REGOLAZIONE FARMACEUTICA E EMERGENZA

 

Praticamente subito dopo Codogno più di una volta ho notato l'assenza di iniziativa ministeriale riguardo ai protocolli farmacologici per COVID-19, in un'ottica di preparazione alla riduzione del danno. D'altra parte alcuni miei contatti, medici ospedalieri, mi hanno confermato che il ministero si è dimostrato estremamente riluttante a prendere misure riguardo problemi assai più semplici di gestione del paziente (e quindi si continua ad andare a sentimento di ospedale in ospedale, perlopiù)

Quando ho invocato un intervento del genere sicuramente qualcuno avrà pensato: "Eh ma mica si può fare, non lo fa nessuno".
In realtà no, non è vero, non solo lo fanno, ma si sono preparati a farlo e da tempo:

"L' autorità dell' Autorizzazione all'Uso di Emergenza (EUA) permette a FDA di aiutare il rafforzamento delle misure di protezione della salute pubblica contro minacce chimiche, batteriologiche, radiologiche e nucleari facilitando la disponibilità e l'uso di iniziative mediche di contromisura durante le emergenze di salute pubblica...
Il Commissario di FDA può permettere l'uso di prodotti medici non approvati o l'uso non approvato di prodotti approvati da usarsi nell'emergenza per diagnosticare, trattare o prevenire malattie gravi o potenzialmente letali quando non ci siano alternative adeguate, disponibili o approvate".
Inutile dire che Il Commissioner di FDA ha un potere un poco diverso dal presidente di AIFA. Ma se guardo questo video, che parla senza nominarlo di tocilizumab (https://www.youtube.com/watch?v=ekico64Stcg&feature=emb_logo) mi dico che qua anche se sei un medico con un nome e anche se ti appoggia il portavoce per l'estero del ministro della Sanità nonché membro del comitato esecutivo OMS, di speranze di introdurre in emergenza il tuo protocollo ce ne sono poche Che sono poi quelle previste dal decreto "Cura Italia", che ha ricondotto al solo ministero l'iniziativa di sperimentazione di farmaci, di fatto riducendo le autorizzazioni all'uso compassionevole.
E da noi tra off label e compassionate il confine è mobile. L'uso di tocilizumab sarebbe off label, ma sembra esser stato riportato nell'area del  "solo trial e solo iniziativa ministeriale".
Al tempo stesso una settimana di video virale che parla del miracoloso farmaco giapponese, e tac, uno schiocco di dita e parte un trial su avigan, suscitando le perplessità dell'originatore (https://www.ilsole24ore.com/radiocor/nRC_23.03.2020_16.23_48945692). E tra l'altro nel trial non sarà usato il prodotto giapponese, che non è in commercio, ma una cosa cinese che, ovviamente, costituisce una tripla eccezione carpiata: "generico" di un farmaco mai approvato, e quindi lo stesso generico mai approvato, senza DMF registrati o altro (non si può registrare il generico di un farmaco non approvato, perché è l'approvazione del prodotto dell'originatore che garantisce efficacia e sicurezza). Ok che siamo in emergenza, ma questa è parecchio grossa, se non enorme.
Ma ritorniamo all'off label. Il protocollo alla sperindìo (Hail Mary Protocol, per chi segue la pagina) a base di ARV è/è stato una immensa e inutile iniziativa di off label, ma su questo neanche mezza parola da parte di AIFA. L'idrossiclorochina idem, viene largamente usata off label ma anche qua non c'è da fare sperimentazioni. L'idea di tocilizumab era buona proprio per la possibilità dell'off label, ma è stata messa al guinzaglio dal ministero.
Poi se personaggi in vista si producono in dichiarazioni dal tono "non esistono antivirali che funzionano, extra vaccino nulla salus" non è che aiutino gran che, anzi  (https://www.globalist.it/news/2020/03/23/covid-19-lopalco-chi-pensa-che-si-potra-tornare-a-vivere-come-prima-si-sta-illudendo-2054941.html?www-globalist-it-pub=sunltshjg7afk8ch8g84lr6lth&fbclid=IwAR3klk0Wk-xCE0TlBMEI9Cr42JxhFhzleZBoNstScgTs4eTH1GXitN8N_qQ).
In breve l'inumano sforzo dei medici e del personale sanitario in prima linea è stato largamente penalizzato dalla completa assenza di iniziative ministeriali di contenimento del danno . Che avrebbero richiesto, evidentemente, impulso politico che non si è voluto trovare, o una forza che non si ha.
Quindi responsabilità non solo ministeriale, ma governativa, come per la gestione fallimentare della fase di allerta OMS.
Sempre che non pensiate che le immagini dei camion militari che portano via le bare da Bergamo siano state un indice di riduzione del danno.

SCARPE ROTTE, EPPUR DOVETE ANDAR

SCARPE ROTTE, EPPUR DOVETE ANDAR

By Starbuck

I pompieri russi che andarono a buttare acqua del fiume per placare il mostro che ribolliva e sputava in aria i propri veleni stavano andando a fare il loro lavoro. Armati di guanti di gomma e di visiere di plastica erano solo gli ultimi. Gli ultimi a tamponare alla bell'e meglio un disastro che partiva da lontano,da molto sopra di loro. Come finì la storia lo sappiamo bene: corpi tumulati in bare di cemento fuori dalla città. Qualcuno aveva sbagliato, molti altri ben lontano da lì avevano pagato, alla fine. Un prezzo alto e salatissimo.

Mi sono occupata, a ritmi alterni, di sicurezza su lavoro. Non è un lavoro popolare, sei visto nel migliore dei casi, dai colleghi, come un incrocio tra un paranoico ed un rompicoglioni, soprattutto quando dici che un lavoro da BSL2 non lo autorizzerai maaaaai in un BSL1: vadano a farlo altrove se è “un eccezione” e “devono proprio”. E non è stata tra le mie uscite più popolari quella di sconsigliare le riunioni in flesh and bones previste per questo mese: mi è stato chiesto se ne ero proprio proprio sicura. Ma eravamo a fine febbraio, per tutti mi stavo preoccupando un po’ trooooooppo per una banale influenza.

Mi preoccupo sempre troppissimo. Ad esempio, quando avevo visto la serrata Cinese del loro maggior comparto produttivo, visto e considerate il loro “spassionato amore” per il rispetto dei più alti standard di sicurezza del lavoro anche a scapito della produttività, mi si erano rizzati i capelli in testa ed avevo sussurrato un “cazzo”, seguito da un “speriamo bene”. Ma… io non sono una che nutre grandi speranze e difatti uno scenario di “cosa facciamo se arriva qua?” solo così, per deformazione professionale, me lo ero fatto, in testa… Certo, nulla di particolare livello, solo un’accozzaglia di accorgimenti dettata dal buon senso miscelata a quanto visto accadere in Cina: sicuramente, mi dicevo, quelli ai piani altri l’avranno pensata meglio.

Certo capisco che bisogna essere fedeli alla tradizione, lì, ai piani alti, in termini di lungimiranza ed ottimizzazione delle forniture … ed arriva da lontano e parla di Russia, di scarpe di cartone e di un inverno troppo rigido per una divisa estiva. “Sulla via del ritorno quelli che erano contadini tra i cumuli di neve individuavano quello che era la montagna dei resti per concimare ed andavano a scavare per ricavarne una mezza carota, una cipolla marcita”. Storie epocali, da far rizzare i peli sulle braccia, che raccontavano gli amici di mio nonno.

E ad osservare come viene gestita la situazione odierna, noto che non ci sono stati miglioramenti nell’ultimo secolo, a livello gestionale, sempre lì, ai piani alti. Vedo, e non so se ridere o piangere, sul sito di regione lombardia, l’appello a “fabbriche in grado di produrre mascherine” a contattare la regione (e a donazioni per gli ospedali…). Oggi, Marzo 2020. Ma quando dalla Cina arrivavano notizie preoccupanti, quando l’OMS lanciava I primi allarmi, a nessuno è venuto in mente di fare “una piccola scorta”? un piano di riserva, in caso si avverasse, foss’anche per colmo di sfiga, the worst case scenario?

E mi chiedo cosa racconteranno un domani ai loro nipoti, i medici, gli operatori sanitari, dipendenti pubblici, mandati in ospedale ogni mattina ed ogni sera, senza DPI neanche lontanamente adeguati, senza pause, senza tregua o riposo.

Certo loro continueranno ad andare. Andrà al lavoro anche la cassiera del supermercato con la mascherina a cui magari ha rinuciato il capo reparto, che è fuori e regola la fila. Ed il corriere che continua a distribuire pacchi, senza guanti. E tanti altri, figure fondamentali, spesso dipendenti pubblici, a maggior contatto col “pubblico”, senza l’ombra di un DPI.

Si indubbiamente si può, si può fare. Si può rischiare. Si può uscire dalle mura, con l’ascia in mano, spaccare la botte piena di polvere e ricoperta di pece, appiccare il fuoco. Far saltare le armi d’assedio, dare respiro agli assediati: che si procurino cibo abbastanza per sopravvivere alcuni mesi, fino all’arrivo degli aiuti. Si può fare. Se riesci a tornare dentro le mura sano e salvo sarai dimenticato. Se invece salterai insieme alle armi d’assedio ed al bidone di polvere e pece sarai un eroe.

Come quei semplici pompieri. Come quelli con le scarpe di cartone

Ma forse, stavolta, l’assedio si poteva e si doveva evitare.

Ci rivedremo, spero tutti, quando la città tornerà libera.

THE BIG CLOROQUINE-HYDROXYCLOROQUINE MESS

Sapete quale è l'unico vero pregio di clorochina e idrossiclorochina? Costano niente.

Il POTUS sui farmaci ha sempre avuto una linea estremamente coerente, sintetizzabile in: "qualsiasi sia il loro costo, è troppo". Questo tweet poi ha una concentrazione di idiozie per riga spaventosa. E tra l'altro FDA non si è affatto "mossa velocemente", Hahn ha detto quel che era ovvio (vanno fatti i trial, https://www.marketwatch.com/story/trump-makes-the-case-for-chloroquine-as-a-covid-19-treatment-though-it-has-not-been-approved-by-the-fda-for-this-illness-2020-03-19).

A che studio si riferisce Trump? A uno studio presentato come "pazienti privi di virus in 6 giorni" (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857920300996?via%3Dihub). Solo che il trial è non randomizzato e open label, viene fuori che i deceduti nel ramo trattato sono stati scartati dal campione (mentre nel ramo non trattato nessun decesso) e quanto a carica virale, i curati un giorno risultano virus free, quello dopo no. Un gran pasticcio, analizzato da Elisabeth Bik (https://twitter.com/MicrobiomDigest/status/1241434818438561792).

E la clorochina, usata in Cina da subito o quasi, poi annunciata come grande scoperta di francesi in Francia, e a ruota come "Scoperta la cura" da australiani in Australia?

Stesso film. Stesso film. Lo studio francese di Raoult e soci che è circolato è il preprint di quello pubblicato su Science, e nel passaggio su rivista c'è stata una bella ripulitura.

I dati in vitro su clorochina la mettono nella zona "tra il lusco e il brusco" (EC50 1,4 uM). Sarebbe a dire che un problema di distribuzione (ne arriva poca nei polmoni) basta a vanificarne gli effetti. E l'idrossiclorochina? Attività dimezzata, rispetto alla clorochina. Però almeno è meno tossica.

Derek Lowe, che in remdesivir non ci crede molto, e invece è più convinto sulla clorochina, fa un lungo post con tutta la storia del composto (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/03/20/chloroquine-past-and-present) ma conclude che i dati dei trial disponibili (quelli di cui si parla tanto) non sono così significativi, anche se promettenti.

Per poter dire qualcosa di certo servirebbe un trial ben disegnato, ben condotto e su un campione significativo. Che è quello che continua a mancare. Come le guarigioni miracolose: non se ne è vista una.

CORONAVIRUS - STRANI INBITORI , AVIGAN

O favipiravir che dir si voglia. Visto che sono sono stato seppellito da domande, la versione breve è: un po' funziona, 90% di guarigioni una balla.

Visto che c'è un drappello di lettori che di quando in quando chiede più chimica, questo doveva essere un post piuttosto tecnico, ma dato il clamore su questo farmaco ho pensato che era il caso di aggiungere qualcosa di facile visto che si parla moltissimo di favipiravir, negli ultimi giorni. I risultati di un trial cinese sono diventati virali e "farmaco antiinfluenzale giapponese efficace contro COVID-19" sta continuando a fare il giro del mondo su tutti i media (viene da pensare che tutto va bene, basta non sia Gilead). Messa così è la solita bufala, punto.

E ora un po' di medchem vecchia scuola.

Favipiravir

Avrete capito che quanto ad antivirali contro SARS-CoV-2 le cose più a portata di mano riguardano l'inibizione RdRp. E favirapivir lo è, inibitore di RdRp. Solo che non somiglia affatto a un inibitore di RdRp . E' approvato in Giappone come antiinfluenzale (https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC6416007&blobtype=pdf) e la sua storia merita un esame più attento.

E' venuto fuori in casa Toyama Chemical Co (una controllata di FujiFilm) nel quadro del lavoro per ottenere un antivirale efficace contro ceppi influenzali resistenti al tamiflu, da uno screening fenotipico su cellule infettate da virus influenzali (non si sa di quali cellule si trattasse).

Chi ha indagato ha ripetuto il tutto su cellule MDCK (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5713175/) e, molto intelligentemente, è andato a cercare metaboliti intracellulari, li ha trovati. Ha sintetizzato favipiravir-RTP e sorpresa, ha un E50 submicromolare su virus influenzali. Quindi favipiravir ha bisogno di cellule capaci di convertirlo completamente nel derivato RTP per poter funzionare.

Favipiravir.RTP

Favipiravir non è un farmaco, ma un pro-farmaco. La sua trasformazione in favipiravir-RTP probabilmente è a carico di adenina fosforibosil transferasi, con i due successivi acidi fosforici aggiunti da un qualche enzima del pathway della biosintesi delle pirimidine (dal lisato delle cellule trattate sono state isolati sia favipiravir-RTP che favipiravir-RDP - il difosfato).

Ora vi renderete conto che favipiravir, per essere trasformato nel suo metabolita efficace, deve contendersi gli enzimi necessari con le molecole su cui di solito agiscono. Non banalissimo, è questione di concentrazioni. Se per qualche motivo non riesce a raggiungere una sufficiente concentrazione intracellulare la sua trasformazione nel metabolita attivo sarà bassa. Purtroppo non ho trovato nulla quanto a cell trafficking,

Soprattutto: non è detto che ogni linea cellulare garantisca lo stesso livello di trasformazione di favipiravir nel suo metabolita attivo.

E potrebbe ben essere, visto che i dati riportati da Nature (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0) mostravano un'attività in vitro men che modesta (EC50 61.88 uM). Ma il dato era ottenuto su cellule VERO E6 (e non sulle MDCK precedentemente citate).

Questo potrebbe spiegare il fatto che nonostante tutto da un trial cinese con braccio di controllo favipiravir ha migliorato le condizioni dei trattati del 30%.(https://www.biospace.com/article/fujifilm-influenza-drug-shows-efficacy-in-treating-coronavirus-chinese-researchers-say/).

Ora è abbastanza chiaro che così com'è favipiravir non è precisamente ottimale, come candidato farmaco.

Tecnicamente non è neanche un lead ottimizzato, ma direttamente l'hit portato avanti nelle cliniche fino all'approvazione, quello che è venuto fuori dallo screening su cellule.

Vengono in mente subito una quantità di modifiche da operare per migliorarne l'attività (passare direttamente a faviparivir-RTP, o rielabolarlo secondo il template ProTide. E sono sicuro che qualcuno sia già al lavoro su queste ipotesi.

Scommetto che questo funzionerebbe meglio...

Comunque vedremo cosa verrà fuori dai trial ulteriori (e che razza di trial saranno).

Ah, in ogni caso lripeto che la storia 90% di guarigioni etc è una scemenza, una delle tante che non dovrebbero essere messe in giro.

COVID-19: GLI ANTIRETROVIRALI NON FUNZIONANO

Vabbè, sai che notizia. Chiunque (e sottolineo chiunque) fosse "del mestiere" aveva detto che il razionale del trattamento è inesistente. Chiunque fosse del mestiere vedendo i dati in vitro (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0) avrebbe avuto la certezza che lopinavir e altri inibitori della proteasi di HIV non potevano funzionare.
Eppure questi farmaci hanno costituito a livello mondiale l'asse portante dei protocolli farmacologici contro COVID-19.
Questo perché ai tempi della SARS, nel 2003, qualcuno li usò e scrisse che aveva visto un effetto. Ma non si trattava di un trial, non c'era braccio di controllo.
In Cina il protocollo a base di ARV fino a ieri piaceva molto (come la clorochina, l'interferone e svariate altre cose) e non erano mancati articoli in cui si diceva che funzionava. Anche lì, nessun braccio di controllo.
Ora questo articolo su NEJM (https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001282?articleTools=true&fbclid=IwAR1QEz_m_U7toSzu-EoxX8wAG7kIC3Y6ec2sAe8YEyhhVcIYoriIS2e7t54) riporta i risultati di un trial vero e proprio e, sorpresa: "we  found  that  lopinavir–ritonavir  treatment  did  not  significantly  accelerate  clinical improvement, reduce mortality, or diminish throat viral RNA"
Cioè lopinavir non funziona.
Trattandosi di farmacologia, e non di macumba, il risultato era prevedibilissimo.
Cosa succederà ora? Cinicamente mi viene da dire "un trial non fa primavera" e si andrà avanti come prima finché qualcuno (OMS, EMA, AIFA, ISS) dirà chiaramente "Basta così!". Chissà quanto tempo ci vorrà.
(Ringrazio Alessandro Marinosci per avermi passato l'articolo)

PS: Se la prima volta che si è letto dell'uso di lopinavir qua sopra si è parlato di Hail Mary Protocol, non è un caso. Era il 31 gennaio. Per questa cosa (e per i primi risultati italiani di remdesivir) un po' di gente riferendosi a me ha cominciato a dire "lui lo aveva detto!". Ma non lo dicevo io, lo dicevano i dati disponibili. As simple as this.

COVID-19: PRIMO TRIAL SU UN VACCINO

L'infodemia è un problema reale, con COVID-19. Ma non riguarda tanto iniezioni di vitamina C o uso delle mascherine, quanto i media tradizionali.
Stando ad ascoltare i media mainstream, a parte discorsi improbabili (l'antiinfluenzale che proteggeva dal coronavirus e simili) ho perso il conto dei vaccini "pronti in due mesi", "pronti ad essere prodotti", "già sperimentati nell'uomo", con i trial "che cominciano domani".
L'ultima ondata di rumore assordante ha riguardato due biotech tedesche, la prima quella che "Trump vuole in esclusiva per i soli USA il vaccino" (CureVac, e le cose non andavano così, Trump avrebbe voluto garantita UNA produzione in territorio USA, non proprio la stessa cosa)
La seconda, BioNTech, quella protagonista di una joint venture messa su in fretta e furia con Pfizer e che "ha dato risultati nei pazienti", solo che nessun paziente l'ha mai visto (https://www.barrons.com/articles/pfize-biontech-coronavirus-vaccine-china-51584450963).
Dall'intervento diretto della Commissione Europea si capisce come tutti questi discorsi abbiano fatto presa nella politica, una politica a cui sono state evidentemente vendute con successo aspettative con un fondamento piuttosto labile.

Commissioner @GabrielMariya and I spoke with @CureVacAG, a company doing highly innovative research on vaccine against the #coronavirus. The EU has supported the company’s research early on & will now finance again. Crucial to find asap the vaccine that will help the whole world.

— Ursula von der Leyen (@vonderleyen) March 16, 2020

La partita Trump-Van Der Leyen sul vaccino di CureVac AG (che ancora non esiste, e forse non esisterà mai) la dice lunga, al riguardo.
Ma Trump ha poco da agitarsi, perché chi arriva primo è proprio una di quelle agenzie federali a cui lui ha fatto la guerra negli ultimi anni, NIAID, che afferisce a NIH.

Già, NIAID arriva prima, con la sperimentazione nell'uomo di un vaccino, e come si sapeva il vaccino è mRNA , tecnologia mai usata prima (il che vuol dire, per gli appassionati, niente adiuvanti, niente alluminio etc) e la strada sarà lunghissima https://www.nature.com/articles/d41586-020-00802-1

I vaccini mRNA sono una tecnologia nuovissima e mai implementata finora per un prodotto approvato. Questa mossa di NIAID fa credere che anche ai suoi vertici si pensi quello che tanti altri avevano già pensato: le piattaforme classiche, anche con i più recenti aggiornamenti, hanno fallito per anni nel trovare una soluzione su SARS o MERS, e probabilmente falliranno anche con SARS-CoV-2. La nuova piattaforma, con i suoi rischi di fallimento (proprio perché è nuova) offre comunque maggiori chances.
Ma che tecnologia è, questa dei vaccini mRNA?

Le Scienze un mesetto fa ci fecero un articolo sballato e sensazionalistico (http://www.lescienze.it/news/2016/07/06/news/vaccini_su_misura_nanopparticelle_rna_produzione_rapida-3151487/?fbclid=IwAR0d4mY6A4KtvUPYkRIAC5ZXtCStM3PTQ3qbbHnTmoN_MTZJlY63SEXr6Dc&refresh_ce)

Sarebbe un mondo fantastico quello in cui tutto quel che funziona su un topo funziona nell'uomo. Ed è un mondo che non esiste.

Detto questo, la tecnologia descritta qua sembra effettivamente una genialata, e dovrebbe essere una parente stretta di quella usata da Moderna Therapeutics (https://www.nature.com/news/business-the-billion-dollar-biotech-1.17674). Perché diciamolo, i farmaci basati su RNA di chance continuano ad averne poche, ma la storia vaccini mRNA potenzialmente può risollevare tutto il campo in modo impressionante.

Il problema primo con i vari RNA (siRNA, mRNA) è l'uptake cellulare: le cellule degli eucarioti si sono evolute per NON fare entrare materiale genetico estraneo, e i virus, che riescono a iniettarlo nel citoplasma, hanno sviluppato per farlo un arsenale tutto loro. Uno dei "trucchi" usato dallo sviluppo farmaceutico in questa area (che è un cimitero dove sono stati bruciati miliardi) è stato l'incapsulamento in liposomi cioè in vescicolette di fosfolipidi. In questo modo si riesce ad avere un certo uptake cellulare, e queste nanoparticelle mRNA-dendrimero sono di fatto dei liposomi modificati (niente a che vedere con i meccanismi che usano i virus, come scrivono su Le Scienze). L'altro problema con gli RNA è la farmacocinetica (distribuzione e assorbimento), e infatti il paio di farmaci al momento approvati mirano al fegato, e tramite dosaggio orale se c'è un organo facile da raggiungere è appunto il fegato. Ma nel caso del vaccino distribuzione e assorbimento non interessano, basta avere una concentrazione locale conseguente all'iniezione intramuscolo. Le cellule adiacenti al sito dell'inizione assorbono mRNA incapsulato e iniziano a produrre la proteina virale codificata. Se la proteina viene espulsa tal quale dalla cellula tutto ok (cosa non banale e non è detto che avvenga per qualsiasi proteina codificata).

Ed ecco una potenziale tecnologia vaccinale senza adiuvanti.

Ma la strada per verificare se nell'uomo funziona o no è lunga e molto costosa, e sarebbe richiesta ad ogni singolo vaccino. Vedremo come andrà con COVID-19.

INNESCO - BIOLOGIA

Riguardo agli inneschi Starbuck su twitter mi fa notare:"Riflessione di passaggio; per le specie invasive il meccanismo è similare: serve una massa critica di esemplari che siano riusciti a sopravvivere ed in contemporanea le situazioni climatiche giuste. Per cui una specie può rimanere latente per decenni, poi...la primavera giusta, il numero di individui giusti e non te la schiodi mai più. Sono le famose dinamiche ;)"

Già. A proposito di quelle dinamiche mi sono venuti in mente tumori e modelli animali. 
Al che però partirei con una precisazione per molti sicuramente inutile, ma di questi tempi doverosa: non tutte le funzioni crescenti con derivata prima crescente sono esponenziali e non tutte le curve sigmoidi sono logistiche (basta pensare a arcotangente e tangente iperbolica e sì, anche le soluzioni di certi modelli epidemici compartimentali per i Recovered sono sigmoidi).
La crescita non perturbata di un tumore solido segue una sigmoide e una delle equazioni usate con più successo è l'equazione di Gomperz https://en.wikipedia.org/wiki/Gompertz_function… (in realtà le cose non sono così semplici e le cinetiche di crescita tumorale sono un campo piuttosto incasinato).

Per avere una crescita di questo tipo serve tipicamente un topo immunosoppresso (SCID o atimico nudo) e una linea cellulare umana (modelli xenograft).
Ma si usano anche modelli singenici, cioè dove si usano cellule tumorali ottenute da topi (magari topi dello stesso tipo, che è meglio). Il tumore solido singenico però presenta una crescita perturbata (deve essere stabilizzato, operazione abbastanza laboriosa), perché il sistema immunitario dell'ospite attacca le cellule tumorali estranee (per quanto appartenenti alla stessa specie e allo stesso tipo di topo, praticamente come viene rigettato un trapianto nell'uomo).
In ogni caso quello che ci interessa è che esistono concentrazioni di innesco del tumore che dipendono (guarda un po') dalla natura del medesimo. Per i tumori sottocutanei (SC) "Con un tumore murino altamente invasivo e metastatico praticamente in ogni caso 3 × 10^5 cellule tumorali sono sufficienti ad ottenere la crescita di un tumore SC, e spesso sono adeguati titoli bassi come 10^4.Tumori scarsamente metastatici richiedono più di 10^6 cellule tumorali per ottenere crescita del tumore SC nel 100% dei topi" (VVAA, Tumor Models in Cancer Research, 2011, Springer).

PS: le dinamiche, sempre quelle, sono le dinamiche delle popolazioni, ovviamente, quelle dove due più non fa quattro (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/quando-due-piu-due…)

PPS: niente chiacchere animaliste qua sotto, per favore. Oggi un paziente sopravvive con diagnosi che 20 anni fa erano una condanna a morte. Senza questi metodi la cosa non sarebbe stata possibile.