CORONAVIRUS, HIV, GUERRA BIOLOGICA, IDEOLOGIA

Due indiani si mettono a scavare nei database e trovano una piccola sequenza in comune tra proteine dei capsidi di 2019-nCoV e HIV. L'articolo viene pubblicato in preprint e poi ritirato. Ma tanto basta. E arriva subito chi dice: "ecco perché gli inibitori di proteasi di HIV funzionano" (eccerto, lo dicono pure i tailandesi, che quanto a stato dell'arte non hanno da invidiare niente a nessuno, giusto?).

Per quel che riguarda la proteomica mi limito a linkare questo: https://theprepared.com/blog/no-the-2019-ncov-genome-doesnt-actually-seem-engineered-from-hiv/?fbclid=IwAR21Fx8V6uvr8kD-P-5CUSINYD4ruQkrPnfWjbJ7qemFr2NZHAMuo_tjM1k

Per quel che riguarda il discorso proteasi HIV... le proteasi non stanno sul capside, ma al suo interno (vedi immagine).

Quindi trovare corrispondenze minime tra il capside di HIV e quello di qualsiasi altro virus non vuol dire niente rispetto ad analogie tra le rispettive proteasi (e infatti abbiamo molti inibitori della proteasi di HIV ma nessun inibitore della proteasi di 2019.nCoV con un'attività decente in vitro).

Forse qualcuno si confonde con le neuraminidasi dei virus influenzali: quelle sì che stanno sulla superficie del virus.

Ma la cosa che trovo in assoluto più ridicola è il definire l'epidemia di 2019-nCoV un attacco USA alla Cina (faro del comunismo... ma de che?)

La Cina dal suo ingresso nel WTO è stata la grande soluzione del capitalismo finanziarizzato made in USA.

Quando qui le emissioni di CO2 andavano ridotte (ed erano stabili-decrescenti da dieci anni) loro dovevano essere lasciati liberi "per crescere" - del resto noi avevamo "colpe storiche", sì, da scontare fino alla quinta generazione (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/la-produzione-mondiale-di-co2-questione.html).

Si chiudevano strutture in occidente e si aprivano in Cina per produrvi gli stessi prodotti di sempre ma aumentando i margini (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/perche-la-green-chemistry-non-tira.html). Che l'offshoring e la sostituzione di produzioni nazionali con importazioni abbiano generato disoccupazione e desertificazione industriale in occidente è una cosa talmente ovvia che non dovrebbe essere ripetuta (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/07/la-globalizzazione-della-chimica.html) .

La Cina oggi fornisce l'80% dei principi attivi farmaceutici usati nel mondo, a prezzo stracciato, cosa resa possibile da una colossale finzione, cioè che i loro standard di controllo fossero equivalenti ai nostri. E nel frattempo ci sono stati lo scandalo dell'eparina e le nitrosoammine in ranitidina e sartani, per parlare solo di due cose cose che sono arrivate in piena luce.

Chi ci ha guadagnato in primis? Le assicurazioni sanitarie USA e i sistemi sanitari pubblici. Il risparmio di questi ultimi si è riflesso in sostenibilità (cioè taglio) della spesa per il welfare. Che è una cosa non giusta, ma santissima, sempre sia lodata.

Queste note per dire che il modello 2017vaccini si è radicato. Finalmente l'ideologizzazione del tema sanitario è una solida realtà. E non qua sopra, o altrove in rete, ma nelle stanze dei bottoni.

Lasciamo perdere le infezioni ospedaliere antibiotico-resistenti, perennemente orfane perché nessuno se le vuole pigliare. Per il resto, la TBC è di destra, la meningite va periodi (a volte di destra a volte no), l'obbligo vaccinale è di sinistra e udite udite: 2019-nCoV è di destra, perché più della meningite e della TBC stimola il razzismo, che quello sì che è un problema serio.

"Mi colpisce vedere quelli che si battevano per garantire ai cavernicoli la libertà di mandare a scuola i loro figli non vaccinati diventare improvvisamente alfieri della prevenzione", dice pinco. A me stupisce vedere gli alfieri dell'esclusione scolastica per i non vaccinati battersi per il diritto a frequentare dei banbini rientrati dalla Cina da 14 giorni o meno (14 giorni il supposto tempo di incubazione del coronavirus). Perché per disgrazia la proposta di due settimane a casa dei bimbi rientrati da poco dalla Cina è stata fatta da presidenti di regione leghisti o di destra. Quindi... il presidente del consiglio respinge la proposta (https://www.repubblica.it/cronaca/2020/02/04/news/coronavirus_conte_ai_governatori_del_nord_-247572713/).

Ci auguriamo più che vivamente che non arrivino fatti a smentire il presidente del consiglio. O tutt'al più che arrivino piccoli, di quelli che si nascondono bene sotto il tappeto, tipo la TBC nelle scuole elementari.

Dio non voglia che vi venga un'infezione grave di destra con un governo di sinistra o viceversa, sareste come già morti.

CORONAVIRUS: IL PRIMO TRATTAMENTO CON REMDESIVIR

La scorsa settimana abbiamo parlato della confusione che era stata fatta parlando di vaccino antiebola riguardo a remdesivir, e abbiamo riportato come Gilead avesse iniziato a lavorare con NIH sul problema 2019-nCoV.

Sul New England Journal of Medicine (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191) viene descritto il trattamento del primo caso su suolo americano.

Il paziente era stato trattato con antipiretici e antibiotici (vancomicina, argh), ma quando sono apparsi i primi sintomi di polmonite FDA ha autorizzato l'uso compassionevole di remdesivir, somministrato endovena. Nel giro di un giorno le condizioni del soggetto sono notevolmente migliorate ed è stata sospesa la somministrazione di ossigeno.

"I precedenti rantoli bilaterali dei lobi inferiori non erano più presenti. Il suo appetito è migliorato ed era asintomatico a parte tosse secca intermittente e rinorrea. Al 30 gennaio 2020 il paziente rimane ospedalizzato.Non ha febbre, e tutti i sintomi si sono risolti con l'eccezione della tosse, che sta diminuendo di intensità."

A dimostrazione che i trattamenti con una base razionale possono avere risultati migliori di quelli che una base razionale non la hanno. E' un singolo paziente quindi il dato è poco significativo. Ma è comunque qualcosa, ed è incoraggiante, tanto che Gilead ha annunciato che presenterà a FDA la pratica di approvazione di remdesivir con nuove indicazioni: SARS, MERS, 2019-nCoV (invece che Ebola).

E a dimostrazione anche di un'altra cosa: la farmacocinetica è importante. Remdesivir su Ebola funziona, in vitro. Ma nell'uomo i risultati sono deludenti: evidentemente il farmaco non riesce a raggiungere concentrazione abbastanza efficace nele parti dell'organismo più colpite dal virus. Con 2019-nCoV e somministrazione IV, per fortuna, sembra che così non sia.

(Ringrazio di nuovo Stefano Cervigni, che continua a passarmi link rilevanti sullo sviluppo della situazione)

CRISI DI RIPRODUCIBILITA' E PRECARI DELLA RICERCA

In tempi ormai lontani appena laureato andai a trovare il mio relatore e lui mi chiese "Cosa vuoi fare da grande?". "Non restare all'università", risposi. Due anni di dottorato a 700.000 lire al mese, e poi destreggiarsi tra assegni di ricerca e simili nell'attesa di un posto da ricercatore? Non era roba per me (con ciò il mio relatore, che era un signore, mi trovò un contratto a termine con un ente pubblico con cui "passare il tempo" prima del servizio civile). Quelli che fecero la scelta opposta alla mia, al tempo, si sono ritrovati carriere arenate: chi è rimasto ricercatore, chi si è fermato a professore associato (Meglio che ritrovarsi carriere spezzate, comunque, come è successo a tanti nell'industria). E la mia è stata ancora ancora una generazione "fortunata". Oggi la ricerca accademica in occidente si regge su basi precarizzate all'osso.

L'articolo è da leggere.

Un' unica ulteriore considerazione: possibile che una buona fetta dei concorrenti in questa rat race sia impegnata a lodare il sistema rappresentandolo come quella irrealistica cosa scintillante? (ovviamente ci sono eccezioni notevoli, e mi riferisco in primis al dottor Rob, oltre che all'autore di questo pezzo https://solounaltropostdoc.wordpress.com/).

PS. Derek Lowe ha commentato la vicenda della Arnold da par suo (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/01/03/a-very-public-retraction-good), e una frase del suo pezzo è particolarmente significativa, e fa capire perché lo stile di chi viene dall'industria è un po' diverso di quello di chi viene dall'accademia: "Non ragioniamo di fama o autorità, in questo business, ragioniamo di riproducibilità dei risultati" .

http://www.lachimicapertutti.com/la-scienza-precaria-e-la-crisi-della-riproducibilita/

CORONAVIRUS: L'HAIL MARY PROTOCOL

Oseltamivir: cioè Tamiflu. Inibitore di neuroaminidasi dei virus influenzali (avete presente N nelle sigle?). Si sa che non funziona in pazienti ospedalizzati con infezione progredita (vedi review Cochrane) ma soprattutto 2019-nCoV ha delle neuroaminidasi? (unica possibile ratio: evitare che i pazienti prendessero anche l'influenza - mentre erano in isolamento? - e sperando che non ci fossero in giro ceppi resistenti)

Ganciclovir: vecchio antivirale approvato negli anni 80 per DNA virus. 2019-nCoV è un RNA virus. Ma hai visto mai...

Ritonavir e Lopinavir: due inibitori di proteasi dell'HIV. 2019-nCoV non è neanche un lontano parente di HIV, e con le sue proteasi ad ora siamo ancora indietro. Strutturalmente neanche affini al miglior hit esistente per le proteasi di 2019-nCoV . Uno sparo nel buio.

Non cercate un razionale in questo protocollo perché non esiste (e infatti il 10% dei trattati ci ha lasciato le penne).

Ah, sto parlando nel protocollo dell'ormai citatissimo articolo di Lancet (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext ) "Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study"

(Ringrazio Stefano Cervigni che avendo qualche dubbio al riguardo me l'ha fatto notare)

LE ZONE CALDE

"The Hot Zone" è una serie TV dell'anno scorso che romanza (moltissimo) un episodio realmente accaduto (https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001512.htm). Il finale è abbastanza suggestivo: il medico che per primo ha identificato Ebola Zaire risalendo il fiume su una piroga pilotata da una guida passa vicino ad una grande isola. "Che isola è?" chiede. "L'isola della morte", risponde la guida.

Un isola disabitata coperta dalla giungla: un'ottima immagine di un serbatoio di zoonosi letali.

Ma una remota caverna dello Yunan piena di pipistrelli può essere ugualmente terrificante. E sicuramente chi analizzando campioni di feci di quei pipistrelli ha trovato coronavirus affini a quelli della SARS (e di 2019-nCoV) ha avuto i brividi (https://www.nature.com/articles/d41586-017-07766-9).

Questo per dire che non c'è bisogno di andare a cercare storie di armi biologiche sfuggite a laboratori, riguardo al coronavirus di Wuhan. Le spiegazioni più semplici sono molto più inquietanti.

L'influenza aviaria del 1997, con focolaio nell'Asia meridionale (https://en.wikipedia.org/wiki/Influenza_A_virus_subtype_H5N1) aveva una terribile letalità del 55%. Restò fondamentalmente una zoonosi, cioè un'infezione trasmessa dagli animali all'uomo. Fosse diventata trasmissibile da uomo a uomo avrebbe fatto sembrare la spagnola una passeggiata di salute.

L'Asia del sud e specialmente la Cina del sud hanno un'alta densità di "hot zone". Per cui la "profezia" di Bill Gates (verra una pandemia dall'Asia del sud e ucciderà milioni di persone in tutto il mondo) non è né una profezia, né la dichiarazione di un complotto contro la popolazione mondiale: è un "worst case scenario" che esiste da decenni (chi fosse interessato ad approfondire il tema può leggersi "il virus buono" di Guido Silvestri).

UN PASSO AVANTI (AIDS)

Perché oggi l'Epatite C si cura ma l'AIDS no?

Perché l'HIV, essendo un retrovirus, integra il proprio genoma nel DNA dell'ospite. Con gli antiretrovirali riusciamo ad abbattere (e azzerare) la carica virale in circolo, ma ci sono cellule che rimangono a fare da "serbatoio" del virus.

Da anni si tenta una risoluzione del problema, ma i tentativivi (per esempio con inibitori di HDAC) non hanno avuto esiti significativi, per ora. Il punto non è far fuori un po' di cellule serbatoio, il punto è farle fuori tutte o la maggior parte (lasciando il paziente vivo e in buone condizioni).

In questi due lavori il gruppo di Guido Silvestri dimostra il ruolo di CD4 e prova che con un mimetico SMAC si possono eliminare i CD8 serbatoio a livelli mai visti prima (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-supported-scientists-reverse-hiv-siv-latency-two-animal-models).

La cosa più interessante per il sottoscritto è il lavoro su CD8.

Cosa è SMAC (altresì noto come DIABLO)? Uno dei tanti regolatori cellulari. L'apoptosi è il processo con cui una cellula si suicida quando "qualcosa non va" (quando c'è un problema nella replicazione del DNA, o quando il proteasoma è inceppato, per esempio). E' un processo regolato da un vasto armamentario di fattori pro apoptotici e antiapoptotici (questi ultimi, magari ci siete arrivati da soli, prevalenti nelle cellule tumorali).

Tra i vari pezzi dell'armamentario di regolazione dell'apoptosi ci sono le proteine della famiglia IAP (Inhibitors of Apoptosis Protein), che l'apoptosi la inibiscono, e SMAC, che inibisce IAP (favorendo quindi l'apoptosi). Quindi un inbitore di IAP (che mimi SMAC) è un oggetto interessante in campo oncologico (https://www.ddw-online.com/therapeutics/p149034-smac-mimetics:-a-new-class-of-targeted-agents-that-activate-apoptotic-cell-death-and-block-pro-survival-signalling-in-cancer-cells.html) e ormai da una decina d'anni ci si lavora sopra.

Ora, seguitemi: per quello che riguarda lo specifico tema non ci interessa che gli SMAC mimetici funzionino o meno come antitumorali targeted nell'uomo. Ci interessa invece il fatto che lo sviluppo sia abbastanza avanzato, che ci siano trial clinici in corso da un po', in breve che questa classe di composti sia abbastanza ben caratterizzata nell'uomo. (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/22/5030).

Il gruppo di Silvestri ha usato AZD5582, uno SMAC mimetico nato ad AstraZeneca e diventato candidato clinico, e non un tool compound qualsiasi - un attrezzo per la ricerca biologica senza pretese di farmaco sperimentale.

Quindi si va un poco oltre la proof of concept: inibendo IAK si elimina una quantità di CD8 "serbatoio" mai vista prima, e lo si fa con un farmaco sperimentale già qualificato come pronto per i trial clinici da gente del mestiere.

Pare che lo sviluppo clinico di AZD5582 non sia mai iniziato e il prodotto non figura nella pipeline di AZ ma, dato il discreto numero di SMAC mimetici in sviluppo clinico, può essere che in giro (e in sperimentazione clinica) ci siano composti con un profilo anche migliore per l'approccio "shock and kill" . Quindi questo articolo può aprire all'avvio dello svilluppo clinico di SMAC mimetici in campo AIDS.

DUE CENT SUL CORONAVIRUS WUHAN

Immagine Afp

Finora ho sostanzialmente parlato di aspetti tecnici e prospettive di opzioni più o meno prontamente disponibili.

Mi sentirei di fare due considerazioni sulla comunicazine al riguardo.

Un plauso a CDC, che si è prodotta in un perfetto "Non costituisce una minaccia concreta al momento negli USA, ma si trasmette da uomo a uomo e nulla sappiamo di preciso sulla velocità di trasmissione dell'infezione" (quindi massima allerta). In realtà un gruppo di epidemiologi di Hong Kong ha cercato di calcolare R° per 2019-nCoV, e gli viene tra 3,4 e 5, valori piuttosto allarmanti (diffusione veloce almeno quanto un'influenza se non di più https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.23.916395v1).

WHO sta raccattando una mezza figura, mettendo assieme il "non esiste un presente pericolo globale" con "ci fidiamo del governo cinese": dimostrazione che a WHO si fa politica prima che altro, perché tanto per cambiare il governo cinese pare che stia minimizzando la situazione con l'estero e con WHO - mentre le imponenti misure di contenimento messe in opera sarebbero in linea con una realtà ben più grave.

Poi c'è il discorso sugli strumenti a disposizione.

Si parla di tempo necessario per ottenere un vaccino ( "Vaccino pronto in tre mesi!" Repubblica, what else? https://www.repubblica.it/cronaca/2020/01/24/news/virus_vaccino-246553255/).

Si parla del prode biologo strutturista tedesco che avrebbe sviluppato dei farmaci per i coronavirus e si è recato a Wuhan per sperimentare anche se, parole sue, non ha niente di pronto per l'uomo ( su Nature, sigh https://www.nature.com/articles/d41586-020-00190-6).

Ottimo lavoro di strutturistica (https://science.sciencemag.org/content/300/5626/1763), ma sta lavorando sulla proteasi dei coronavirus, e se la review di tre post fa non è carta straccia allo stato dell'arte con gli inibitori di proteasi siamo in alto mare e quindi è in alto mare anche il Dr. Hilgenfeld, pur lavorandoci sopra dal 2002. E' evidentemente entusiasta del proprio lavoro e forse con una radio cinese si è capito male, visto che ora in molti credono che lui stia arrivando a Wuhan con una cura. Hilgenfeld sta provando a metterci una pezza ma forse è troppo tardi. Lui dice: "The number of cases is too small. Pharmaceutical companies are not interested." Evidentemente è convinto di saperla lunga.

Peccato che almeno due aziende farmaceutiche invece abbiano lavorato su RNA virus, e che sviluppando un antivirale per Ebola abbiano ottenuto prodotti che funzionano in vitro anche contro i coronavirus (vedi post di ieri). Remdesivir (Gilead) è attivo su SARS-CoV a concentrazioni submicromolari, attività da cui i composti di Hilgenfeld sono lontanissimi. Ed è già stato testato sull'uomo. Ma resta lontano dai riflettori. Un paio di idee al riguardo le ho.

Avete mai sentito parlare di cidofovir (Gliead), antivirale dimostratosi attivo anche contro HPV? Solo qua sopra, un paio di volte.

Durante la massima estensione dell'epidemia di Ebola in Africa centrale avete mai sentito parlare di antivirali anti ebola? Io no. Di vaccino invece si è straparlato a iosa.

Uno dei due progetti era di BioCryst e NIAID (National Institute for Allergy and Infectious Diseases, un'agenzia di NIH) , e BioCryst ha sempre tenuto un basso profilo mediatico. L'altro, più avanzato, era di Gilead. Neanche 10 secondi di accenno in un tg, o due righe su un quotidiano.

Gilead sta sullo stomaco a tutti quelli giusti. Per via del prezzo di Sofosbuvir, la rivoluzionaria cura per l'epatite C, è cordialmente odiata da assicurazioni sanitarie, ONG, WHO, sistemi sanitari pubblici. Perché certa finanza ritiene il suo modello di business non sostenibile (se CURI i pazienti poi perdi clienti). E poi forse perché è un parvenu: una biotech guidata da un chimico organico (fino all'altro ieri) che ha scalato i vertici della farmaceutica mondiale piazzando ben due farmaci ai vertici della classifica dei blockbuster (prodotti con più di un miliardo di vendite all'anno) e con un modello di business basato sulla ricerca e sviluppo.

Ora, per quanto in sordina, anche in Italia si inizia a parlare dell'antivirale antiebola Gilead che potrebbe funzionare col coronavirus di Wuhan (anche se si è parlato di vaccino). Forse in certi ambienti nonostante tutto la preoccupazione fa prendere in considerazione anche gli antipatici.

Il NIAID in USA forse sta già verificando remdesivir sui casi nel territorio americano (cinque). A dire il vero ho l'impressione che gli USA stiano già passando remdesivir alla Cina (https://www.lantidiplomatico.it/dettnews-le_autorit_cinesi_confermano_il_primo_caso_di_guarigione_dal_nuovo_coronavirus/82_32773/). Del resto quanto ad antivirali l'Europa sdegna peramivir (l'antiinfluenzale salvavita) ma i cinesi lo hanno adottato al volo.

Il rischio esiste, anche se non esiste un pericolo concreto e presente. E le notizie che iniziano a filtrare dalla Cina non sono rassicuranti per quel che riguarda la situazione sul posto

https://www.bbc.com/news/video_and_audio/headlines/51255918/china-coronavirus-road-blocks-and-ghost-towns