VACCINI: I GRANDI CLASSICI 2 - MERCURIO

 (Su facebook, un anno fa)
Nota di metodo: i dati della miniserie "Grandi Classici" vengono da toxnet, database del National Institute of Health (NIH). Quindi il primo titolato o non titolato che arrivasse a commentare sotto questi post con le parole "cherry picking" sarà spernacchiato.

Dove poi non si parla di mercurio, bensì di thimerosal. La vulgata, veicolata da wikipedia,  è che il thimerosal non è tossico perché il suo metabolita è l'etil-Hg+, che a differenza del metil-Hg+, uno dei peggiori neurotossici noti,  è di bassa tossicità e velocimente eliminato dall'organismo.
Ed è una solenne scemenza e come tale è prontamentente riecheggiata da BUTAC (http://www.butac.it/attualmente-vaccini-3-qualita-quantita/), con queste testuali parole

"i vaccini contengono metalli? Sì, ma solo le forme che non sono risultate tossiche per il corpo umano. A titolo d’esempio, il mercurio si presenta in diverse forme: fra queste abbiamo il Metilmercurio, altamente tossico per l’uomo e l’ambiente. Come è riportato anche nella pagina wikipediana della sostanza, i vaccini contengono Etilmercurio (notate la differenza) una sostanza metabolizzata a livello epatico e ASSOLUTAMENTE NON DANNOSA per il corpo."

Falso, completamente falso (a lavorare a stretto contatto con le bufale si contrae la bufalite? Niente male davvero per chi è abituato a ironizzare contro i laureati su google e wikipedia).

Perché è una falsità e una solenne scemenza? Perché ovviamente l'effetto tossico dipende dal dosaggio: LD 50 è il dosaggio che uccide la metà delle cavie in un test tossicologico ed è espresso in grammi/Kg per modalità di somministrazione (chiaramente si parla di tossicità acuta). Nel caso di thimerosal a dosaggio sottocutaneo LD 50 nel ratto è 98 mg/Kg.
E vediamo che il dato è grossomodo coerente con la tossicità nell'uomo documentata da alcuni tragici incidenti, come questo.

"/CASE REPORTS/ Six cases of severe mercury poisoning resulting in four deaths were reported following the intramuscular administration of chloramphenicol preserved with thimerosal. A manufacturing error resulted in each vial containing 510 mg of thimerosal instead of 0.51 mg per vial. Extensive tissue necrosis was noted at the site of injection in all patients. Fever, altered mental status, slurred speech, and ataxia were noted. On autopsy there was evidence of widespread degeneration and necrosis of the renal tubules. Elevated mercury concentrations were found in kidneys, livers, brain, and injection site tissues.
[Goldfrank, L.R., Flomenbaum, N.E., Lewin, N.A., Weisman, R.S., Howland, M.A., Hoffman, R.S., Goldfrank's Toxicologic Emergencies 6th Ed. (1998)., McGraw-Hill, New York, N.Y., p. 918] **PEER REVIEWED** "

Assolutamente non dannoso... come no.

Ovviamente in tossicologia acuta gli effetti di dosi al di sotto di LD 50 di solito non vengono monitorati. Ma il Thimerosal ha una lunga storia di uso nell'uomo, e quindi c'è abbondanza di dati di farmacovigilanza sulle vaccinazioni (americana, il VAERS). Il VAERS funziona assai meglio rispetto ad altri programmi di monitoraggio, e infatti l'analisi soprattutto dei suoi dati ha fornito evidenze poco rassicuranti (e stiamo parlando della nazione occidentale con la maggior storia di uso militante delle vaccinazioni).

Per questo "As a precautionary public health effort to minimize exposure of mercury to infants and children, a joint statement was issued in July 1999 by the American Academy of Pediatrics and the U.S. Public Health Service recommending the removal of thimerosal from vaccines as soon as possible. Today, all routinely recommended pediatric vaccines manufactured for the U.S. market contain no thimerosal or only trace amounts"

I pediatri e il Servizio Sanitario Pubblico USA raccomandarono l'eliminazione del Thimerosal dai vaccini pediatrici "al più presto", nel 99. E il nostro sistema sanitario, al riguardo? Nicchiava, faceva ostruzione o resistenza passiva - si direbbe la reazione di default (http://www.report.rai.it/dl/Report/puntata/ContentItem-a8848ec1-06af-47db-bead-950842d7e1bd.html). Si, il dr. Valeri nel  servizio, da buon medico, pasticcia con la chimica, confondendo limiti esposizione ad Hg e limiti tossicologici di thiomersal, ma quel che conta è l'atteggiamento di ASL, Ministero, ISS etc.

FDA si è tenuta in mezzo al guado, dicendo "meglio di no" , ma non vietandone l'uso "in tracce"  (https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/safetyavailability/vaccinesafety/ucm096228), e sembrerebbe che il dosaggio massimo sia 25 microgrammi per dose di vaccino. Questo specifico documento nega connessioni tra thimerosal e autismo, ma come potete leggere su toxnet i casi di neurotossicità (con quel che ne consegue) sono stati studiati e riportati.

Mi sentirei di far mia la raccomandazione dei pediatri USA del '99. Niente Thimerosal, è meglio.

https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+7151

VACCINI : I GRANDI CLASSICI 1 - FORMALDEIDE

 (un anno fa, su facebook)

Nota di metodo: i dati della miniserie "Grandi Classici" vengono da toxnet, database del National Institute of Health (NIH). Quindi il primo titolato o non titolato che arrivasse a commentare sotto questi post con le parole "cherry picking" sarà spernacchiato.

La formaldeide è tossica, che sia solida o soluzione i dispositivi di protezione individuale richiesti sono maschera (con filtro per polveri o per vapori, a seconda della forma fisica che si maneggia) e guanti di nitrile o neoprene. Personalmente per il solido ho sempre preferito le perle, la polvere è roba abbastanza infernale.
Di conseguenza in toxnet ci sono molti dati sull'esposizione ambientale, ma solo uno riguardo la tossicità per iniezione sottocutanea, su topi. Per 100 microgrammi sc irritazione con perdita di pelo al sito dell'iniezione ed effetti sistemici (fegato).

La formaldeide residua nella formulazione di un vaccino, ove presente, è uguale o minore a 100 microgrammi. Ma notate che un topo di 21-42 giorni pesa mediamente 15 g (dato rozzamente approssimato). Quindi parliamo di un dosaggio di 6.6 ug per grammo, ovvero di 6600 microgrammi per chilo (0.0066 g). Ammettendo di poter estrapolare la tossicità sc da topo a uomo, questo significa che per avere effetti tossici sistemici  in un bambino di 2 anni e 12 Kg il dosaggio dovrebbe essere di 79,2 milligrammi. La soglia "formaldeide uguale o minore a 100 microgrammi" quindi è del tutto adeguata (ESTRAPOLANDO IL DATO DA TOPO A UOMO, che è prassi per quello che riguarda la tossicologia).

https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+164

IN REALTA' NON VE NE FREGA NIENTE, E A ME NEANCHE

Sto notando che a molti la cosa che interessa di più è difendere una tesi, anzi tre tesi: "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
Ovvero, se l'anti-dengue peggiora la situazione per quelli che non sono mai stati infettati, non gliene frega (è un problema di filippini e brasiliani).
Se in un caso ogni 20mila (o trentamila o quarantamila, a saperlo) di inoculo di MPR c'è una trombocitopenia, del cui decorso non sappiamo niente (si risolve in che percentuale? Si cronicizza in che percentuale?), non gli interessa.
Se la vaccinazione viene svolta secondo buona pratica clinica o meno, non gliene frega niente. Se i vaccini usati vengono conservati secondo le direttive prescritte, non gli interessa.
Non gli interessa parlare di rapporto rischio/beneficio o di altro.

Quello che gli interessa è credere.
Credere che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
Quindi della salute dei figli propri o degli altri in realtà non gliene frega niente. Gli frega di difendere i guru in 32esimo che continuano a ripetere che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
La critica ai dati va bene se è funzionale. Se non è funzionale non va bene. La critica di scienza o pseudo scienza idem, senza rendersi conto dell'enormità del confondere ipotesi con fatti, solo perché le ipotesi sono le ipotesi dei guru che dicono che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti" (ovvero, se sulla base dei dati disponibili affermi che non c'è in atto alcuna strage degli innocenti sei Lascienza, mentre se pinco dice che siccome ha trovato una nanocosa in un vaccino allora autismo SIDS etc è scienza seria)
In realtà non gliene frega niente, ma niente.
L'unica cosa che gli interessa è la famosa informazione funzionale, non altro. Perché trattandosi di bolle difendendo l'informazione funzionale si difende la propria identità.

Anche a me non importa niente: se l'informazione di questa pagina per loro non è più funzionale, non me ne può fregare di meno.

I MAGHI DI TRPV1 E IL PEPERONCINO

Tra le vicende che hanno mescolato hype, borsa e ricerca, quella di Qutenza merita di esser ricordata.
Qua siamo ben lontani dalla luce dei riflettori che toccò a Sirtris, e a differenza di Sirtris NeurogesX uscì sul mercato con un prodotto. Ma cominciamo dall'inizio.
I'area degli antidolorifici (che non sono anestetici) è fondamentalmente ferma dai tempi della "golden age" e siamo sempre lì, tra oppioidi e NSAID. Quindi il dolore cronico continua ad essere "unmet medical need".
Dagli anni 90 gli sforzi per ottenere nuovi antidolorifici si erano concentrati sui recettori dei vanilloidi, e in particolare su TRPV1, che ha un antagonista naturale ben noto e largamente consumato: la capsaicina, o capsicina che dir si voglia, notoriamente contenuta nei peperoncini piccanti.
Novartis fu tra i primi ad esplorare l'area, e tutto ciò che ottenero fu la capsazepina, un analogo sintetico della capsaicina, che mai venne sviluppato ulteriormente e rimase un tool per ricerca biologica.
Dei grandi si attivarono sul tema GSK, Abbot, Merck, Eli Lilly e Astrazeneca, con risultati non diversi da quelli ottenuti da Novartis.
Tra i piccoli che lavoravano sul tema sul tema c'era NeurogesX, una  biotech californiana il cui asset principale era "una piattaforma unica per lo sviluppo di antagonisti TRPV1", da cui era stato ricavato NGX-4010. NeurogesX, come Sirtris, si quota in borsa nel 2007, ma i suoi numeri sono di un ordine di grandezza inferiore (mica lavoravano sull'elisir di lunga vita, loro) e raccolgono 44 milioni. Dopodiché lo sviluppo di NGX-4010 presenta qualche difficoltà.
NGX-4010 dovrebbe essere una capsicina sintetica modificata, ma quando si arriva al dunque si scopre di che si tratta: è un cerotto transdermico con una formulazione di capsicina all'8%.
La cosa mi fece sorridere, perché da qualche tempo da noi erano in vendita nei supermercati, in farmacia e parafarmacia i cerotti al peperoncino  di una nota azienda erboristica nazionale.
NGX-4010 è stato approvato da FDA e anche da EMA, e il suo nome commerciale è Qutenza.

IL FANTASMA DELL'EFFETTO SPETTRALE

(Spettrale nel senso di fantasmatico, non di spettro di emissione o assorbimento)

Il fantasma dell'effetto spettrale si aggira per la rete in quantità quasi nulla.
Riescono a vederlo solo in due, ma è all'origine di tutti i mali del mondo, anzi, della patologie dell'umanità. Però lo vedono solo in due con quegli specifici occhiali, e se qualcun altro usa occhiali più potenti, paff, è capace di scomparire.
Capirete che già qui c'è un problema. Ma ammettiamo che nessun altro lo veda perché nessun altro vuole guardare.

Un centocinquanta anni fa ci furono due norvegesi che tirarono fuori l'espressione "azione di massa", e non avevano in mente folle di biciclette che invadevano città avvolte dallo smog.
Azione di massa: la concentrazione dei reagenti determina la velocità della trasformazione, le concentrazioni dei reagenti all'equilibrio sono proporzionali alle concentrazioni dei prodotti. La proporzionalità può avere fattori moltiplicativi grandi o piccoli ma... a concentrazioni calanti, velocità calante, spostamento verso i prodotti calante. Mass Action. A concentrazioni dei reagenti vicina allo zero che succederà? Velocità vicina allo zero .
Gli effetti degli xenobiotici (sostenze estranee ) sull'organismo in larga parte si comportano secondo principi simili. Visto che nel caso del fantasma dell'effetto spettrale parliamo di poca roba (se c'è), dell'ordine delle parti per miliardo o meno, vale l'approssimazione di effetto proporzionale al dosaggio (cioè alla concentrazione). Ne sa qualcosa chi si è preso silicosi o peggio asbestosi. E l'asbestosi viene spesso citata, in quanto l'effetto è ottenibile con esposizioni a concentrazioni di poche decine di fibre al litro di aria. Con l'asbesto basta poco,  quasi niente, ma l'effetto è preciso, proporzionale all'esposizione e precisamente rilevabile (in più non ci sono problemi di osservazione di fibre d' asbesto, le hanno viste tutti).
Ma nel fantastico caso del fantasma dell'effetto spettrale non solo quel che lo provoca è poco, quasi niente, ma anche l'effetto è elusivo. Può essere qualsiasi cosa. Qualsiasi cosa che qualcuno correla a quasi niente.
E per quasi niente non intendo picomoli o decimi di picomole, intendo quasi niente, talmente poco da essere di fatto zero, nonostante che con metodo specialissimo e occhiali specialissimi e solo con quelli qualcosa si possa vedere (qualcosa di inferiore alle 5 parti per miliardo, ma sempre qualcosa è, sempre se lo vedono loro e loro soli con i loro specialissimi occhi ed occhiali).
Verrebbe quasi da pensare che forse se ora soffio sulla mia mano qualcuno molto lontano si piegherà colto da un potente attacco di colite. Ma questa sarebbe sincronicità junghiana,
Però l'effetto spettrale è comunque pensiero magico: come il leggero tocco malefico della donna degli elfi:

 "Ballare non posso, ché ho nozze diman.
– Se meco, sir Òluf, ballare non vuoi,
Il morbo e il contagio ti accompagneran. –                  

E un colpo gli batte leggero su ’l cuore:
Tal doglia sir Òluf piú mai non sentí.
Poi bianco il rialza su ’l suo corridore:
– Ritorna a la sposa, ritorna cosí. –

E quando a la porta di casa egli venne,                       
Sua madre al vegnente guardò con terror:
– Ascolta, figliuolo: di’ su, che t’avvenne?
Perché cosí smorto? che è quel pallor?"



Mai come di questi tempi si confonde tra scienze e pensiero magico, e su entrambi i fronti del dibattito.
E invece il pensiero magico sarebbe ora di restituirlo al dominio degli archetipi e del linguaggio dell'anima.

HIV: LO SVILUPPO DEGLI INIBITORI DI INTEGRASI

Non so se sia più tragico o ridicolo trovare in giro per la rete gente che parla di virus fantasma perché nessuno lo ha mai visto. E pensare che quando iniziavo a lavorare, a metà anni 90, venivano approvati i primi inibitori di proteasi dell'HIV, e di lì a poco Organic Process Research And Development aveva articoli sullo sviluppo di processo produttivo per candidati clinici di quella classe.  Già, isolare e caratterizzare le proteine proprie del virus è stato uno dei processi essenziali nell'approccio farmacologico all'AIDS.

"La storia dello sviluppo delle terapie anti HIV è un buon esempio di sviluppo farmaceutico rapido e di come trasformare una malattia terribile in un'infezione cronica gestibile. Ci sono stati sei fattori principali che hanno portato a terapie anti-HIV efficaci: primo, il riconoscimento precoce dei gravi problemi sanitari posti dall'AIDS; secondo, adeguati prioritarizzazione e finanziamento della ricerca di base da parte dei governi; terzo, elucidazione della genetica e del ciclo vitale di HIV; quarto, identificazione di bersagli farmacologici specifici del virus e sviluppo di saggi per lo screening nella drug discovery; quinto, lo sviluppo di test clinici per la misurazione della carica virale, e quindi per la valutazione dell'efficacia terapeutica; sesto, combinazione di farmaci per sopraffare la resistenza farmacologica innata e acquisita risultante dal fenotipo altamente mutabile del retrovirus."

I primi inibitori di trascrittasi (non particolarmente efficienti e con effetti collaterali rilevanti) trovarono il loro capostipite in AZT. AZT venne individuato dallo screening di vecchi template nucleosidici, ripescando una molecola sintetizzata come potenziale antitumorale negli anni 60. E si capirà per quale motivo questa classe dei primi inibitori di trascrittasi gode di cattiva reputazione: parente strutturale della vecchia classe di chemioterapici detta degli antimetaboliti, e questa è una carattestica che la rende completamente differente dalle altre classi che sono arrivate dopo.
Poi fu il turno degli inibitori di proteasi virale, e fu un gran passo avanti. Ma anche l'ospite del virus, cioè l'uomo, ha il suo set di proteasi, quindi l'effetto off target era insito nel design dei farmaci.
Quindi è stato il turno degli inibitori di integrasi. Leggerete in giro che il primo inibitore di integrasi approvato fu sviluppato da Merck. Non esattamente. Fu sviluppato da IRBM, che era un consorzio tra Merck e Sigma Tau. Il primo inibitore di integrasi fu un'invenzione italianissima, raltegravir.
Perché l'industria farmaceutica non è mai precisamente entusiasta del farmaco "primo della sua classe"? Perché di rado l'originatore ne raccoglie i benefici maggiori. Chi ha aperto la pista di solito viene sorpassato dai competitor, che sulla base del suo lavoro riescono ad ottenere prodotti migliori e più avanzati. E infatti oggi raltegravir perde terreno davanti  a dolutegravir (GSK) e bictegravir (Gilead).
Ah, gli antiretrovirali non sono questo incredibile business, per l'industria farmaceutica. Nessun antiretrovirale, tra quelli di sviluppo più recente, è mai stato un blockbuster. E quelli più vecchi sono tutti generici.

https://www.researchgate.net/profile/Christophe_Marchand/publication/8005002_Integrase_Inhibotors_to_treat_HIVAids/links/0912f50b37dfc3d0f8000000.pdf

FIOR DI GIGLIO - INTASCARE 700 MILIONI COL NULLA LISCIO

All'inizio del nuovo millennio ci fu un certo traffico riguardo i meccanismi biologici dell'invecchiamento. E cominciarono a filtrare anche sui media generalisti aritcoli a titolo tipo "Scoperto il gene dell'invecchiamento". In una serie di modelli animali, dalle drosophile a non ricordo che pesci, l'attivazione di enzimi fino allora relativamente poco studiati, le sirtuine, diede risultati sorprendenti: l'allungamento della vita media dell'individuo.
Fermo restando che tra un moscerino ed un uomo ce ne corre, è facile capire com'è che la cosa generò aspettative. Non semplici aspettative, aspettative stellari.
Come per altre tecnologie o target a metà del primo decennio del secolo sulle sirtuine l'atmosfera era diventata "are you game or are you lame?". E i grandi, banche comprese, volevano tutti essere "game".
Qualcuno 5 anni ha pure scritto un libro, sul fenomeno: https://books.google.it/books?id=lXdWh_ML0IQC&printsec=frontcover&hl=it#v=onepage&q&f=false
L'autore sintetizza ottimamente l'atmosfera attorno al 2007:
"Quattro pathways erano emersi come principali, ma la fortuna di questi geni aveva a che fare con l'esposizione mediatica e col potere delle istituzioni (di ricerca, NdCS) tanto quanto con l'evidenza scientifica. Gli studi puntarono su resistenza cellulare allo stress, insulina e mTOR, assieme ad altri cavalli di battaglia della longevità come telomeri e sirtuine ... Il risultato apparve quel che la ricerca è in una democrazia capitalistica: rischio, errori, passione, immaginazione e hype. E poi tutto esplose."

Di tutte le startup venute fuori dal calderone delle ricerche per la longevità, Sirtris era la più promettente. Nel 2007 l'azienda, che stava per essere quotata in borsa, era corteggiata dai banchieri. E dai media: arrivò sulla copertina di Fortune, e profili dell'azienda finirono in Discover e Newsweek.
E GSK (nel mezzo del suo decennio perduto) iniziò a dimostrare un'enorme interesse nei confronti di Sirtris. Ma cosa aveva in mano Sirtris?
Aveva in mano una piattaforma, un magnifico sistema per individuare attivatori di sirtuine e lo aveva battezzato Fleur de Lys-Sirt1 ( Voi comprereste una tecnologia che si chiama di fatto come l'agenzia di escort di lusso in L.A. Confidential di James Ellroy?)
Essendo enzimi, le sirtuine "lavorano" su altre molecole, nella fattispecie su peptidi. Sirtris aveva preso uno di questi peptidi e aveva attaccato etichette fluorescenti per fare funzionare un saggio che potesse determinare quanto una molecola funzionasse come attivatore di sirtuine. Un'articolo su Nature illustrò la tecnica e il potenziale delle molecole individuate per il trattamento del diabete (ma "lifespan extension" era espressione molto frequente del testo, https://www.nature.com/articles/nature06261).
Contro il parere dei propri scientist che avevano fatto la due diligence a Sirtris, il management GSK nel 2007 acquisì la società per 720 milioni di USD.
Per dare un'idea di ordini di grandezza, un progetto arrivato con successo alla fine del preclinico all'epoca veniva valutato tra i 4 e i 10 milioni. Le centinaia di milioni erano l'ordine di valore di un progetto verso la fine della sperimentazione clinica. Sirtris aveva Fleur de Lys-Sirt1 e un pugno di molecole ancora lontane dall'essere ammesse alla sperimentazione umana.
Nel 2009 il comparto "longevità" cominciò ad accusare contraccolpi. Iniziarono ad essere messi in dubbio alcuni dei più quotati studi che collegavanto restrizione calorica e longevità. Sul versante sirtuine cominciò Amgen (vi ricordo i ricercatori Amgen annunciare che avevano controllato i maggiori paper oncologici che giravano all'epoca e avevano trovato i risultati irriproducibili).
Quelli di Amgen non la toccarono piano, neanche un po': i risultati di Sirtris erano artefatti sperimentali dovuti alle etichette fluorescenti, senza etichette fluorescenti (ovvero sul peptide naturale) niente di quanto descritto attivava alcunché (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19843076).
Da Pfizer ribadirono: artefatto sperimentale. Ma non solo: provarono a replicare quanto descritto da Sirtris su modelli animali di diabete di tipo II, e non riuscirono a replicare nulla.

Finì come doveva finire (ad mulierculas), con i fondatori di Sirtis che provarono a commercializzare il resveratrolo e GSK che che lì contrastò in quanto "mettevano a rischio l'investimento quasi miliardario dell'azienda". Dal programma sirtuine non è mai uscito un farmaco, ma strada facendo il manegement GSK aveva fatto fuori i 2/3 del suo gruppo ricerca sulle malattie cardiovascolari, e la metà di quello sulle malattie metaboliche.