ALZHEIMER - LE CONSEGUENZE DI ADUCANUMAB

https://endpts.com/veteran-amyloid-champion-helps.../

FDA ha approvato aducanumab con un'approvazione accelerata (https://www.fda.gov/.../info.../accelerated-approval-program). Cioè basata su un endpoint secondario (la riduzione delle placche amiloidi) con lo sviluppatore che si impegna a proseguire i trial per dimostrare l'utilità clinica.

Il problema dello sviluppo di farmaci per l'alzheimer è che fino ad oggi farmaci sperimentali che riducevano le placche non sono mancati, ma il beneficio clinico non si è mai visto (tra anticorpi anti-betaamiloidi e inibitori di gamma secretasi a Eli Lilly ne sanno qualcosa, visto che ci hanno bruciato circa quattro miliardi).

Sulla vicenda aducanumab stanno venendo fuori gli scheletri dagli armadi (https://www.statnews.com/.../biogen-fda-alzheimers-drug.../) e Billy Dunn (capo neuroscienze a FDA) e Janet Woodcock, che guida l'agenzia, oggi sono sulla sedia dell'imputato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../un-sistema-che...), anche se ad ora, nonostante tutto, non si può parlare di illeciti: formalmente l'azione dell'agenzia è stata perfettamente legittima (beh, forse per Dunn non proprio).

Ma questa approvazione accelerata è stata un evento di tale portata che a Endpoints ormai parlano del suo fallout (https://endpts.com/roche-reportedly-mulls-filing.../): tutti quelli che avevano anticorpi anti betaamiloidi incagliati o messi da parte per i soliti motivi (mancanza di beneficio clinico) ora li ritirano fuori, e il motivo è chiaro: "Date un'approvazione accelerata a farmaci che riducono le placche amiloidi? Beh, anche il nostro lo fa".

E non si parla solo di Roche, che nel frattempo fa fuori 400 posizioni nella ricerca e sviluppo (https://endpts.com/roche-reaches-out-once-again-for-the.../): tornano in campo i veterani dell'ipotesi amiloide, e vengono ricoperti di soldi (https://endpts.com/veteran-amyloid-champion-helps.../).

 

BULLIES, JERKS AND FAKE NEWS

 

https://www.youtube.com/watch?v=3L4YrGaR8E4

Articolo meritevole di lettura:

https://www.sciencemag.org/.../dealing-bullies-and-jerks...

"Non sarebbe favoloso se potessimo occuparci di scienza circondati soltanto da colleghi premurosi e gentili? Sfortunatamente, la scienza implica esseri umani, e non giriamoci attorno - alcuni di loro sono coglioni. Alcuni sono bulli. Alcuni sono molestatori. Alcuni sono disgustosi zombie che esistono solo per succhiar via la vita dalle nostre anime. Queste creature sputano la loro immondizia nel mondo senza sosta. Il loro scopo è propagare sudiciume in una irrazionale spinta alla propria sopravvivenza"

 

Ora immaginate che, per puro caso, alcuni di costoro abbiano deciso di parlare di scienza sui social...

Ovviamente c'è un pugno di menti illuminate che ritiene la critica o l'ironia bullismo - perché costituiscono un'imperdonabile mancanza di rispetto verso una qualche "autorità".

Costoro, ça va sans dire, di solito confondono tra insulto, trivialità e sarcasmo, e finiscono per condividere il primo pensando di diffondere il terzo.

A volte ritengono pure che rispondere a tono alla cafoneria, agli insulti e ai clamorosi non sequitur di certi commenti (vedi alla voce "piccioni") sia bullismo...

E mentre il clima è di questo genere,"Dat veniam corvis, censura vexat columbas": il risultato finale della "lotta alle fake news" è invariabilmente censura.

"Da un anno a questa parte subisco attacchi violenti e misogini per essermi posta, come epidemiologa/biostatistica, alcune domande sulla gestione della pandemia. Non sono la sola. Altri scienziati sono stati censurati. Ora è capitato anche a me: un mio post su Facebook (dopo giorni di complimenti, condivisioni e 800 like) è stato censurato.

Prima di parlare del mio post vorrei ricordare che rappresentanti di Facebook e Twitter sono stati portati davanti al Parlamento inglese per discutere di censura intorno alle discussioni sulla pandemia. Sono stati sollevati due casi particolarmente pertinenti, sebbene ce ne siano molti di più. La prima è stata una dichiarazione di Martin Kulldorff, professore presso la Harvard Medical School. Un suo tweet, in cui suggeriva che coloro che erano stati precedentemente infettati forse non dovevano essere vaccinati, è stato etichettato come “fuorviante” da Twitter. I twittatori non sono stati più in grado di interagire con lui e hanno ricevuto un messaggio che affermava che “i funzionari sanitari raccomandano un vaccino per la maggior parte delle persone”. Allo stesso modo Facebook ha etichettato come “informazioni false” un articolo di The Spectator sull’efficacia delle mascherine, scritto da Carl Heneghan e Tom Jefferson del Center for Evidence-Based Medicine dell’Università di Oxford." 

(https://www.ilfattoquotidiano.it/2021/06/22/basta-catastrofismo-sui-vaccini-lho-scritto-su-facebook-e-dopo-giorni-sono-stata-censurata/6236775/)

UN SISTEMA CHE FUNZIONA, NONOSTANTE TUTTO?

https://www.fiercepharma.com/.../sen-manchin-calls-for...

La Woodcock sta guidando FDA "ad interim": nominata da Biden, non è ancora stata approvata dal Senato, come previsto dall'ordinamento americano. L'approvazione di Aducanumab, il farmaco per l'alzheimer di Biogen, ha lasciato un lungo strascico (questo l'ultimo episodio https://endpts.com/senators-call-for-hearing-to-examine.../).

E' stata forse la prima volta che FDA approva contro il parere unanime del comitato indipendente di esperti, e di sicuro la prima volta che approva contro il parere del comitato E contro il parere dei propri statistici che avevano vagliato i dati dei trial (https://endpts.com/biased-and-misleading-no-holds-barred.../).

Insomma, sembra che la Woodcock abbia nella migliore delle ipotesi fatto finta di niente mentre qualcuno ai vertici di FDA andava avanti contro il parere della stessa agenzia.

Joe Manchin, senatore democratico, ha chiesto la rimozione di Woodcock. E in ogni caso a distanza ormai di mesi di un passaggio della acting Commisioner in senato non se ne parla proprio, tuttora.

La nomina della Woodcock aveva ricevuto molte critiche a causa della sua nomea di "facile alle approvazioni" e del ruolo che le è stato attribuito nella genesi della crisi degli oppiacei (https://www.theguardian.com/.../fda-janet-woodcock...).

 

FATTA FACILE FACILE

Esiste un'allarme variante delta in Italia? No, nonostante certi titoli di giornale. Se al 22 giugno i nuovi casi sono stati 834 (con il calo che continua imperterrito) non è che sono quadruplicati i casi, ma solo quelli di delta. Il 16% di 834 fa 133, e questa diffusione non ha avuto alcun effetto sulla curva epidemica nazionale, per ora.

 

Ma andiamo all'origine di delta, in India: l'ondata epidemica lì si sta esaurendo, dopo aver fatto tutti i danni di questo mondo. Certo, senza misure di contenimento di danni ne avrebbe fatti di più, ma sempre a forma di ondata epidemica sarebbe stata. Comunque quel che è successo in India dovrebbe far meditare sul diverso impatto dell'epidemia a seconda dei diversi paesi. Perché in UK, dove l'outbreak è in piena fase di crescita esponenziale le conseguenze sembrano per ora trascurabili, con un effetto sulla curva degli ospedalizzati, e quindi su quella dei decessi, appena visibile (https://coronavirus.data.gov.uk/details/healthcare).

Cosa succederà in ottobre da noi? E chi lo sa. Ma uno scenario "inglese" è possibile: crescita del numero dei casi con una crescita delle ospedalizzazioni ridotta ed ampiamente gestibile.

 

 

 

TEMPESTIVITA'

 

https://www.fiercepharma.com/.../lilly-s-covid-antibody...

La tempestività è la ratio delle autorizzazioni di emergenza (EUA), in USA.

In USA venivano autorizzati in emergenza bamlanivimab e poi la sua associazione con etesevimab nell'autunno 2020, quando di varianti in giro ce ne erano poche.

Poi sono sono diventate maggioritarie varianti resistenti a bamlanivimab, e bamlanivimab è uscito di scena. E oggi esce di scena in USA bamlanivimab/etesevimab. Qualcosa di strano? Non direi. Ieri l'altro servivano, oggi dove sono prevalenti varianti resistenti non servono più. Succede con molti antinfettivi solo che di solito succede molto più lentamente (ci vogliono anni). Sostenere che dato che oggi non servono non servivano neanche otto mesi fa è un controsenso.

Nel frattempo il cocktail di anticorpi Regeneron’s (casirivimab e imdevimab), riduce il rischio di morte nei pazienti ospedalizzati con un sistema immunitario incapace di contrastatre il virus. Lo studio, parte di RECOVERY, ha incluso 9.785 pazienti, dimostrando che tra coloro che non hanno sviluppato una risposta immunitaria naturale REGEN-COV riduce il rischio di morte del 20%.

(https://www.bbc.com/news/health-57488150)

20%, 30%, 40% sono poco o dimostrano comunque un'utilità?

Ammettiamo che siano troppo poco per essere utili. Con questo criterio quanti dei vecchi chemioterapici non targeted dovrebbero essere levati di mezzo?

LA TERMODINAMICA DENTRO LA CINETICA

 

Ok, torniamo ai vecchi santi, visto che certe cose "raccontate" funzionano fino ad un certo punto (quindi mi spiace per chi troverà quel che segue incomprensibile)...

Per chi non la riconosce è l'equazione di Arrehnius, dove k è la costante cinetica, A il fattore preesponenziale, E_a l'energia di attivazione, R la costante dei gas e T la temperatura in Kelvin.

Cosa ci dice questa equazione? Che la costante cinetica diminuisce con E_a e aumenta con la temperatura. L'equazione di Arrehnius era un'equazione empirica, ma già si dovrebbe orecchiare che se si parla di un'energia anche trattando di un costante cinetica c'è un aggancio a qualcosa di altro, e infatti nei decenni successivi si lavorò per provare a rielaborarla dando un significato termodinamico ai suoi termini.

La Teoria dello Stato di Transizione, o del complesso attivato, è ben descritta nei suoi tratti salienti dall'immagine: tra reagenti e prodotti di reazione c'è uno stato intermedio a più alta energia libera rispetto ai reagenti, il complesso attivato, con cui i reagenti sono in equilibrio; per avere reazione si deve fornire quella quantità di energia, ΔG^‡. ΔG_r, quello associato alla reazione, nell'immagine è rappresentato dalla differenza tra il "livello" dei reagenti e quello dei prodotti.

 

 

 

Per questa strada si arriva all'equazione di Eyring-Polanyi (1935)

dove k continua ad essere la costante cinetica, κ il coefficiente di trasmissione, k_b la costante di Boltzmann, h la costante di Planck, ΔG^‡ l'energia libera di Gibbs di attivazione, R la costante dei gas e T la temperatura in Kelvin. Quindi la costante cinetica è funzione anche del valore di una funzione di stato della termodinamica, un'energia libera di Gibbs, appunto.
Prendiamo in esame

 

a qualcuno magari ricorda qualcosa...

Sappiamo che per la costante di equilibrio K per una reazione

 

 

 Quindi:

 

 Si tratta della costante di equilibrio per la reazione  reagenti ⇄ complesso attivato, e possiamo riscrivere l'equazione di Eyring-Polanyi come

 

La costante cinetica è direttamente proporzionale a una costante di equilibrio.

 

ref.: "Chemical Kinetics and Reaction Dynamics", Santosh K. Upadhyay, 2006 (Springer)

 

BASTEREBBE APRIRE UN LIBRO... O NO?

Questa pagina è seguita da diversi studenti di CTF sparsi per la penisola (sono stati regolarmente avvisati di non citarla per non compromettere il loro cursus studiorum, non vi preoccupate). E di solito inviano messaggi di natura molto concreta, inerenti il loro futuro dopo la laurea, o chiedono titoli di libri meritevoli inerenti i temi qua coperti nel tempo (chimica di processo, chimica medicinale etc).

Qualcuno più intraprendente degli altri fornisce anche contenuti, tipo questo.

Si tratta di un nuovo testo universitario di farmacologia, uscito nel 2020 (nella fattispecie l'acquisto è obbligatorio, per lo studente, e sono più di 100 euro).

E queste sono le due pagine che parlano di covid e antivirali. Remdesivir viene citato, ma sul libro sono rimasti alla sperimentazione clinica.

Poi Lopinavir/ritonavir, darunavir, favipiravir (!), clorochina (!) e tocilizumab.

Insomma, in bell'evidenza c'è l'asse portante del protocollo alla sperindio della primavera 2020. Infatti vengono esplicitamente citate come riferimento le linee guida della SIMIT, quelle che facevano proprio l'Hail Mary Protocol, con tanto di oseltamivir e tutto il resto (geniale pensare all'uso di un inibitore di neuraminidasi per un virus che una neuraminidasi non ce l'ha).

Quindi lo "stato dell'arte" (ironico) della primavera 2020 viene immortalato per essere trasmesso agli studenti tal quale, e non con un commento "Gli errori che abbiamo fatto".

Peccato che siamo nel 2021, pure la SIMIT quelle linee guida le ha archiviate da diversi mesi e di acqua sotto i ponti ne è passata un bel po': gli antiRetrovirali (Lopinavir/ritonavir, darunavir) sono stati accantonati da giugno scorso, favipiravir non pervenuto. Poi oltreoceano c'è stata l'approvazione definitiva di un farmaco, e nel frattempo c'è stata qualche autorizzazione di emergenza, sempre oltreoceano, di alcuni anticorpi monoclonali, per tacere dei recenti risultati di RECOVERY (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10224832922826430).

 

Ma non è semplicemente un discorso di testo non aggiornato: chiunque capisse qualcosa in materia sapeva fin da gennaio-febbraio 2020 che Lopinavir/ritonavir e darunavir con Sars-CoV-2 non potevano funzionare. In primo luogo "Le proteasi di HIV appartengono alla famiglia delle proteasi aspartiche , mentre le due proteasi dei coronavirus sono della famiglia delle proteasi cisteiniche. Inoltre gli inibitori di proteasi di HIV sono ottimizzati per adattarsi alla simmetria C2 nel sito catalitico del dimero della proteasi di HIV, ma questa "tasca" con simmetria C2 è assente nelle proteasi dei coronavirus."(https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0). In pratica, voler far funzionare una chiave in una serratura che non è la sua. La cosa era confermata da dati sperimentali, EC50 dell'ordine della decina di micromoli su MERS-COV (https://www.nature.com/articles/s41467-019-13940-6). Nel giugno 2020 l'EC50 di lopinavir con SARS-CoV-2 (9,12 μm) veniva confermato essere del tutto inadeguato per un uso contro COVID, ma un mese prima un trial aveva piantato il primo chiodo sulla bara della presunta utilità clinica di questi farmaci (https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001282...). Con ciò lopinavir è stato in assoluto il farmaco più usato negli ospedalizzati per COVID nella primavera 2020, in Italia, e il DG AIFA Magrini lo avrebbe voluto far somministrare dai medici di base.

Insomma, queste due paginette in un testo universitario potevano pure essere evitate, ma invece sono lì. 

Questo è un libro di cattedratici italiani a cui hanno collaborato molti altri cattedratici italiani.