CHELAZIONE, CHELAZIONE!

Non si può parlare di chelazione senza parlare di complessazione, ovvero di quello che un tempo era noto anche come "legame dativo".
Ci sono sempre orbitali atomici (e molecolari) di mezzo.
Senza andare su teoria del campo cristallino, teoria del campo dei leganti, HOMO e LUMO (che di fatto è tutta meccanica quantistica applicata), di mezzo c'è sempre un atomo (o una molecola) con un orbitale vuoto e l'atomo di un'altra molecola che invece si ritrova una coppia di elettroni collocata in un orbitale non impegnato nel legame molecolare. La coppia di elettroni viene impegnata in un legame che coinvolge l'orbitale vuoto del primo atomo (mentre nel legame covalente ognuno degli atomi mette in gioco un elettrone).
L'energia degli orbitali coinvolti e la loro geometria impongono regole che si traducono in una precisa geometria dei complessi. Il platino, per esempio, quando coordinato da leganti, li fa collocare ai vertici di un quadrato di cui lui occupa il centro.  L'alluminio 3+ invece colloca i leganti (per esempio acqua o OH-) ai vertici di una bipiramide a base quadrata, di cui lui occupa il centro. In genere i complessi di questo tipo sono entalpicamente favoriti (ΔH di formazione negativo).
Chiamiamo "dente" l'atomo che fornisce il doppietto di elettroni nella molecola complessante. Esistono casi (piuttosto abbondanti in natura) in cui un'unica molecola possiede più "denti" orientati o orientabili con una geometria compatibile con la complessazione di questo o quel metallo. Esempio classico le sottostrutture porfiriniche della clorofilla (dove ad essere coordinato è uno ione magnesio) e dell'emoglobina (dove ad essere coordinato è uno ione di ferro):4 azoti con un doppietto libero rigidamente collocati ai vertici di un quadrato.
Nel caso dei chelanti all'effetto entalpico si combina l'effetto entropico (entropia di formazione positiva) che contribuisce ad una energia libera di formazione ancora più negativa, e quindi ad un processo ancora più favorito rispetto alla coordinazione con leganti monodentati. Quindi i complessi con chelanti sono estremamente stabili, e la geometria è importante.
Il chelante del ferro più potente in circolazione è prodotto da diversi batteri gram negativi,come Escherichia Coli:si tratta dell'enterobactina, il cui complesso con Fe3+ ha una stabilità doppia rispetto a quello tra Fe3+ e EDTA (nell'immagine, chelante esadentato, i "denti" sono gli OH fenolici).

Non starò a discorrere di "terapie chelanti" e simili (se somministri un chelante è probabile che vada in circolo a raccattare tutto il chelabile, compreso cose che ti servono e molto, tipo lo zinco, e se cheli lo zinco tra l'altro i problemi muscolo-scheletrici si sprecano).
No, la chelazione mi è venuta in mente per il discorso "La Seneff dice che il glifosato chelando l'alluminio lo puo veicolare attraverso la BBB" - La BBB sarebbe la Blood Brain Barrier, o barriera ematoencefalica, il filtro biochimico interposto tra circolazione sanguigna e tessuti cerebrali.
Stephanie Seneff dopo un diploma in biofisica preso nel 1968 è diventata una computer scientist del MIT che a partire dal 2011 si è messa a produrre materiale in campo biologico/biomedico con una tattica ineccepibile: prendi un tema "caldo" o controverso e trattalo in maniera esageratamente controversa (e biased in un modo pazzesco), senza farsi mancare incursioni nei territori più tipicamente antivax (https://www.mdpi.com/1099-4300/14/11/2227/htm).
Ah, ovviamente, niente sperimentazione, ma data mining. Appena appena orientato. Tipo Il glifosato che chela l'alluminio e lo fa arrivare al cervello provocando autismo (e Alzheimer) solo a leggerla fa sgranare gli occhi: non il classico topos binario alluminio-autismo. Qua siamo oltre, si aggiunge un carico pesante : glifosato-alluminio-autismo.Wow.
Che il glifosato complessi vari metalli (specialmente divalenti) è cosa appurata sperimentalmente da una trentina d'anni. E parliamo di complessi, non di chelati. Una decina di anni fa uno studio accurato con estensivo uso di tecniche spettroscopiche ha dimostrato l'esistenza di complessi con alluminio dove, a differenza di quanto sino ad allora era noto, il glifosato funziona come legante bidentato (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0162013409001810) e quindi come chelante. Sì, a pH tra 1.5 e 3.5 (ovverosia decisamente acido). Fuori da questa finestra di pH il complesso non esiste.
Ma, strafregandosene della letteratura e della mancanza di dato sperimentale, si conclude che a pH FISIOLOGICO il glifosato può chelare l'alluminio e veicolarlo oltre la BBB provocando l'autismo. Al di là del rapporto causa-effetto Alluminio-autismo, dove anche la ricerca sperimentale di prove indiziarie è fallita, tutta l'ipotesi non sta in piedi. Ma per un certo pubblico è estremamente coreografica.

Enterobactina e chelato con Fe (http://www.pnas.org/content/100/7/3584)

DOPAMINA, CATECOLAMINE, FOSFOLIPIDI

Le analisi della vecchia signora dicevano "tutto a posto". Anche la radiografia dell'anca diceva "tutto a posto". Ma tutto a posto non era.
"Certo, l'RX non ci dice gran che su eventuali stati infiammatorii dei tessuti connettivi articolari...  però non accusa dolore, pare. Potrebbe essere neurologico."
"E quindi?"
"E quindi per essere sicuri servirebbe una TAC, Ma la TAC va fatta in anestesia totale, altrimenti non sta ferma."
Già, perché la vecchia signora era una magnifica setter inglese dal manto bianco e nero, di 11 anni.
"Si può provare con queste fiale, sono per uso umano, e vedere che succede".
E questo è l'occhio del lungo mestiere, perché il sottoscritto che del mestiere non è ma che con la vecchia signora coabita avrebbe detto artrite dell'anca, da come si muoveva, ormai pochissimo (e da giovane era ipercinetica) o guaiva occasionalmente. Quanto alle fiale, quando vidi di che si trattava, alzai le sopracciglia al limite consentito dai muscoli preposti: fosfolipidi da corteccia cerebrale, ovvero prevalentemente fosfatidilcolina e fosfatidil serina.

Se c'è qualcosa in giro da anni in vario modo sono proprio i fosfolipidi, o fosfatidi, alla vecchia maneria, in quanto esteri dell'acido fosfatidico (https://it.wikipedia.org/wiki/Acido_fosfatidico). E' quel che c'era dietro alla storia "il cervello ha bisogno di fosforo" e "mangia il pesce che diventi intelligente".
Per dire le lecitine fanno parte di questa vasta famiglia. Sono tutti esteri glicerici (digliceridi) con un acido ortofosforico attaccato che a sua volta esterifica un'amminoalcol spesso nel novero dei neurotrasmettitori e dintorni (colina, etanolammina). Il razionale di un certo noto integratore (o farmaco? Altra cosa nella zona di confine) spesso usato e abusato da studenti in circostanze di stress intellettivo, una serina O-fosfato, sarebbe lo stesso: precursore di fosfolipidi.
I fosfolipidi di estrazione dalla corteccia cerebrale bovina sono legati a doppio filo con una farmaceutica italiana a sua volta collegata a una Nobel italiana. E da anni, nonostante le autorizzazioni come farmaco, sono un'area grigiastra. A parte che se di mestiere principalmente ti sei messo ad estrarre roba da cervelli bovini in tempi di crisi della mucca pazza rischi di fallire, sulla reale efficacia di questi prodotti nel mio ambiente ci sono sempre stati dubbi.
Si tratta di una gamma di molecole endogene, ovvero che noi stessi produciamo. La versione comune li vede come attivatori del sistema dopaminergico, e detta così sembra specifica, ma in realtà è abbastanza A-specifica. Rispetto al sistema serotoninergico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/5-ht-da-sessanta-anni-nebbia-tanta-luce.html) il sistema dopaminergico è territorio abbastanza noto, riassumibile in "psicostimolazione".
Chiunque ha sentito nominare L-DOPA, e se non si è letto "Risvegli" di Oliver Sacks probabilmente si è visto il film. Ma non lo ha forse associato agli inibitori del reuptake della dopamina (DRI).
Anfetamina, Metanfetamina? Inibitori del reuptake della dopamina.
Cocaina? Inibitore del reuptake della dopamina
Idem MDMA e ketamina.
Poi ci sono certi ergolidi come cabergolina e pergolide mesilato che sono agonisti D1 o D2 (proprio come certi loro parenti stretti sono agonisti di 5-HT2A, ma del resto anche dopamina e mescalina strutturalmente sono parenti stretti) . Anche qui, come in campo 5-HT, tante fenetilammine, perché del resto le catecolamine cosa sono?( https://en.wikipedia.org/wiki/Catecholamine).
Ma torniamo all'anziana signora. Prima: perlopiù ferma nella sua cuccia, ti guardava con occhi tristi, se si muoveva si muoveva claudicante e con la coda tra le gambe. Dopo una settimana di iniezioni, dando sottocute quello che nell'uomo è previsto intramuscolo, è tornata alla vita (beh,non certo indietro negli anni), a muoversi molto di più, a mangiare con più gusto.
E questo senza un veterinario di lungo mestiere non sarebbe successo.

INFLUENZA, ASIATICA (E AUSTRALIANA), ZUCCHERI (NANA)

Avete mai sentito parlare dell' "australiana" del 1999, che era un H3N2? No?
In rete non si trova niente, occorrerebbe andare a vedere nelle emeroteche, negli archivi cartacei.
Io ero uno di quelli che con l'influenza marcava il cartellino ogni anno. Una noia, ma niente di che. Con ciò la cosa che mi aveva più impressionato ne "L'ombra dello scorpione" di Stephen King era stato l'inizio. Avete presente, Captain Trips, l'influenza geneticamente modificata in un laboratorio militare americano che ne esce e spazza il pianeta lasciando in piedi tipo il 5% della popolazione. Gli altri, morti.
Si, siamo nel centenario dall'inizio della pandemia della "Spagnola". La febbre di trincea, un tasso di mortalità impressionante (a cui contribuirono le overdosi di aspirina usate per combattere la febbre). Colpiva principalmente i giovani, ed era di ceppo aviario H1N1, pare (c'è chi dice che colpì i giovani perché non erano ancora nati quando il globo era stato percorso dalla "Russa" del 1869, e onestamente non trovo questa ipotesi peregrina).
Ma siamo anche nel sessantesimo anniversario dell'esaurimento della pandemia di "Asiatica", che si concluse nel 1958.
L'asiatica per molti della mia generazione è qualcosa di familiare, sentito nei racconti dei genitori o dei nonni. Qua, da quel che ho sentito io, si tradusse perlopiù in intere famiglie a letto con la febbre, contemporaneamente. Eppure le stime dei decessi nel mondo variano da uno a quattro milioni. L'asiatica per me è importantante: H2N2, la "madre" di H3N2 (o influenza di Hong Kong).
Forse mi sono preso l'H1N1 "benigno" del 1977 (Russa), ma grossi problemi con H1N1 non me ne ricordo. Invece H3N2 me lo ricordo bene. Non potrei scordarlo. L'australiana del '99, perfida come poche (per me). Febbre sopra 40. La guardia medica cui telefonai mi chiese l'età, e poi mi dissero che prendevano in considerazione solo le chiamate degli over 50 ed io ero giovane. Supposte da un grammo di paracetamolo, una ogni mezz'ora, e pezze d'acqua gelata sulla fronte. Un grammo di paracetamolo, mezzo grado di temperatura in giù. Preciso preciso. Quando arrivai a 39 e mezzo mi parve di resuscitare. Il giorno dopo un cucchiaio di brodino (uno) mi fece diventare verde (me lo dissero, non stetti a guardarmi allo specchio perché corsi in bagno a rimettere anche l'anima - per via di un cucchiaio di brodo).
Ripenso alla mia esperienza del '99 ogni volta che sento parlare di giovani morti causa influenza: l' "ingenuità" immunitaria forse, come nel caso della spagnola, ha davvero un peso. Dopo l'australiana l'influenza l'ho presa assai meno spesso.

Perché le H dei ceppi aviari e di quelli imparentati con loro sono più carogne di quella "normale"?
Perché fa la differenza tra infezione delle vie respiratorie superiori e polmonite virale. H sta per haemagglutinin, la proteina con cui il virus riconosce le cellule bersaglio. Le riconosce dai sialili sulla loro superficie. Se vi ricordate qualcosa di quel che è stato postato qua sopra tempo fa riguardo al lavoro di Carolyn Bertozzi, le nostre cellule sono rivestite di zuccheri, e in particolare di derivati dell'acido n-acetilneuraminico o sialico (NANA, per gli amici). Per i virus influenzali quel che conta sono i sialili legati a molecole di galattosio. Il legame col sialile può essere sull'ossigeno 3 del galattosio o sull' ossigeno 6: e abbiamo rispettivamente SAα2,3 e  SAα2,6.
(Anche se l'immagine dell'articolo non è chiarissima l'ossigeno impegnato nel legame è quello del galattosio, in quanto è coinvolto il carbonio anomerico dell'acido sialico)
In genere i virus influenzali "riconoscono" SAα2,6, espresso dalle cellule epiteliari del tratto respiratorio superiore, ma non nei polmoni. Questa è una "cosa" in particolare dell'uomo, ed è ritenuta una possibile risposta evolutiva ad una qualche infezione ancestrale.
Ma da una ventina d'anni sono venuti fuori ceppi aviari H5 (zoonosi, non trasmessi da uomo a uomo, per ora) che riconoscono SAα2,3, e SAα2,3 si trova sulla superficie degli alveoli polmonari.
E questo è un problema.
Una cosa è sicura: da quando sono venuti fuori questi fatti- preoccupanti - i vaccini antiinfluenzali non hanno fatto passi avanti, ma gli antivirali sì, e grandi. Da zanamivir e oseltamivir (problematici nell'uso) siamo arrivati un pò per caso agli inibitori di neuraminidasi per via endovenosa con peramivir IV (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lo-stato-e-lo-sviluppo-farmaceutico-un.html).
Non so quando sarà la prossima pandemia e se sarà grave (da noi, perché influenze gravi altrove che qua sono passate leggere ormai non si contano).
Mi scuserete se spero che nel caso le farmacie ospedaliere siano abbondantemente dotate di peramivir (che al momento in Europa ancora non è approvato).

PS: Quindi il ripetuto ricordare la spagnola del 1918 da parte di Roberta Villa non è allarmismo gonfiato ( https://www.youtube.com/watch?v=r_-qOHtVCxs ), il problema ha solidissime basi biochimiche.  Però con il solo vaccino saremmo in braghe di tela, e lo scriveva pure gente di ISS qualche tempo fa.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941897/

LA BATTAGLIA CONTRO L'ERRORE STORICO DEL DIRITTO ALLA SALUTE (E AL WELFARE)

Cosìl'ex ministro De Lorenzo a Quotidiano Sanità,  http://www.quotidianosanita.it/governo-e-parlamento/articolo.php?articolo_id=67256&fr=n .

Non saltate su con De Lorenzo e la tangente e l'antiepatite B: dimostrereste di guardare il proverbiale dito.
Le idee di De Lorenzo erano le idee del PLI, e alla fin fine sono state le idee che hanno vinto, diventando assiomatiche sia nella destra che nella sinistra politica - che entrambe hanno sposato il tema della "generazione di spesa inappropriata". Da '92 in poi una lunga stagione di controriforme ha bersagliato la spesa sanitaria, coniugando nella pratica, se non nella lettera legislativa, il concetto di bisogno sanitario come variabile dipendente dal budget stanziato. L'accelerazione nel ritmo dei tagli a partire dal 2010, determinata dal quadro più generale di tagli di spesa, scelto come risposta (prociclica) alla crisi economica, in questo quadro è soltanto un accentuare l'azione coerente con premesse consolidate.
Non è un processo esclusivamente italiano: la battaglia contro la spesa sanitaria è stata pianificata anche a Bruxelles, con la direttiva 2004/27/CE che apriva le porte ai genericisti asiatici nel nome della moderazione della spesa farmaceutica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/equivalenti-1.html). Stessa cosa in UK, nel loro modo tutto inglese, e negli USA (le polemiche di Trump sul prezzo dei farmaci e il nuovo corso FDA sui generici sono stati un semplice accelerare il passo).
La promozione della prevenzione è andata ovunque avanti a braccetto con i tagli di spesa. Ricordate PNPV:

"affermare il ruolo cruciale della promozione della salute e della prevenzione come fattori di sviluppo della società e di sostenibilità del welfare in particolare alla luce delle dinamiche demografiche che la caratterizzano"

"Sostenibilità del welfare" è qualcosa che viene da lontano, da prima del 92. Questi argomenti hanno un loro svolgersi tipizzato: l'abbassato livello di prestazioni di SSN non è causato dalla guerra santa per la sostenibilità, il livello è calato perché il sistema non è sostenibile. E quindi più razionalizzazione della spesa (cioè tagli), che abbasserà ulteriormente il livello. E via ripetendo. Una spirale discendente in fondo alla quale ci saranno solo rovine (e sanità privata per chi può, il modello USA che piaceva tanto a Lorenzin). Ma le coperture vaccinali saranno altissime, proprio come negli USA (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2096574797228063&id=1971621999723344).

Più di una volta ho parlato di deflazione farmaceutica come parte di una deflazione sanitaria, da questo lato dell'Atlantico - dall'altro lato invece si accompagna all'inflazione dei costi ospedalieri (privato è bello, se stai dalla parte giusta della barricata https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/inflazione-medica-e-costo-dei-farmaci.html). La guerra per la sostenibilità porta alla crescente compressione dei costi, ovvero dei "prezzi alla produzione", dai servizi (pulizie, sanificazione, per esempio) fino ai farmaci.
Ok, penso anche al fatto che ha toccato me e molti miei colleghi visto che la deflazione farmaceutica si è tradotta in una brutale contrazione occupazionale.
Ma al di là di questo dettaglio che riguarda pochi c'è il punto che riguarda tutti: il costituzionale diritto alla salute è stato progressivamente intaccato e reso subordinato alle politiche economiche generali. Proprio come voleva il PLI di De Lorenzo, anche se lui si adopera a distnguere, non è più una variabile indipendente.

Addendum: la domanda globale di vaccini è prevalentemente pubblica. So bene che in giro ci sono parecchi offertisti, per cui probabilmente l'offerta di vaccini a prezzi bassi determina la domanda. E so bene che in circolazione ci sono molti corruzionisti, per cui chi produce vaccini corrompe il pubblico perché crei la domanda. Io mi limito a ribadire che ormai dieci anni fa, quando si parlava di inevitabile paradigm shift del settore farmaceutico, i fattori che lo avrebbero guidato venivano elencati apertis verbis:

"Un ulteriore cambiamento destinato a trasformare le future attività ed operazioni farmaceutiche è l'aumentata enfasi sulla sanità preventiva anziché curativa. Man man che la popolazione invecchia e aumenta la richesta per i budget sanitari, anticipare invece che reagire alle malattie costituisce la dichiarazione di intenti prevalenti che guida la rotta delle moderne politiche sanitarie"
(The Pharmaceutical Journal5 JUN 2009, https://www.pharmaceutical-journal.com/opinion/comment/goodbye-blockbuster-medicines-hello-new-pharmaceutical-business-models/10966185.article?firstPass=false). Ne ho parlato qua: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/2009-houston-we-have-problem.html

UN PESCE CHE PUZZA DALLA CODA - DA GVAP AL PIANO NAZIONALE PREVENZIONE E VACCINI

Si è parlato e riparlato del ruolo di leading country dell'Italia nel programma di immunizzazione di GHSA come causa di quel che è successo negli ultimi tre anni. Sicuramente la cosa ha avuto un ruolo, ma andando a vedere (https://www.ghsagenda.org/packages/p4-immunization) la leadership è divisa con il Portogallo, gli obiettivi sono un 90% di coperture e la vaccinazione antimorbillosa e si sottolinea tra gli scopi "un sistema di distrubuzione efficiente ed efficace", rimarcando l'importanza della catena del freddo, etc. In breve questa leadership GHSA (neanche esclusiva) non pare chissà che cosa. Senza dubbio non si parla di 95% flat, e senza dubbio, collocata all'interno degli obiettivi GHSA, non dà questa impressione di vaccinocentrismo, visto che al primo posto ci sono le resistenze batteriche, al secondo le zoonosi, al terzo la biosicurezza e le immunizzazioni arrivano solo al quarto posto. Quindi la fonte del delirio non è qua.

WHO però aveva decretato che questo era il decennio dei vaccini (http://www.who.int/immunization/global_vaccine_action_plan/DoV_GVAP_2012_2020/en/). Ma anche qua non ci siamo granché, si direbbe, perché "The GVAP mission is to improve health by extending by 2020 and beyond the full benefits of immunization to all people, regardless of where they are born, who they are or where they live".

Bisogna vedere come questi bei principi vengono tradotti per la regione europea: e parliamo di EVAP (https://www.quotidianosanita.it/allegati/allegato9757830.pdf). Fuochino, ci siamo quasi:

"(1) all countries commit to immunization as a priority;

(2) individuals understand the value of immunization services and vaccines and demand vaccination;

(3) the benefits of vaccination are extended equitably to all people through tailored, innovative strategies;

(4) strong immunization systems are an integral part of a well-functioning health system;

(5) immunization programmes have sustainable access to predictable funding and high-quality supply. "

Qualcosina c'è, ma EVAP non dà l'impressione di essere la fonte di chissà cosa.

Il PNPV è un documento lungo e articolato, e non me l'ero mai letto prima. Avevo presente, molto ben presente, le critiche di De Micheli al documento (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/cochrane-sulla-vaccinazione-antimorbillo.html) e, pigramente, tanto mi era bastato. Male, molto male. Dopo la lettura del documento le critiche di De Micheli mi paiono blande e permeate da una immensa diplomazia (eppure ottennero quella reazione...).

Preso dal "Calendario per la vita" o meno, una serie di punti cardine del delirio degli ultimi anni derivano, evidentemente, da lì (o da interpretazioni semplicistiche di cose che lì sono scritte).

In primo luogo il 95% di copertura pediatrica collegato all'immunità di gregge viene evidentemente da lì. Nel PNPV si coltiva una certa ambiguità tra obiettivi di copertura e soglie per l'immunità di gregge, e viene da chiedersi se questa non sia deliberata. Le conseguenze le abbiamo viste.

L'impostazione di un sistema sanitario vaccinocentrico viene da lì.

Viene dichiarato Il ricalcare direttive altrove concepite:

"Il Piano d‟azione Europeo per le vaccinazioni 2015-2020 (European Vaccine Action Plan 2015–2020, EVAP) rappresenta la contestualizzazione del Piano Globale (Global Vaccine Action Plan

2011–2020, GVAP) nella Regione Europea dell‟OMS. Esso è stato approvato dalla 65° Assemblea Mondiale della Sanità con la Risoluzione WHA65.17, come struttura operativa per l‟implementazione della visione, espressa dalla "Decade dei Vaccini” (iniziativa dell‟OMS), di un mondo in cui ogni individuo, indipendentemente da dove sia nato, dove viva e chi sia, possa godere di una vita libera dalle malattie prevenibili da vaccinazione, grazie alla disponibilità dei vaccini, che deve essere garantita dalle Autorità Sanitarie, e da una politica coerente con gli obiettivi di Health 2020 e di altre strategie e politiche regionali fondamentali."

Ma anche Health 2020, alla fine, come GVAP e EVAP in realtà viene tirato per la giacchetta.

EVAP non diceva 95,95,95: gliene scappava uno, giusto uno come target per vaccini contenti DTP entro il 2020, non viene neanche specificato un target per il morbillo, anche se si parla di eliminazione. Insomma quel 95% di copertura DTP pare un numero di quelli buttati lì: "Che obiettivo ci diamo?" "Facciamo 95%?" "Vai, aggiudicato" (perché dal punto di vista della immunità di gregge non ha molto senso , parlando di DTP).

Il 95% piatto o quasi è farina del sacco di PNPV. Non l'ha chiesto WHO, non l'ha chiesto GHSA, non l'ha chiesto nessuno. E' materiale originale di Guerra e soci.

Quindi, i vaccini come priorità sono mutuati di EVAP, il resto molto molto meno.

Compreso, da ultimo, quello che allo scrivente era parso evidente da subito, che è chiaramente messo nero su bianco:

"affermare il ruolo cruciale della promozione della salute e della prevenzione come fattori di sviluppo della società e di sostenibilità del welfare in particolare alla luce delle dinamiche demografiche che la caratterizzano"

Gli obiettivi di copertura di PNPV possono anche esser stati fissati con lo spirito di quello definito per DTP in EVAP, ovvero "se dobbiamo darci un obiettivo in prospettiva, fissiamolo". Ma nel momento stesso in cui PNPV è stato di fatto definito "intoccabile" (la Bibbia) non a parole, ma con i fatti (la vicenda De Micheli) quel 95% non è più un valore di massima, ma diventa una soglia concreta, arbitrariamente fissata, da raggiungere in tempi certi, arbitrariamente fissati. E il questo quadro il "mission accomplished" di Rezza (95% raggiunto grazie all'obbligo) diventa un classico dei classici italiani: fisso arbitrariamente una soglia e arbitrariamente mi riservo di definirla raggiunta. Inutile andare a cercar dati reali: l'arbitrio non ammette richieste di dati o confutazione, altrimenti che arbitrio è.

Quindi dato il significato che gli è stato dato PNPV non si limita ad essere documento tecnico (biased), è un documento di politica sanitaria. Ma non è mai stato discusso in quanto tale, e la discussione parlamentare delle sue derivazioni legislative (DL Lorenzin, fortunamente una derivazione molto parziale) è stata minimizzata dal contesto artificiosamente emergenziale e dall'imposizione del voto di fiducia.

Il DDL 770 è ancora più incardinato sul PNPV, ed in questo modo l'operazione è significativa, perché l'origine della norma viene scelta al di fuori del territorio di competenza del legislatore, ovvero presa da una fonte nominata e non eletta.

Guarda un po' anche in questo caso il ruolo del parlamento viene minimizzato, e accentuato quello degli "impegni presi in sede internazionale" (ma a questo punto, quali impegni? Quelli che in sede internazionale hanno portato i redattori di PNPV?).

No, perché l'Europa ha fatto sentire la sua voce per l'ultima volta, in ordine di tempo, con Proposal for a COUNCIL RECOMMENDATION on Strengthened Cooperation against Vaccine Preventable Diseases

COM/2018/244 final - 2018/0115 (NLE). Un documento dove sono scritte tante cose, ma la parola "obbligo" proprio non compare. Ma per la prima volta in un documento europeo compare il 95% "quasi" flat, e precisamente in questo punto: "(si raccomanda) di garantire in particolare per il morbillo, entro il 2020, il tasso di copertura vaccinale del 95 % con due dosi di vaccino per la popolazione pediatrica interessata, e di colmare i divari nell'immunizzazione in tutte le altre fasce d'età, al fine di debellare il morbillo nell'UE;"

Abbiamo esportato con successo uno standard arbitrario in sede europea (https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/HTML/?uri=CELEX:52018DC0244&from=EN).

Detto tutto ciò non c'è semplicemente da augurarsi la morte del DDL, ma ogni iniziativa legislativa che stabilisca la sua fonte nel PNPV dovrebbe essere rigettata in toto. E dovrebbe essere preceduta da una discussione politica seria sul tema "Vogliamo un sistema sanitario vaccinocentrico sì o no?".

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2571_allegato.pdf

P,S, Come si può leggere qua https://formiche.net/2017/06/vaccini-tutte-le-incognite-sul-decreto-lorenzin-secondo-i-tecnici-del-senato/ i tecnici del senato parlavano nel 2017 di soglia del 95% richiesta da OMS. Quindi i tecnici del senato discutevano di fole, e basavano il loro lavoro su una falsa notizia. Se la coda del pesce puzzava, la sua estremità era letteralmente putrida.

 

 

ANTIBIOTICI: CICLOSERINA E OSSAZOLIDINONI

Tutto questo discutere di TBC mi ha fatto tornare in mente la cicloserina, che continua ad essere usata come seconda linea contro la tubercolosi.

E' un po' di tempo che qua si parla di antibiotici, quindi dovreste aver orecchiato che quanto a batteri patogeni ci sono i gram positivi (relativamente facili da trattare ma col problema delle resistenze) e i gram negativi (più difficili da trattare e anche loro col problema delle resistenze). E poi ci sono quelli né carne né pesce.

Mycobacterium tuberculosis non è né gram positivo né gram negativo, ma potremmo dire che dal punto di vista del trattamento presenta problemi affini a quelli dei gram negativi in quanto la sua membrana è rivestita di uno strato ceroso costituito di acidi micolici (caratteristica dei micobatteri).

In breve, quando comparve la penicillina per quel che riguarda la TBC non cambiò niente, perché i betalattamici non hanno alcuna azione su MTB.

Il grande passo avanti fu l'individuazione di una molecola assai semplice, l'isoniazide (idrazide dell'acido isonicotinico, 1952) che rese per la prima volta curabile la TBC (la vaccinazione BCG, introdotta nel 1921, aveva avuto sul problema un impatto men che ridotto).

Furono gli anni 50 il decennio dei passi avanti: vennero individuate le rifamicine (scoperta italiana), e in contemporanea Eli Lilly e Merck isolarono dal brodo di coltura degli streptomiceti la cicloserina. Come l'isoniazide, la cicloserina inibisce la sintesi della membrana nei micobatteri.
Fin da subito non è stata prodotta per via fermentiva, ma di sintesi. Sono due passaggi da L-serina metilestere cloridrato, clorurazione a beta-cloroalanina metilestere con PCl5 poi trattamento con idrossilamina, seguito da una cristallizzazione pH dipendente (non banale per chi non ha una metodica dettagliata già pronta da seguire). Negli anni in diversi si sono applicati a studiare variazioni della sintesi, ma quella "alla vecchia" è solida e funzionale.

Il concetto di "catena laterale", per quel che riguarda un composto farmacologimente attivo, nasce con gli antibiotici, e per la precisione con i betalattamici (ovvero pennicilline e analoghi). Hai una "warhead", ovvero una parte della molecola che chimicamente interagisce col sito attivo di un enzima, e un "pendaglio", la catena laterale, appunto. Nel caso dei beta lattamici la variazione della catena laterale è stata una delle strategie che sono servite a rendere i farmaci immuni ai meccanismi di resistenza (nel caso dei beta lattamici l'espressione di beta lattamasi).

La cicloserina, piccola e semplice come è, a prima vista si presterebbe alla realizzazione di analoghi via inserimento di catene laterali. Ma la cosa in questo caso non ha proprio funzionato. Ci si è mossi diciamo così "nei dintorni" della struttura della cicloserina con gli ossazolidinoni.

Ma di fronte a decine di beta lattamici gli ossazolidinoni invece si contano sulle dita di una mano, e sono pure arrivati tardi. Questo perché agiscono con un meccanismo tutto diverso e finora hanno dimostrato spesso problemi di selettività e tossicità.

La cicloserina agisce inibendo l'alanina racemasi e la D-alanina-D-arginina ligasi. Gli ossazolidinoni invece inibiscono la peptidil traferasi, e qua sta il problema, perché anche i nostri mitocondri hanno peptidil trasferasi e i siti attivi dell'enzima umano e di quello batterico sono molto simili (tipico problema target related, quindi).

Sugli ossazolidinoni si lavorò a Pharmacia senza troppo successo (sempre i problemi di tossicità) e quando Pfizer assorbì Pharmacia venne fuori il primo farmaco approvato, il linezolid. Che ha una quantità di problemi non da poco, non ultimo dei quali l'essere anche un inibitore MAO (e quindi esibisce pure tutti i problemi di quella classe di antidepressivi).

Ma il tempo alle volte non passa invano in questo campo, e tra i nuovi antibiotici in via di sviluppo ci sono pure nuovi ossazolidinoni. Si punta sulla selettività rispetto all'enzima batterico, sull'assenza di inibizione MAO e ci lavorano al solito aziende assai piccole. In particolare Sutezolid è in fase di sviluppo contro la TBC multiresistente.

OLAPARIB PER IL CARCINOMA OVARICO - OVVERO ASTRAZENECA CHE SI SALVA CON GLI INIBITORI DI PARP

Neanche dieci anni fa un carcinoma ovarico non lasciava tutte queste speranze. La prima linea contro questo tumore è tuttora costituita dal cisplatino, e se c'è una cosa che le cellule di carcinoma ovarico sanno fare molto bene e molto velocemente è diventare resistenti al cisplatino.

Per i tumori BRCA+ però già da un paio d'anni il vento sembrava decisamente cambiato con gli inibitori di PARP

L'approvazione dei primi inibitori di PARP per il carcinoma ovarico è stato uno dei fatti rilevanti degli ultimi due anni (non è che una nuova classe di antitumorali venga fuori ogni tre per due, ma l'attenzione di tutti era puntata sugli anticorpi anti PD-1, impropriamente definiti immunoterapia, termine che sarebbe forse meglio applicabile alle terapie Car-T).
PARP sarebbe Poli ADP-ribosio polimerasi (https://it.wikipedia.org/wiki/Poli_ADP-ribosio_polimerasi), enzima coinvolto nei processi di riparazione del DNA.
(Nota: le cellule riparano il proprio DNA con diversi meccanismi, ma noi NON lo sappiamo riparare, come credeva la crema dell'informazione italiana quando annunciò il Nobel per la chimica 2015 a Tomas Lindhal, Paul Modrich e Aziz Sancar chiamandoli "i meccanici del DNA" , " i ricercatori che hanno messo a punto tecniche per riparare la molecola alla base della vita": invece avevano indagato alcuni dei più importanti meccasmi con cui le cellule riparano gli errori del DNA, non proprio la stessa cosa, per usare un eufemismo - da Rainews24 all'Huffington via Corriere e Repubblica, quasi tutti pubblicarono questa idiozia, con la lodevole eccezione de La Stampa).
Ritorniamo a PARP e al suo ruolo di riparatore. Inibire PARP provoca la comparsa di interruzioni nella catena del DNA. BRCA è un'altro dei riparatori che controllano l'integrità della catena prima della replicazione cellulare. Alcuni tumori esprimono una mutazione di BRCA che rende la proteina incapace di riparare i danni presentati dalla inibizione di PARP, e questo porta all'apoptosi (il "suicidio" della cellula). Nelle cellule sane, che non hanno BRCA mutata, esistono meccanismi ridondanti di riparazione della catena che permettono loro di dividersi normalmente (cosa che fanno con frequenza assai minore rispetto alle cellule tumorali) anche se PARP non funziona. Perciò l'inibizione di PARP è inseribile nel novero delle terapie antitumorali "targeted".
La storia di questa nuova classe terapeutica è stata a dir poco travagliata, e non per problemi intrinseci alla classe stessa, bensì per meccanismi decisionali delle aziende che hanno generato un quadro al limite del ridicolo.
Tutto cominciò, male, con Iniparib. Sviluppato da Sanofi fallì miseramente (anche perché in realtà NON era un vero inibitore di PARP - bella figura escremenziale per le ricerche Sanofi e sopratutto per i loro vertici).
Astrazeneca di inibitori ne aveva uno vero, che aveva rilevato da Kudos, e nel dicembre 2014 Olaparib era stato approvato come monoterapia in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazione BRCA che avessero ricevuto in precedenza tre o più chemioterapie. Il che sembra una gran cosa, ma in realtà è una vittoria di Pirro.
E infatti cosa succede? Tutti iniziano a cedere i propri asset in materia di inibitori di PARP al miglior offerente.
Comportamento tipico della finanza: era scattato uno stop loss.
Quindi Merck dà via il suo a una piccola azienda di nome Tesaro. Pfizer cede il suo a Clovis, e probabilmente altrove altri programmi sono stati scaricati nel cesso o messi in hold a tempo indeterminato.
Poi, sorpresa. Tesaro annuncia che Niraparib sta andando bene in tutti i trial che ha messo su e arriva la prima autorizzazione FDA.
E in un paio di mesi quelli che avevano stracciato, sospeso, svenduto erano tutti a recuperare gli asset tecnologici di cui si erano frettolosamente liberati quattro anni prima, perché gli inibitori di PARP funzionano e le loro potenzialità devono ancora essere pienamente sfruttate.
Olaparib, trade name Lynparza, dopo la prima approvazione per il carcinoma ovarico refrattario al cisplatino, BRCA positivo, ne ha ottenuta un'altra per il tumore del seno BRCA positivo.

E le ultime notizie sembrano ancora migliori.

C'è stato l'ESMO, ovvero il meeting dell'European Society for Medical Oncology, praticamente la versione europea dell'ASCO. Come sempre in questi casi le comunicazioni sull'esito di nuovi trial su questo o quell'altro farmaco oncologico, approvato o in via di sviluppo, abbondano. E abbonda l'hype. Leggendo tra le righe, direi che a questo giro le notizie più importanti riguardano propro gli inibitori di PARP.

Oggi un'altro trial, SOLO-1, dà il 60% delle pazienti che hanno ricevuto la terapia senza ricadute dopo tre anni. Il che, rispetto alle prospettive di pochi anni fa ha dell'incredibile.

Certo, ci sono margini di miglioramento (e arriveranno, ora che la porta è stata aperta). Ma intanto sono già belle notizie. Anche per chi lavora per Astrazeneca. Olaparib è il motore di un'accordo da 8 miliardi con Merck, che praticamente mette AZ in condizione di non annegare,cosa che sembrava inevitabile solo un anno fa.

https://www.fiercepharma.com/pharma/esmo-mammoth-lynparza-survival-win-puts-az-merck-line-for-1b-launch