", uno dei migliori libri degli Oxford Chemistry Primers, uno dei pochi validissimi testi di introduzione allo sviluppo chimico in contesto farmaceutico. Quando gente del loro Large Scale Laboratory di Macclesfield pubblicava un articolo su Organic Process Research And Development era un piacere leggerlo e un piacere lavorarci sopra. AZ negli ultimi vent'anni è stata soggetta a una serie di violenti alti e bassi. 

Nel 2016 scadeva il brevetto più rilevante tra quelli che coprivano la loro statina, la rosuvastatina. E non c'era niente che potesse supplire alla perdita di cash flow, ma AZ riuscì comunque a resistere a una scalata da parte di Pfizer (che aveva ingenti quantità di cash fuori dagli USA, e cercava modi per non rimpatriarli - avrebbero pagato un capitale in tasse - quindi perché non comprarsi un concorrente inglese, anzi, anglosvedese). Nel 2017 il loro CEO Pascal Soriot, che avete imparato a conoscere di recente per le sue dichiarazioni sul vaccino AZ,  diceva che il futuro dell'azienda era legato ai risultati di un nuovo trial sul loro anticorpo anti PD-L1, e comunque la vedeva male (http://www.biospace.com/News/astrazeneca-plc-ceo-warns-of-more-setbacks-admits/459586). Il trial MYSTIC sul durvalumab si concludeva in un fallimento. Fortunatamente verso fine anno arrivavano i risultati di PACIFIC, ed erano positivi. Ma mentre le vicende di durvalumab andavano per le lunghe, le vere basi dell'inversione di tendenza arrivarono con l'approvazione per tumori del seno BRCA+ di olaparib da parte di FDA. E si trattava alla fine di un colpo di fortuna all'interno della surreale vicenda degli inibitori PARP.

Inibitori PARP: nel 2013 Sanofi comunicò che iniparib non funzionava e ne fermò lo sviluppo (in realtà era pure venuto fuori che iniparib NON inibiva PARP - una gran bella figura, per Sanofi). Astrazeneca concludeva nel 2014 il primo round di sviluppo clinico di olaparib, che aveva rilevato da Kudos, e incassava una vittoria di Pirro: FDA approvò olaparib come monoterapia in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazione BRCA che avessero ricevuto in precedenza tre o più chemioterapie.

Questa combinazione di eventi fece sì che quasi tutti quelli che avevano inibitori PARP in casa cercarono di venderli (o svenderli) per limitare le perdite (un comportamento del tutto analogo a una serie di stop loss su operazioni di borsa). Merck diede via il suo a una piccola azienda di nome Tesaro. Pfizer cedette il suo a Clovis, e probabilmente altrove altri programmi furono scaricati o messi on hold a tempo indeterminato.
Poi la sorpresa. Tesaro annunciò che Niraparib stava andando bene in tutti i trial che aveva messo su e arriva la prima autorizzazione FDA (marzo 2017 http://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2017/04/10/niraparib-per-il-carcinoma-ovarico/ - nel 2018 arriva GSK che si compra Tesaro).

E quelli che avevano stracciato, sospeso, svenduto si ritrovarono tutti a recuperare gli asset di cui si erano frettolosamente liberati tre anni prima. In questo turbine di svendite e riacquisti Astrazeneca non solo si era tenuta olaparib, ma ne aveva continuato lo sviluppo clinico, e con successo. Sulla base dei nuovi dati di olaparib nel 2017 arriva Merck (rimasta senza inibitori PARP dopo aver ceduto Niraparib) che firma un'accordo di partnership che prevede un bell'esborso upfront (1,6 miliardi https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-and-merck-establish-strategic-oncology-collaboration-27072017.html#). Nel 2018 olaparib viene approvato da FDA per quello che fino ad allora era stato il meno trattabile dei tumori del seno, quello HER2- BRCA+, e Astrazeneca esce definitivamente dalla propria crisi. Oggi, al di là delle vicende inerenti il suo vaccino, il portafoglio oncologico di AZ vale più del 20% del suo fatturato (https://www.fiercepharma.com/special-report/top-20-pharma-companies-by-2020-revenue-astrazeneca), con il solo osimertib (inibitore covalente di EGFR, tumori NSCLC) che vende per 4,33 miliardi, olaparib che ne fa 1,78 e durvalumab che ne fa due.

L'ultimo capitolo in ordine di tempo per olaparib è questo:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105215

Un anno di terapia adiuvante con olaparib, dopo remissione in seguito a Standard Of Care, estende la sopravvivenza senza reinsorgenza della patologia nelle pazienti trattate per tumore del seno HER2- BRCA1/2+. E ricordiamo che si tratta di quel tipo di tumore fino a qualche anno fa intrattabile, per cui Angelina Jolie, memore della sorte della madre, della nonna e della zia, si era sottoposta ad un'estensiva chirurgia preventiva (mastectomia, ovariectomia).

A BANANAS ERANO COMUNQUE AVANTI...

https://www.youtube.com/watch?v=WE-u5NHckuQ

... perché, come potete notare nel video, la folla non applaude.

In Italia invece se si annunciasse che da domani la lingua ufficiale dello stato diventa il finlandese una quota di applausi sarebbe garantita (lo svedese sarebbe una scelta ideologicamente inaccettabile). E qualche accademico dello stato libero di Bananas in pectore sarebbe prontamente intervistato da tv e giornali per spiegare le solidissime basi scientifiche della disposizione.

 

Il che sarebbe un modo leggero per dire che il discorso del "Terzo ladro" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/12/il-terzo-ladro.html) in alcune nazioni vale più che in altre volendo. Ricordo che la Stengers, che non a caso aveva lavorato per anni assieme a Ilya Prigogine, distingueva tra "La Scienza" e le pratiche scientifiche. Questa è una distinzione che a molti ancora sfugge, eppure non dovrebbe essere così difficile discriminare tra il pinco di turno che pontifica in televisione e i 300 chimici grazie al cui lavoro è venuto fuori paxlovid. Difficilmente qualcuno di loro andrà in tv, o sarà intervistato dai grandi giornali (poi certo che esistono le eccezioni, e qualcuna la trovate pure sui social).

 

QUASI INCREDIBILE

 

https://www.fiercepharma.com/pharma/amgen-s-lumakras-becomes-first-fda-approved-kras-inhibitor-for-lung-cancer-patients

KRAS è stata per anni e anni considerata un undruggable target (hardly druggable, in realtà). E per un motivo molto semplice: la proteina è soggetta a cambi conformazionali e non, e con una frequenza del tutto insolita. In breve per tipo vent'anni ha sgusciato come un'anguilla dalle mani di chi voleva "prenderla" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../oncologia-fine...).

Ma meno di due anni fa si concludeva la caccia a questa Primula Rossa dei target oncologici, i primi inibitori KRAS (per una specifica mutazione della proteina, G12C) iniziavano i trial clinici, e i  risultati erano incoraggianti (https://cen.acs.org/.../Notorious-KRAS-Taking-down.../97/i37). 

Oggi FDA approva Lumakras (sotorasib) per tumori dei polmoni non-small cell (NSCLC) KRAS G12C positivi.

Nei NSCLC i casi con mutazioni KRAS sono circa il 30%, e di questa quota circa la metà possiede la mutazione KRAS G12C (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/27/8/2209), quindi non parliamo di una mutazione frequente, ma neanche di una rara.

Ora la porta degli inibitori di KRAS è definitivamente aperta e la strada indicata, va solo percorsa per aggiungere ulteriori strumenti ai disponibili inibitori EGFR, VEGFR, ALK già in uso per questi tumori.

 

Sotorasib, sviluppato da Amgen, non è esattamente il classico inibitore covalente di chinasi (https://en.wikipedia.org/wiki/Sotorasib). Esibisce atropisomeria, parola più ostica del fenomeno che vuole descrivere. Enantiomeri e diastereoisomeri sono molecole che non si distinguono per l'ordine di concatenazione dei loro atomi. L'esempio più classico usato da sempre per spiegare gli enantiomeri sono le nostre mani: sono uguali, ma non sovrapponibili. Appoggiatele nella stessa posizione su un tavolo e noterete che sono simmetriche rispetto ad un piano. Stessa cosa per una coppia di enantiomeri (una molecola è l'immagine speculare dell'altra). Abbiamo coppie di enantiomeri ogni volta che una molecola ha un carbonio asimmetrico, ovvero a cui sono legati quattro gruppi diversi. La presenza di più carboni asimmetrici crea coppie di diastereoisomeri (due carboni asimmetrici producono due coppie di diastereoisomeri).

Nell'atropisomeria invece la "non sovrapponibilità" non è collegata all'orientamento nello spazio di legami chimici, ma all'impossibilità di un gruppo di ruotare liberamente attorno a un legame, per cui avremo una molecola in cui il gruppo può ruotare tra 0 e 180° e un'altra in cui può ruotare tra 180 e 360°.

Ecco, nel caso di sotorasib uno dei due atropisomeri è più attivo dell'altro...

 

 

ANTOCIANI E CACCIAGIONE

(visto che una delle conseguenze delle riaperture è stata una ripresa di entusiasmo per l'andare a pranzo o a cena fuori...)

Rosso, porpora, azzurro e blu: abbondanti nel mondo vegetale, derivano da concentrazioni variabili di antociani e specialmente antocianidine. Pelargonidina e delfinidina prendono il loro nome da fiori (geranio e delphinium), e sono rispettivamente caratteristiche di frutti e fiori rossi e blu (quindi tra l'altro uva, fragole e tutti i frutti di bosco classici).

Di base sono derivati del catione flavilio (con un formale O+ sull'anello, stabilizzato dalla coniugazione dei legami). In generale le antocianidine hanno un colore rosso più o meno intenso (anche molto intenso, fino al porpora scurissimo) a pH bassi, e sono tutte blu (più o meno scuro) a pH alcalini. Il colore a pH neutro varia dal rosso al blu a seconda dei composti. E per questo l'estratto di cavolo rosso e soprattutto l'estratto idroalcolico di mirtilli funzionano da indicatori "naturali".

Come tutti gli altri antociani funzionano da antiossidanti, e non solo: estratti ad alto contenuto di antociani e flavonoidi sono stati usati per le condizioni più diverse, dai problemi di circolazione periferica alle infiammazioni di vie urinarie e dintorni.

Ma il carattere antiossidante degli antociani ha fatto sì che trovassero uso nella conservazione del cibo. I nativi americani delle grandi praterie crearono il pemmican, un impasto di carne essiccata di bisonte, cervo o alce e frutti di bosco (mirtilli, lamponi). Questo preparato a lunghissima conservazione ebbe fortuna tra 800 e prima metà del 900, quando in area anglosassone fu sostituito alle altri carni il manzo essiccato. Usato come vettovaglia da chi viaggiava o esplorava le regioni artiche, arrivò anche in Italia con gli aiuti alimentari che le truppe americane distribuivano nei territori liberati (assieme a latte condensato, cioccolato e burro di arachidi, tra l'altro).

Per qualche ragione dalle Alpi in su antociani e carne di cervide fanno coppia fissa: cervo e soprattutto capriolo con mirtilli, daino con lamponi.

Per quel che mi riguarda la cacciagione è sempre stata faccenda di ginepro o dolce e forte, ma questa è un'altra storia...