CONTRO LA "NUOVA NORMALITA' "

Non c'è normalità che sia "nuova". "Nuova normalità" è voler cronicizzare lo stato emergenziale che ormai non è solo sanitario ma anche politico. Politicamente la "nuova normalità" è la diminuzione della democrazia o la sua sospensione. Chi predica scenari apocalittici dicendo "è solo il worst case scenario" fa un gioco subdolo e funzionale a questo quadro, Una politica governativa che fa suo il "worst case scenario" quando ai tempi di ground zero Codogno ancora negava il rischio (reale) e la gravità (reale) di quel che stava accadendo si commenta da sola.

COVID-19: RITORNO ALLA NORMALITA’ [dedicato a Elena Brescacin, per quello che ha scritto ieri su questa...
Pubblicato da Guido Silvestri su Martedì 19 maggio 2020

Il post di Guido Silvestri è lungo e articolato ma merita un'attenta lettura. Come unica nota, a chi fosse sfuggito, qua sopra non si è mai parlato di ottimismo della conoscenza, ma si è usato il pessimismo della ragione per sottolineare l'ottusità del "mondo reale", che ha costantemente frenato l'uso delle migliori opzioni terapeutiche disponibili - e in un'emergenza del genere. Buona lettura.

LA FASE I PIU' RUMOROSA DELLA STORIA

https://www.statnews.com/2020/05/18/early-data-show-moderna-covid-19-vaccine-generates-immune-response/

Nella corsa al vaccino anticovid simpatizzo con gli yankee, cioè con Moderna.

I motivi sono diversi. In primo luogo la collaborazione con NIAID: se l'agenzia federale ha scelto Moderna lo deve aver fatto sulla base di dati preclinici molto convincenti (la stessa cosa è successa con remdesivir).

In secondo luogo sono i primi della fila nello sviluppare un vaccino mRNA: è una piattaforma completamente diversa da quelle usate per vaccini finora approvati e possiede un incredibile pregio, la semplicità. In più sappiamo da 30 anni di lavoro su mRNA e farmaci antisense che è molto difficile avere effetti off target (perché è molto difficile che queste molecole ci arrivino, a un qualsiasi bersaglio). In breve, è una tecnologia "precisa": una precisa sequenza di nucleotidi, facile controllarne la produzione e la qualità con metodi analitici strumentali esaustivi.

Detto ciò... stiamo parlando di una fase I. Una fase uno è niente, un test su poche decine di volontari che serve a capire come muoversi nei successivi trial, che dosaggi in che tempi e via dicendo. Significatività statistica 0.

La cosa è molto diversa dai dati osservazionali ottenuti due-tre mesi fa su remdesivir, tocilizumab, ruxolitinib: sperimentali o off label si trattava di farmaci destinati al massimo a migliaia di soggetti gravi e con nessuna opzione terapeutica veramente efficace. Un vaccino è destinato a milioni di soggetti sani: trial accurati su campione significativo ed adeguato sono essenziali.

Cosa è venuto fuori da questa fase I? Che i dosaggi alti (250 e 100 microgrammi) producono una forte risposta in anticorpi neutralizzanti, ma anche effetti collaterali non trascurabili. Il dosaggio basso (25 microgrammi, due dosi a distanza di due settimane) produce anticorpi neutralizzanti in quantità del tutto simile a quella presente nel plasma dei guariti da COVID. Ci sarà da capire quanto persistente sia questa risposta.

Se questi dati saranno confermati dai trial di fase II (prevista a luglio) e III (ci si può immaginare una conclusione ad anno nuovo) non solo avremo un vaccino antiCOVID ma anche una dirompente innovazione tecnologica. Se saranno confermati, ripeto. Perché nello sviluppo farmaceutico il problema non è mai stato avere buoni dati da una fase I o da una fase II: il problema è arrivare all'approvazione, e le chance di successo sempre quelle sono, circa il 10%.

Ovviamente i pochi dati sulla fase I di mRNA-1273, trattandosi di vaccino, sono dilagati sulle prime pagine di tutto il mondo: la fase I più celebre della storia.

TIRARLA IN LUNGO

Un mese e mezzo fa si arrivava al pronto soccorso con difficoltà respiratorie si finiva intubati, e se si moriva si moriva di COVID, con i "buchi" nei polmoni, sangue nei bronchi, trombi diffusi. Diabetici o ipertesi o che so io era abbastanza ininfluente, la causa del decesso era quella. Oggi vengono fuori notizie del genere: https://www.ilrestodelcarlino.it/bologna/cronaca/muore-di-covid-a-30-anni-%C3%A8-la-vittima-pi%C3%B9-giovane-1.5146701

A parte il fatto che forse forse la palma di vittima più giovane viene attribuita precipitosamente (https://www.lanazione.it/cronaca/coronavirus-morto-trentenne-camerunense-1.5080004), il rilievo dato alla cosa lascia francamente perplessi. Quel che la notizia ci dice è che COVID sta ancora circolando, sì, nelle strutture sanitarie (sai che novità). E che quindi in varie strutture sanitarie il controllo dell'infezione è poco migliore rispetto a due mesi fa. Quei tamponi a tappeto al personale sanitario? Mah, boh, vedremo.

L'emergenza prolungata fino a gennaio 2021 ha bisogno di essere sostenuta, in un modo o nell'altro, e sostenuta esagerando. Sono proliferate le notizie su sanificazioni di luoghi chiusi da tre mesi (luoghi di culto, per esempio): un nonsenso dietro l'altro, a qualcuno è venuto in mente addirittura di sanificare le spiaggie (https://www.polesine24.it/24/2020/05/10/news/fate-attenzione-a-sanificare-le-spiagge-si-possono-fare-grossi-danni-all-ambiente-88966/).

E succede l'inimmaginabile, quanto a commenti, tipo Davide Serra che si produce in un: "Chiedo scusa a Orban che a fine Maggio lascia poteri speciali e li riporta in Parlamento. Da noi Conteballe per paura lo caccino estende stato di emergenza sino a Natale!" (https://twitter.com/davidealgebris/status/1261396905302474752).

O l'Huffington Post che così si esprime sull'ultimo "discorso alla nazione": "E invece nei panni del “taumaturgo” che tranquillizza, “uomo a miracol mostrare” Conte si limita a spiegare la necessità della disciplina sociale nel paese delle file alla Caritas e dei negozi che appendono cartelli con scritto “chiuso perché non arrivano i soldi del Governo”. Colpa non di chi ha scritto norme labirintiche, ma degli altri, della burocrazia, bersaglio buono per tutte le stagioni." (https://www.huffingtonpost.it/entry/ai-confini-della-realta_it_5ec047c6c5b61dcde3629dca). Quando non è colpa della burocrazia, è colpa di qualcun'altro, spesso della scienza ma...

A gennaio l'unica scienza possibile era quella che diceva che non esisteva alcun problema, oggi l'unica scienza possibile è quella che dice che il problema è e sarà ancora enorme.

Talmente enorme che "scientificamente" un voto in autunno sarebbe pericoloso (Ma che è 'sta roba? Chiamatela, che ne so, Marianna, ma non scienza, per pietà).

Insomma, la sta tirando in lungo per tirare a campare, il governo. Se il paese sopravviverà è un altro paio di maniche.

IDROSSICLOROCHINA: EFFETTO ANTIVIRALE NULLO

https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1849?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+bmj%2Fresearch+%28Latest+BMJ+Research%29

Lo so che molti fan dell'idrossiclorochina sono velocemente passati nelle file dei fan del plasma iperimmune, comunque ci sono novità, e diverse. Uno studio osservazionale americano pubblicato una decina di giorni fa concludeva "nessun beneficio complessivo" (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410?query=main_nav_lg). E quanto a conteggi eravamo arrivati a uno studio positivo (cinese), uno negativo (questo) e due warning di FDA sugli effetti collaterali.
Ora arriva un'altro studio cinese, con ramo di controllo. Si usano dosi da cavallo, 1200 mg il primo giorno e 800 i seguenti, e dal punto di vista dell'effetto antivirale i risultati sono nulli: trattati e braccio di controllo indistinguibili.

Quanto all'affetto immunosoppressore che costituisce la ratio dell'uso di HCQ nei pazienti con artrite reumatoide, mi sono reso conto di essermi prodotto in passato in una ricerca bibliografica evidentemente incompleta. Avevo trovato solo azione su IL-1, ma ora ho trovato una serie di articoli che riguardano l'abbassamento dei livelli di IL-6:

1) Hydroxychloroquine decreases Th17-related cytokines in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3674253/)
2) Chloroquine and hydroxychloroquine equally affect tumor necrosis factor-alpha, interleukin 6, and interferon-gamma production by peripheral blood mononuclear cells. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9002011)
3) https://journals.sagepub.com/doi/10.1191/0961203306lu2299oa (Chloroquine treatment influences proinflammatory cytokine levels in systemic lupus erythematosus patients )

Quindi siamo di nuovo sull'asse IL-6/JAK/STAT (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-off-label-razionale-e-meno.html), e questo spiega il fatto che molti clinici siano convinti dell'uso di HCQ perché hanno visto "effetti".
Ma gli ultimi dati cinesi, quelli di BMJ, devono far concludere che l'uso nelle prime fasi della patologia, oltre a presentare i rischi ormai noti, è del tutto inutile, e idem dicasi per l'uso preventivo in profilassi di HCQ che è stato molto citato ed è oggetto di uno studio in corso in UK.
Io posso solo ripetere che sull'asse  IL-6/JAK/STAT agiscono altri farmaci che sono stati usati off label con successo: tocilizumab, baricitinib, ruxolitinib. Sono più "puliti" dal punto di vista farmacocinetico, cioè non hanno l'accumulo pazzesco di HCQ (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/fda-idrossiclorochina-farmacocinetica.html), e non presentano i rischi cardiaci associati agli alti dosaggi di HCQ in uso. Vero che in teoria costano di più, molto di più dei 6 euro a confezione del Plaquenil, anche se oggi vengono offerti gratuitamente. Ma i prezzi si trattano...

WHISKY, IODIO E SALMASTRO

“A good gulp of hot whisky at bedtime—it’s not very scientific, but it helps.” -Alexander Fleming, Scottish inventor of penicillin, on how to prevent the common cold

(Nell'immagine il Laphroaig 9 yo di un imbottigliatore indipendente che usa bottiglie "da farmacia" e ha veramente il colore di tintura di iodio diluita)

Pare che una delle conseguenze del lockdown sia stata una impennata nel consumo di alcolici (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/04/24/coronavirus-iss-vendite-di-alcolici-aumentate-del-180-durante-il-lockdown/5781135/ )

Buona occasione per riprendere il discorso su chimica del whisky. Una panoramica piuttosto completa la potete trovare qua: https://www.chemistryworld.com/section/feature/a-whisky-tour/3004483.article

Ma oggi vorrei esaminare un tema particolare.
Qualche tempo fa mi è capitato di cenare in un piccolo ristorante di pesce niente male che come distillati per il dopo pasto (ma forse non solo) offriva un'unica opzione: Oban 14 anni.
In giro sulla rete potete trovare una serie di proposte di avvicinamento tra pesce e frutti di mare e certi whisky: Ardbeg e salmone affumicato, Caol Ila e Oban con pesce o frutti di mare.
Qual'è il razionale? Il carattere "marino" degli whisky di Islay e di alcuni altri.
Da dove viene il sentore iodato o salmastro di questi whisky?
Non facile da ricostruire, perché ricondurre una percezione del gusto o dell'olfatto a una specifica molecola non è semplice: le risposte dei nostri recettori variano, e molto, a seconda della concentrazione del composto. Esempio classico gli aromi "agrumi" sintetici: a bassissime concetrazioni li percepiamo come arancio o mandarino o pompelmo. A concentrazioni appena più alte... beh (una definizione che ho sentito è "concentrato di piscio di gatto").
Quindi la ricerca sulle componenti di un whisky responsabili di questo o quel tratto aromatico è largamente basato su "sniff detector" (cioè su annusatori).
E poi ovviamente ci sono stati studi di correlazione tra concentrazioni di alcuni componenti e bouquet dei vari whisky.
L'indagine più scontata, quella sulle concentrazioni di iodio, non sembra  particolarmente conclusiva (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28010174) anche se Caol Ila e altri whisky di Islay hanno tra i valori più alti di iodio, valori che sono decisamente più bassi per i distillati dello Speyside.
Invece è molto più conclusiva quest'altra indagine, da cui i vari caratteri iodati, salmastri e marini deriverebbero da bromofenoli (https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jf405006e?src=recsys). Per il contenuto in bromofenoli Laphroaigh e Lagavulin staccano decisamente tutti, anche gli altri di Islay.
E da dove escono questi bromofenoli? Probabilmente dalla torba delle isole, esposta allo spray marino. L'acqua marina contiene bromo, e durante la combustione è plausibile che anioni bromuro trasformino una parte dei fenoli responsabili dell'effetto "torbato" nei bromofenoli a cui è dovuto l'effetto "salmastro" e "medicinale".

Se qualcuno vuole approfondire ancora di più la questione torba, c'è questo: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/j.2050-0416.2006.tb00739.x

Tra tutte confesso la mia preferenza per la torba di Hobbister Hill, molto diversa dalle altre, derivante da erica e altre erbacee. Ci viene maltato il 20% di quel che poi va a finire in un certo whisky, e tra tutti gli scotch le sue versioni "core range", cioè all'incirca "alla vecchia", sono le mie preferite (qualcosa che costi un patrimonio? La 25 anni).

SE SI CHIAMA PIPPO SICURAMENTE E' PLUTO? SUL SERIO?

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1733440

SARS-CoV-2: cos'è lo sapete
SHC014-CoV è il pluricitato virus del pipistrello trovato nei pipistrelli dello Yunan, per l'80% uguale al virus della SARS del 2003
SHC014-MA15 è invece un virus chimerico costruito per infettare topi (non uomini) e fare esperimenti sui topi (ricordo che SARS e SARS-CoV-2 non infettano i topi, da cui la limitata disponibilità di modelli animali).
L'ingegnerizzazione di patogeni pericolosi è un fatto su cui il dibattito etico non è mai stato abbastanza efficace: sono pratiche che dovrebbero essere bandite indipendemente dal livello di sicurezza dei laboratori in cui si lavora.
A parte queste considerazioni SARS-CoV-2 ≠ SHC014-CoV ≠ SHC014-MA15.
Ah, nessuno dei tre l'ha mai brevettato nessuno, in compenso per tutti e tre è stato pubblicato il genoma, ovviamente da ultimo (pochi mesi fa) quello di SARS-CoV-2. E' per questo che si può dire che non sono la stessa cosa.
Quindi non chiamare Pippo Pluto, Pluto Pippo, e non dire che sono la stessa persona sarebbe un buon inizio (se a qualcuno importasse qualcosa di cominciare bene, cosa che non è).
A latere di ciò, si è verificata una esilarante proliferazione di analisti di brevetti e numeri di questi brevetti fioccano come fossero liste della spesa o post-it lasciati su un frigorifero.
Vediamo US, 2006257852 (2006)
"An outbreak of a virulent respiratory virus, now known as Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), was identified in Hong Kong, China and a growing number of countries around the world in 2003. The invention relates to nucleic acids and proteins from the SARS coronavirus. These nucleic acids and proteins can be used in the preparation and manufacture of vaccine formulations, diagnostic reagents, kits, etc. The invention also provides methods for treating SARS by administering small molecule antiviral compounds, as well as methods of identifying potent small molecules for the treatment of SARS."
A tre anni dallo scoppio di SARS si brevettavano proteine e sequenza genetica di SARS e una sua variante attenuata. Inventore? Rappuoli, che all'epoca era Novartis. Il brevetto è diventato proprietà GSK quando Novartis ha ceduto a GSK i suoi vaccini.Niente di descritto nel brevetto ha a che fare con SARS-CoV-2. Nessun vaccino è venuto fuori da questo brevetto (come succede per la maggioranza dei brevetti, e qualcuno resterà stupito da questa cosa). Non esistono vaccini anti SARS, come non esistono vaccini anti COVID, per ora, e probabilmente continueranno a non esistere nel tempo.
La stessa cosa dicasi per US10130701B2, il famoso brevetto Pilbright Institute (cioè Gates). Altro coronavirus (attenuato) genoma brevettato, nessun vaccino ricavato dal brevetto, virus attenuato diverso da tutti quelli finora citati.

Vengono citati altri brevetti, di solito, e vengono citati stile gonadi di loppide maschio: nessuna attinenza col soggetto. "Eh ma l'istituto tale di proprietà della fondazione Gates brevetta": stica. Li finanziano per brevettare da quanto?Tanto. Hanno mai tirato fuori un prodotto? Ma figuriamoci.
"Eh, ma GSK brevetta": sul serio? Chi l'avrebbe mai detto...
(a proposito, dopo i microchip nel plasma iperimmune mi aspetto quelli nel remdesivir IV, perché anche Gilead brevetta.... ecchediavolo, c'è pure il mio nome su un paio di brevetti: vuol dire qualcosa? No, non vuol dire niente).

Al di là di tutto questo brevettare un ipotetico virus pandemico (sempre che sia possibile) non ha senso se non hai già pronto un vaccino da vendere. Il vaccino non c'è, le probabilità che ne sia approvato uno sono basse, quelle che sia approvato entro la fine dell'anno, rebus sic stantibus, nulle. Questo è un fatto che molti non vogliono accettare. Ma è un fatto: il vaccino non c'è, non esiste. Spiacente per i bei teoremi buttati all'aria dal corso degli eventi.

A che serve tirar su queste tesi sballate? A consolidare la fanbase, a fare audience (quindi click), a riguadagnare quella visibilità che molti hanno già provato a trasformare in credito politico senza alcun successo recente (ho l'impressione che la stagione delle Cunial e dei Barillari sia bella che finita). Ma ora, con la pandemia, sai com'è; ritenta, sarai più fortunato la prossima volta (ma anche no...).

CEPI E FONDAZIONE WELLCOME CONTRO I TEST PRECLINICI DEI VACCINI

Come si fa ad avere un vaccino anti COVID velocemente?

Si dice parallelizzando, ma è una cosa che già avviene perché, come nello sviluppo farmaceutico, le dosi per i trial devono provenire da un lotto derivante da quello che sarà il processo commerciale, quindi qua di tempo se ne guadagna poco. I trial clinici non li parallelizzi (non puoi fare contemporaneamente faseI, II e III, o meglio la cosa avrebbe poco senso).

Il punto principale è: saltare il preclinico (https://wellcome.ac.uk/news/how-can-we-develop-covid-19-vaccine-quickly), "few months or SKIPPED ALTOGETHER", che tradotto, ma tradotto sul serio, significa "tirato via o saltato". Una tendenza che abbiamo già visto in atto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/la-gatta-frettolosa-e-altri-animali.html).

Poi la fondazione Wellcome ha un suo curriculum quanto a preclinici fatti con i piedi (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/fatto-coi-piedi-mandato-nelluomo-calci.html).

A cosa serve il preclinico? A non far andare nell'uomo quello che mai dovrebbe arrivarci.

Predicare l'eliminazione del preclinico riporta alla barbarie della farmaceutica non regolata. E' un passo indietro ed è criminale.

Perché queste cose passano con la massima tranquillità, senza destare preoccupazione o indignazione?

Perché "vaccino quanto prima" è un'istanza politica che con le scienze non c'entra niente (anzi, è antiscientifica).

Deriva da un'istanza politica anche il fatto che le migliori opzioni terapeutiche per COVID non siano disponibili che qua e là, da noi.

Fauci ha incoronato remdesivir Standard Of Care, per COVID. Qui si è mandato avanti uno a parlare di 3% (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/il-direttore-aifa-remdesivir-il-3-e-la.html). Tocilizumab, ruxolitinib, baricitinib? Solo nei trial o fare richiesta per uso compassionevole, caso per caso. Sull'off label di idrossiclorochina e lopinavir niente da dire, invece, liberi tutti: gli altri li daranno anche gratis per ora, ma questi costano niente, meglio non stabilire precedenti. E questa è scienza? No, è politica.

Quindi quando qualcuno viene a fare discorsi "parli di politica" ha ragione: qua si è sempre parlato di politica, se non ci arrivate non è colpa mia. E la politica sanitaria nazionale la fa il governo, non l'opposizione, fino a prova contraria raggiunta.