DON'T YOU FEEL THE HYPE?

E capita anche di trovare questo, nella tua casella di mail aziendale.

Il flyer ben riassume la vision dietro l'agenda digitale in sanità (E-Health). Ci sono cose sull'imaging e la realtà aumentata, ma buttata lì casualmente, con disinvoltura, "intelligenza artificiale per realizzare analisi predittive" (
https://www.eventbrite.it/e/biglietti-innovation-driven-healthcare-le-nuove-frontiere-della-salute-57413644757)

Aggiungo io, precondizione per realizzarla: big data, e quindi niente di meglio che cartelle sanitarie digitali interscambiabili e accessibili (nessun problema, a Bruxelles ci hanno già pensato).

I risultati per ora non sono per niente incoraggianti, ma proprio per niente ( "IBM’s Watson supercomputer recommended ‘unsafe and incorrect’ cancer treatments" https://www.statnews.com/2018/07/25/ibm-watson-recommended-unsafe-incorrect-treatments/), ma che importa. La vision c'è, e occorre buttare il cuore oltre l'ostacolo. Il VOSTRO cuore, beninteso.

Come dire, been there, done that in un altro campo, su un altro fronte. C'ero quando furono introdotti i robottini per la sintesi di librerie di composti (e quindi sono stati ottenuti i composti che era possibile far realizzare al robottino). E' stata una delle grandi innovazioni che hanno avviato il decennio perduto di certe multinazionali globali della farmaceutica. Centinaia di migliaia di strutture "stupide", e poca roba approvata. Ne è venuto fuori qualcosa di buono? Certo. Qualcosina.

(Ora ci stanno riprovando, stanno provando a far addestrare sistemi esperti da chimici medicinali , e chissà come andrà a finire https://www.bionity.com/en/news/165841/distinguish-good-and-bad-molecules.html?WT.mc_id=ca0068).

Signori medici, se non riuscite a decodificare il messaggio lasciate che lo espliciti io: costate troppo e c'è un problema di sostenibilità della spesa sanitaria. Non date retta a chi invece dice che siete troppo pochi: al contrario, siete troppi. E un algoritmo, a fine ciclo ammortamento, costerà molto meno del più economico di voi, pure meno di uno specializzando.

SUPEREROI (CONTRO LA MUNICIPALE)

By Starbuck

I fumetti americani hanno fatto scuola, si sa. E si sa che quando i tempi sono bui, servono supereroi. Quando i tempi sono super-bui (soprattutto per le tirature delle copie) allora spuntano le leghe di super-eroi.
E siccome i tempi sono super-bui, e i super eroi non sembrano bastare (https://twitter.com/captain_europe ) almeno non per salvare il mondo…ma no…che dico il mondo…l’Europa! dai futuri flagelli prevenibili col sacro Vaccino, ecco spuntare la (rrrrrullo di tamburi): COALITION for VACCINES (https://twitter.com/EU_Health/status/1102480698307420161 ).
Giusto del 4 di marzo il kick off meeting in streaming. E siccome io ci tengo al (-la distruzione sistematica del) mio fegato…me la sono ascoltata (quasi) tutta.

E, giusto per aggiungere un po’ di noia mortale alla vostra vita, vorrei tanto raccontarvela per sommi capi. Per tenere viva l’attenzione, vi anticipo che … [spoiler] saranno citati anche gli Eroi Nazionali che si sono indefessamente battuti e che nessun Luogo Comune sarà tralasciato (sempre per par condicio).
Dice “ma in fondo a noi della Coalition checcefrega?” beh io se fossi un healthcare worker tipo un infermiere-medico-ostetrica, un’ascoltatina la darei
Dice “sí ma io non so’ dottore…” ma come di ‘sti tempi, che una “laurea non si nega a nessuno” non sei dottore? Eh ma leggi lo stesso che vedrai come si prospetta sempre-più-radioso il futuro dopo la nascita della lega pro-vax.
Dice “ma non c’era gia la GAVI Alliance?” Eh, ma una sola non basta mica, ci son sempre più squadre, più sceneggiatori…
Dovete sapere che sin dal 18-04-2018, nella proposta di raccomandazione al Consiglio Europeo, si parlava di formazione di una Coalizione per i Vaccini che riunisse sotto di sé le associazioni dei lavoratori e degli studenti del settore sanitario. Ed adesso che la proposta è diventata Gazzetta Ufficiale (con poche modifiche) la Coalizione s'ha da fare.
Per coordinare il tutto troviamo un nostro caro amico: DG SANTE’, ed è proprio il direttore di DG Santè, Madame Bucher, una economista FRANCESE di recente nomina, ad aprire il meeting. Oltre alla solita “…salvato migliaia di vite…” e “…terribile outbreak di morbillo…con X morti…, la Buchet sottolineerà che siamo in un momento challenging perché il numero delle persone che “non rispettano i tempi del calendario vaccinale o rifiutano le vaccinazioni” è in crescita. Attenzione: challenging è una bruttissima parola, che preannucia i cosiddetti volatili a pH 2. Tradotta significa che dobbiamo migliorare e miglioreremo, senza se e senza ma… e “spezzeremo le reni” in questo caso a tutti gli health-workers poco collaborativi, come quelli che in alcune nazioni (i.e. Denmark) stanno perdendo fiducia nelle vaccinazioni, perché sono loro ad essere identificati come quelli in grado di “make the difference”. Il piano è in 5 punti chiave che più o meno recitano:
1) mobilitare le organizzazioni nazionali
2)  stressare il training per il personale sanitario
3)  ampio e facile accesso alle vaccinazioni (i.e. vaccinazioni anche nelle farmacie, nelle scuole, negli studi medici…)
4) legislazione adeguata negli stati membri
5) chiamata alla vaccinazione universale (e che significa???).
Ovviamente serve un modello a cui rifarsi, e noi a chi ci rifacciamo? USA ed AUSTRALIA! (Gli aussies, presente? No jab no play, no jab no pay – NdCS)
Partirà nel 2019 un progetto pilota in Olanda basato su questi due modelli.
E questo è l’antipasto, perché solo quando cominciano a parlare i membri dell' Expert Panel si capisce quanto la china è ripida.
Apre le danze Jaques de Haller, presidente del CPME (European Doctor) con un “Medicine is a science and is based on facts” (…e mio primo “accidentaccio”…), per poi continuare con il racconto di un bambino di Zurigo leucemico, le cui vaccinazioni non funzionavano più perché immunodepresso dalla chemio, morto di morbillo perché aveva dei compagni non vaccinati [pausa vomito nel cestino] per aggiungere infine che trova doveroso che si debbano vaccinare anche gli healthcare_workers per l’influenza (…ah beh, sí beh…) per proteggere chi non può.
A seguire vari interventi degli altri componenti del panel (pharmaceutical group of EU, EU Federation of Nurse Association, Vaccine Confidence Project) che sono un po’ copy-paste. Da notare che tutti_proprio_tutti citano le fake_news (ma per fortuna “EU push the social media to have a more responsible behavior”) e Wakefield (a mo’ di memento mori).
L’ultima del panel a parlare è l’antropologa Heidi Larsen (ex GAVI, attualmente impegnata nel Vaccine Confidence Project, per cui, mica pizza e fichi), che ci parla di come, per sensibilizzare i riottosi (non solo al vaccine ma anche allo scheduling vaccinale) si devono usare campagne mirate, ma soprattutto l’asso nella manica è coinvolgere i teenagers, ed usarli come promoters, sensibilizzarli, emanciparli dalle scelte (balorde) dei genitori. A tal proposito cita esempi di spot made in USA e Denmark in cui i ragazzi (soprattutto ragazze) fanno da testimonial. Vi ricorda niente tutto ciò? Magari i recenti discorsi su come bypassare il consenso dei genitori per effettuare una vaccinazione (https://eu.usatoday.com/story/news/nation/2019/03/03/ohio-teen-defied-anti-vaccine-mom-testify-congress/3050684002/ )?
A concludere il giro di tavolo e special guest del panel, il rappresentante del ministero francese della sanità (INSERIM), che interpreta il ruolo di “leader della applicazione delle raccomandazioni del consiglio” (ma come, non eravamo noi i capofila? Manco quello?) e che illustra i punti cardine attraverso cui la politica francese ha potuto raggiungere gli attuali traguardi (e successi) in tema coperture vaccinali,  inclusi riforma del sistema sanitario (leggi=Armageddon della sanità pubblica) e aumento dell’obbligo vaccinale da 3 a 12 vaccini (11 iniziali a cui hanno aggiunto HPV esteso ai maschi in un secondo momento).
In tutto il meeting poi si parla diffusamente di corsi di formazione: corsi di formazione ai medici specifici su vaccini, agli infermieri, alle ostetriche, a tutto il personale sanitario, agli studenti, agli studenti delle scuole superiori, ai teenegers. Corsi, educazione, corsi, educazione, corsi. Poi insomma la vena complottara dell’indottrinamento mi salta fuori per forza se in mezzo ci mettono “che i corsi di formazione al personale sanitario devono essere uniformati e volti a fornire un unica informazione corretta”: a me l’univocità fa questo effetto qua. Ma in realtà qualche azione drastica la devono prendere, perché come recita lo spot (https://twitter.com/EU_Health/status/1102502803967299586 ) non è possibile che il 7% dei medici italiani nutra dei dubbi sulle vacinazioni (solo il 7%? nel 2017 secondo un sodaggio presentato a “medice cura te ipsum” era il 29% del personale sanitario che temeva gli effetti avversi delle vaccinazioni…) e che il 21% dei medici cechi e slovacchi non se la senta di raccomandare la vaccinazione contro il morbillo. No, signori, qui bisogna marciare compatti alla meta, uniti nella NuovaCoalizione.
Ma vedo che state per addormentarvi, ed allora… colpo di scena finale! Facciamo entrare in campo il Supereroe Denoiartri. Un rappresentante (italiano) della Pediatric Academy non può esimersi dall’ incensare il Vate,  il quale, insieme al precedente governo italiano, meritorio per aver esteso l’obbligo a 10 vaccinazioni , ha contribuito a far innalzare la copertura vaccinale a livelli superiori al 95% nella maggior parte delle regioni italiane (…ma quale fosse la copertura prima e/o una distinzione tra vaccino e vaccino, non ci è dato sapere: unico numero per l’immunità di gregge ed un unico Vaccino).
E questo è quanto. Almeno per ora, perché, abbiamo solo iniziato (era un “to be continued”, se non erro). Infatti ora, dopo averci fatto il discorsetto iniziale, i preannunciati professionisti, quelli seri, si metteranno al lavoro (per noi e per il bene superiore, as usual).
Ora, vorrei dire, visto che la COALITION for Vaccination ce l’abbiamo già, non è che si può tirare fuori anche noi (si può dire “noi”?) una bella, chenneso’, (Justice) League For The Freedom Of Choice? Ah, no, League suona populista e sovranista (ma alla DC lo sanno?) .

JEFFREY C. HALL E GLI ALTRI: IL NOBEL PER LA MEDICINA ANDATO AL CAOS

Non ve l'hanno raccontata così, immagino. Nel senso che due anni fa tutti hanno spiegato che il Nobel per la medicina era andato a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young per il loro lavoro sui ritmi circadiani (anche se rileggendo ora "ritmi circadiani" forse un sospetto vi viene). Altri spiegarono che i laureati avevano individuato il gene di PER, proteina le cui concentrazioni oscillano durante le 24 ore, e gli altri che regolano la sua espressione. E che tutto questo meccanismo regola il ciclo sonno veglia. Veniva spiegato così per esempio su "Le Scienze": "Nel 1994 Michael Young scoprì un secondo gene coinvolto nell'orologio biologico, il gene che codifica la proteina TIM, anch'essa necessaria per un normale ritmo circadiano. Young ha in particolare dimostrato che quando TIM si lega a PER, le due proteine sono in grado di entrare nel nucleo cellulare bloccando l'attività del gene che controlla il ritmo circadiano, attraverso il ciclo di feedback inibitore."

(http://www.lescienze.it/news/2017/10/02/news/nobel_medicina_2017_ritmi_circadiani_hall_rosbash_young-3684914/)

Qualcuno inizia a cogliere il punto?

Una concentrazione che sale, un effetto di feedback proporzionale a detta concentrazione che la riduce...

Guarda caso una catena oscillante di reazioni (bio)chimiche . Per questo il tema ha finito per interessare anche la chimica fisica, e qualcuno l'ha messa giù come si mettono giù cose del genere (http://www.ulb.ac.be/sciences/utc/ARTICLES/2007_Goldbeter_Adv_Chem_Phys.pdf?fbclid=IwAR03NA0v8juEUlTobNp9nCRAplkNKK1glU1vukwAQorXkUn-OdzJTn7NiDo). Questo articolo è stato scritto per la monografia "Special Volume in Memory of Ilya Prigogine: Advances in Chemical Physics, Volume 135", e oltre alle oscillazioni di PER raccoglie altri esempi di sistemi oscillanti in biologia. Lo speciale in memoria di Prigogine venne pubblicato dieci anni prima che fosse assegnato questo nobel.

Comunque andando a vedere la concentrazione di PER nello spazio delle fasi, sorpresa: attrattore e ciclo limite. Come una volgarissima Belousov Zhabotinsky (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/i-colori-del-caos.html).

IL PUNTO POLITICO: UNA CRISI DI NERVI IN SLOW MOTION AL TEATRINO DELLE OMBRE

 

Il Vate si lamenta che lui e altri medici attivi online nella vaccine advocacy sono lasciati soli: " i dottori (almeno uno) si sono ampiamente stufati di fare da bersaglio mentre Ministro e produttori di vaccini dormono sonni profondi e tranquilli (oltre che ben pagati)".

Il fatto è che, nonostante la stampa internazionale continui a propalare la balla che l'attuale maggioranza ha abolito l'obbligo vaccinale, è ormai sempre più chiaro che con DDL 770 per come è configurato si va verso una concezione più stringente ed estesa di detto obbligo. E allora si resta spiazzati, e si lamenta il silenzio del Ministro, cosa piuttosto balorda, visto che chi si lamenta ha preso la Grillo a pallate di strame (online e su ogni media che si offriva) per tutta l'estate 2018. Quando si era appellato a GSK sulla faccenda analisi vaccini il nostro si era visto rispondere con un cordiale "Grazie, chiamamo noi". Il partito che lo aveva preso come riferimento e a cui si riferiva oggi deve mimetizzarsi bene per perdere dignitosamente le elezioni amministrative. Il lento declino di una expendable cheerleader.

Su twitter mi fanno notare che quanto a deflazione farmaceutica la Lorenzin era un'impacciata dilettante rispetto a Grillo: meno 2,4 miliardi di minore spesa con la nuova governance farmaceutica, un taglio ai ricorsi sul payback per altri 1,2 miliardi: fanno meno 3,6 miliardi - altro che aggiustamenti, è una mazzata senza precedenti. Farmindustria, di solito cauta nelle dichiarazioni, ha eccepito. Il concetto potrebbe essere in due parole "tu uccidi un uomo morto", ma sono morti che non interessano a nessuno. Insomma che storia sarebbe? La Grillo, che a sentire qualcuno avrebbe venduto l'anima a Big Pharma, taglia come se non ci fosse un domani la spesa farmaceutica?

Notare che quando Walter Ricciardi ha fatto risuonare fin sul BMJ l'annuncio delle sue dimissioni, ha precisato di non essere in polemica col ministro, ma con l'azionista di minoranza di questo governo. Interessante precisazione. Per andare a vedere un altro tema a noi caro, non solo l'agenda digitale in sanità (E-Health) è appoggiata dal ministro, non solo è incorporata in DDL 770, ma è stato sposata con entusiasmo dal movimento 5*, a quanto pare, che quando si parla di digitale e elettronico difficilmente si tira indietro.

Ah, l'attivismo di AIFA dello scorso settembre, quando è stato applicato alla lettera il mutuo riconoscimento delle ispezioni con FDA bloccando produttori asiatici e non bocciati da quest'ultima prima che EMA mettesse bocca è rimasto un episodio isolato. Probabilmente qualcuno aveva pensato: finalmente, ora si fa sul serio. E probabilmente è stato subito ricondotto a più miti consigli - e sembra che ad anno nuovo in AIFA ci siano problemini di funzionamento che finora non si erano mai visti.

Concludendo direi che c'è nell'aria odore di pilota automatico...

E' un teatrino delle ombre, come sempre, dove quel che succede dietro le quinte non è né segreto né occultato, ma l'attenzione di tutti è concentrata solo e unicamente sullo spettacolo

HECK, NEGISHI, SUZUKI

Akira Suzuki

Quando iniziai a lavorare, a metà anni 90, per quel che riguardava la ricerca farmaceutica la chimica combinatoriale era al suo culmine, assieme ai peptidi (a cui è legata a doppio filo). Ancora si lavorava molto sugli antibiotici. I coupling carbonio carbonio catalizzati da palladio non erano particolarmente diffusi, a parte quello di Heck (arilazione di olefine catalizzata da Pd Acetato). In alcune chimiche medicinali spopolava Negishi (alchilazione/arilazione di zinco alchili/arili ioduri catalilizzata da Pd).

All'inizio del nuovo millennio i peptidi costituivano una nicchia, anche significativa ma molto ristretta. La combichem era al tramonto, e chi continuava a farla veniva guardato come il classico ultimo giapponese nella foresta (vent'anni di combichem hanno prodotto un unico farmaco approvato, sorafenib, inibitore di chinasi e non certo dei migliori, anzi). Le litiazioni (con butillitio o con l'infido t-butillitio) erano ancora molto in voga, ma stavano lasciando il passo alle Suzuki, coupling carbonio-carbonio catalizzato da Pd di un tipo particolare: fondamentalmente si "attaccano" anelli aromatici ad anelli aromatici. E questo ha portato a quello che un vecchio direttore delle ricerche chiaccherando con me definì "la chimica medicinale dei mattoncini Lego". Il paragone era calzante. Assieme alle amminazioni di anelli aromatici catalizzate da Pd (Buchwald) e all'incredibile attività nella sintesi di inibitori di chinasi (che perlopiù miravano a VEGFR, MEK/RAS/RAF) ha portato a una mostruosa quantità di strutture costituite da una successione di anelli eteroaromatici e aromatici variamente decorati, molto spesso ottenuti con la sequenza "una Suzuki, una Buchwald, un'ammide" (o permutazioni a piacere dei tre termini). Perlopiù facenti parte della categoria che un mio collega yankee chiama "brick dust", polvere di mattone: rossastra e poco solubile. Questo spiega in parte per quale motivo a fronte delle decine di migliaia di inibitori sintetizzati solo pochi sono diventati farmaci: bassa solubilità vuol dire anche bassa biodisponibilità, spesso.

Comunque è la chimica che ha dato oltre a Glivec la maggioranza degli antitumorali targeted approvati negli ultimi 20 anni. Ed è per questo, alla fine, che nel 2010 fu assegnato il Nobel per la Chimica a Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (Stille e Sonogashira, anche loro scopritori di altri coupling C-C catalizzati da Pd, rimasero esclusi).

Dei tre laureati solo Heck e Suzuki si produssero in una Nobel Lecture. Heck si limitò a parlare commentando delle slide che si era portato, senza scrivere un testo (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/heck-lecture-slides.pdf)

. Suzuki invece si produsse in una review altrettanto tecnica (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/suzuki_lecture.pdf).

Pure l'annuncio dell'assegnazione del Nobel poteva risultare oscuro, anche se la spiegazione a me sembra eccellente (a parte quel "nelle loro provette"):

"I precedenti metodi usati dai chimici per legare assieme atomi di carbonio erano basati su tecniche per renderli più reattivi. Questi metodi hanno funzionato nel creare molecole semplici, ma quando si sintetizzano molecole più complesse i chimici finivano con l'ottenere troppi sottoprodotti indesiderati nelle loro provette. I cross coupling catalizzati da palladio hanno risolto questo problema e hanno fornito ai chimici uno strumento più preciso ed efficiente con cui lavorare" (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/press-10.pdf).

Il risultato sui grandi media fu assolutamente grottesco.

Nelle redazioni scientifiche dei grandi quotidiani di tutto il mondo di base non si capì di cosa si stava parlando, qual'era la sostanza di questo nobel. La versione più diffusa fu "Le loro scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci". Ora, se dovessero essere elencati tutti i chimici le cui scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci probabilmente si finirebbe con l'indice di questo libro: https://www.sciencedirect.com/book/9781483232270/name-reactions-in-organic-chemistry .

Qualche giornalista particolarmente spregiudicato si spinse a dire che i tre laureati "avevano reso possibile la creazione di legami carbonio-carbonio", un'uscita niente male, visto che i chimici creano legami carbonio-carbonio a partire dalla seconda metà del XIX secolo, più o meno.

Io ho sempre pensato che la fisica, dalle equazioni di Maxwell all'elettrodinamica quantistica, sia assai più complicata della chimica. Ma, per qualche strano motivo, la stampa mainstream riesce a raccontarla meglio. Quando si tratta di chimica evidentemente per la maggior parte dei giornalisti diventa tutto davvero troppo complicato, troppo difficile.

VACCINI E ANALISI - SERIE - MAI PRESE IN CONSIDERAZIONE

A un certo punto uno la domanda se la fa: perché in tutta la faccenda "vaccini sporchi" mai è venuta fuori un'analisi fatta in modo cristiano? (A parte un caso, in cui l'analisi diceva "tutto bene" ma si faceva intendere il contrario, https://t.co/vN6tm49hZA ).
L'unica risposta che mi sono dato è che siccome la chimica è roba difficile e oscura, dire cose tipo "Un alto grado di deamidazione e diossidazione è stato ritrovato nel vaccino X, e probabilmente riflette un diverso grado di degradazione tra un batch e l'altro" non fa né caldo né freddo. Che vuol dire? Che significa? Invece "nanocose!" o "diserbanti nei vaccini!" lo capiscono tutti, ma proprio tutti. Quindi quel che si fa è sparare roba che possa somigliare a "ricerca" prodotta per chi "ricerca" non sa come sia fatta, per ottenere un effetto.
Quindi qualcosa che con la chimica e con reali tracce di qualcosa in una formulazione vaccinale non ha niente a che vedere. Pseudoanalisi a sentimento con molta scena e qualche fumogeno.

Eppure... eppure non è che nessuno si sia mai posto il problema del controllo qualità sui vaccini e sul controllo del loro ciclo produttivo. Per niente. Biologicals è "la rivista" per quanti si interessano di problemi di produzione controllo e analisi di biologici in genere e quindi anche di vaccini.

Oppure, appunto "A higher degree of deamidation and dioxidation was found in Pandemrix, probably reflecting differential degradation across batches", concludevano dopo un'indagine MALD-MS gli autori di "Comparison of Pandemrix and Arepanrix, two pH1N1 AS03-adjuvanted vaccines differentially associated with narcolepsy development", gente di Stanford (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159114005194?via%3Dihub).

Pure su Vaccine sono apparsi articoli che parlavano di analisi HPLC-SEC dei tossoidi dell'esavalente ed in genere dei vaccini acellulari (qua l'articolo).

Quindi ricerche bibliografiche, queste sconosciute. Oppure diventa tutto troppo tecnico, troppo serio, troppo poco comprensibile, e sopratutto poi alle analisi ci deve lavorare qualcuno che sa quello che fa. Ma se poi il pubblico confonde tra mele, pere, capre e ornitorinchi, a che pro? Perché darsi il pensiero? Meglio pensare ad ottenere il massimo effetto con quattro insulsi pezzi di carta che facciano un po' di scena.

L'AMORE PER I PICCOLI NUMERI (E I CONIUGATI FARMACO-ANTICORPO)

La letteratura medica da anni mostra una notevole inclinazione, per i piccoli numeri. Studi su 5, 10, 20 pazienti.
Anche quelli "contro la medicina ufficiale" amano i piccoli numeri, i campioni eterogenei per patologia e trattamento etc. "Sono stati curati in tanti!" è l'argomento. Ma ammesso che sia vero, c'è un fatto. La rappresentatività di un campione non è "teoria", non sono "solo numeri":

Per l'ennesima volta Derek Lowe ne parla a proposito del fallimento dell' Antibody Drug Conjugate Rova-T (Abbvie) (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/12/06/worse-than-useless):

"E' una costante dello sviluppo farmaceutico che le cose sembrino molto migliori nei primi trial che in quelli successivi. Questo perché i primi trial coinvolgono pazienti scelti con estrema cura, ma sopratutto perché i primi trial sono davvero piccoli. A meno che tu non abbia a che fare con un effect size epocale, la biologia umana è abbastanza complessa da rendere i piccoli trial indicatori estremamente imprecisi. Sono solo segni di successo - segni. Devi lavorare su più pazienti, di tipo più vario e in condizioni più diverse, e più volte. Ogni volta. Non ci sono sostituti per per i trial grandi, ben controllati e ben disegnati. A nessuno piace sentirlo, perché tutti lo hanno già sentito, e perché non è né eccitante né nuovo e non promette consistenti avanzamenti accelerati che riducono i costi. Ma è vero."

Rova-T ( Rovalpituzumab-Tesirine): la parte della formula in azzurro rappresenta il backbone peptidico di Rovalpituzumab

Ah, cosa sono gli ADC (Antibody Drug Conjugate)?
Gli ADC, coniugati farmaco anticorpo, secondo alcuni qualche anno fa erano la nuova frontiera della farmacologia oncologica: il primo farmaco di questa classe ad essere approvato da FDA (2011) è stato Trastuzumab emtansine, sviluppato da Seattle Genetics/Millennium Pharmaceuticals, il secondo è stato Brentuximab vedotin (Genentech/Roche, approvato nel 2013).
Il razionale è semplice: una piccola molecola antitumorale viene legata con un "ponticello" degradabile ad un anticorpo monoclonale diretto contro uno dei classici recettori sovraespressi in questo o in quel tumore (Her2, PD-L1, PD1, etc). L'anticorpo si lega al recettore della cellula tumorale, il bridge viene tagliato dagli enzimi e così la molecola antitumorale viene selettivamente rilasciata in prossimità della superficie della cellula da colpire, aggiungendo il suo effetto a quello dell'anticorpo. Quindi, sulla carta, farmaci targeted che più targeted non ce ne sono. Questa tecnologia stava rimettendo in pista molecole citotossiche scartate una ventina di anni fa per la loro eccessiva tossicità e finestre terapeutiche praticamente inesistenti. Poi c'è il lato strategico del business: qualsiasi molecola sviluppata per essere coniugata con un anticorpo perde la sua breve vita di copertura brevettuale per raggiungere lo status molto meno attaccabile dei biologici. Quindi, se approvata, il suo flusso di cassa non è destinato ad evaporare immediatamente alla scadenza del brevetto. Unico problema, i trabocchetti sulla strada dello sviluppo:  può essere l'anticorpo a non funzionare (e lo sviluppo degli anticorpi anti PD-L1 non si è dimostrato un terreno agevole, per esempio) o la molecola a mostrarsi inefficace. Oppure i problemi possono derivare dalla loro combinazione: chi ci lavora (cosa che io non ho fatto) dice che la parte critica è bridge, il "ponte molecolare" con cui si lega l'anticorpo al citotossico
Queste ultime notizie da Abbvie non sono la prima doccia fredda su questa classe di farmaci, ed arrivano in un contesto dove gli entusiasmi sono estremamente calati da ormai qualche anno.

Ma su questo fronte è per ora rimasto in laboratorio l'approccio Bertozzi, in cui l'anticorpo non veicola un citotossico ma una sialidasi per "tosare" i sialili sovraespressi dalle cellule tumorali in modo da renderle vulnerabili al sistema immunitario (https://www.pnas.org/content/113/37/10304).