VOSTRA ECCELLENZA CHE MI STA IN CAGNESCO...

 

...per que' pochi scherzucci di dozzina
e mi gabella per antivaccinesco
perché metto le birbe alla berlina...

Sono assolutamente incorreggibili: ideologia vaccinale e tagli alla sanità.
"Ci saranno e ci saranno ancora quelli che lavorano contro i vaccini e quelli lì dovranno essere zittiti, non bisognerà nemmeno dargli il diritto di parola da nessuna parte, lo dico a tutti, giornalisti, politici e tecnici perché davvero qui questa volta non scherziamo più"
Così Andrea Romano su La7 (https://www.la7.it/…/vaccino-anticovid-andrea-romano-pd-sta…)
Quale tecnico ha mai lavorato "contro i vaccini"? Mistero. Ma forse il riferimento è al bersaglio preferito dell'informazione mainstream di questi tempi, cioè Crisanti col suo "Non farò il vaccino a gennaio".
L'intervento di Romano è interessante: allude chiaramente alla storia "due vaccini" che era venuta fuori su Repubblica. Quindi chi deve essere zittito non sono i soliti tre gatti, ma qualcun altro, cioè chi critica il piano governativo di dispiegamento di vaccini antiCOVID a partire da gennaio.
Ed è un piano allucinante, perché sicuramente nessuno dei due vaccini sarà approvato prima della fine dell'anno corrente in Europa: riguardo al vaccino Pfizer EMA ha detto che a dicembre potrebbe esprimere un parere (che è cosa ben diversa da un'approvazione), e niente più; sul vaccino Oxford-AZ ormai i tempi scivolano in avanti, FDA ha richiesto un supplemento di trial e anche se l'azienda cercherà l'approvazione di EMA sforbiciando dai suoi dati le incongruenze il risultato non è certo scontato, anzi.
Quindi l'uscita di Romano suona come un "tireremo diritto, e tutti zitti".

Poi, prendendo per buoni i 3,4 milioni di dosi a gennaio, si dovrebbe procedere con le categorie più a rischio, sanitari in primis. Ma, per rimanere nel solco della tradizione, ci si mette avanti: "Entro l’estate, poi, si dovrebbero vaccinare gli studenti, segnala il Corriere della Sera, ma qui si entra nel campo dell’obbligatorietà: il vaccino anti Covid sarà raccomandato, ma per la scuola si potrebbe puntare all’obbligo diretto considerato che l’obbligo vaccinale c’è, sia pure limitato a nidi e materne" (https://www.orizzontescuola.it/vaccino-entro-lestate-2021-…/).
Ritorna il 2017 in purezza.

E infatti mentre si tuona in difesa della grande offensiva antipandemica che succede? Si apprestano nuovi tagli alla sanità, tanto per cambiare travestiti da "razionalizzazione" (https://www.ilsole24ore.com/…/dal-2023-tagli-sanita-300-mil…)
Per carità, siamo ben lontani da quei 2 miliardi di tagli all'anno per cinque anni che furono programmati dal governo Monti. Però sempre tagli sono e decisi con questi chiari di luna. "Lezioni apprese dalla pandemia", proprio.

Inutile nascondersi dietro un dito: senza gli ultimi dieci anni di tagli alla sanità pubblica avremmo affrontato molto meglio la crisi: con qualche ospedale in più, con qualche migliaio in più di medici di base e via dicendo. E anche l'ottica della minima spesa ha influenzato e pesantemente gli sforzi troppo spesso inutili che sono stati fatti per trattare i pazienti gravi. A dimostrazione che con l'ideologia di vite non ne sono mai state salvate.

UN COLPO D'OCCHIO SULLA CHIMICA MEDICINALE (E SUI RAPPORTI TRA ACCADEMIA E INDUSTRIA)

https://www.youtube.com/watch?v=x0UqTZcuFdE

I'm a natural born process guy, il fatto che per alcuni anni mi sia occupato di drug discovery (e quindi di chimica medicinale) è stato largamente casuale. Per un chimico di processo il chimico medicinale è quello contro cui mandi tutti gli accidenti di questo mondo quando ti arriva la sua sintesi del magico candidato clinico e tu vedi che è tutto da rifare perché pieno di separazioni cromatografiche, rese basse, reagenti costosi o improbabili, reazioni non scalabili (perché scalate tendono a fare BOOM!), eccetera eccetera.
Ma del resto lo scopo del chimico medicinale è avere un buon candidato, potente, selettivo, con buone proprietà quanto a farmacocinetica, tossicità etc etc ( quello a cui ci si riferisce con l'acronimo ADMET , Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity). E sarebbe il lavoro con cui il grande pubblico dovrebbe avere più familiarità, perché è quello che tira fuori "il nuovo farmaco, la nuova molecola" di cui spesso parlano i giornali.
Come produrre per chili la nuova molecola senza far saltare in aria un impianto e con costi e rese accetabili è il lavoro invece del chimico di processo. Ed è quello di cui quasi tutti ignorano l'esistenza. Poi arriva una pandemia e l'unico farmaco approvato è poco disponibile presso l'originatore ANCHE perché prodotto con una sintesi lunga e poco ottimizzata e tutti "Oh! Chissà chi se ne occupa di queste cose". Già, chissà.

Qua sopra finisco per parlare quasi sempre di medchem e praticamente mai di chimica di processo, ma ho notato che spesso i post di medchem (che sono quelli più rilevanti per il "dibattito" per eccellenza del 2020) risultano poco letti o capiti, "difficili".
Mi sono guardato in giro per cercare video di introduzione alla chimica medicinale ma non ho trovato gran che.
Però ho trovato questo, che può costituire un buon colpo d'occhio su cosa sia il lavoro della chimica medicinale. E' la storia di come è venuta fuori l'enzalutamide (https://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide), raccontata dall'inizio. E andrebbe fatta imparare a memoria a certi soggetti che pontificano su mee-too e costo e inutilità dei nuovi antitumorali (che appena diventano generici invece si trasformano in strumenti utilissimi).
Nota bene: questa è una storia nata nell'accademia e cresciuta in collaborazione con l'industria. Ce ne sono di storie del genere ma sono l'eccezione, non la regola. Quindi non crediate che qualunque accademico che si occupi di chimica farmaceutica faccia queste cose in questo modo e con questi risultati (di solito si accontentano di fare carta-articoli).
In più esemplifica la differenza tra drug discovery e drug development: la prima ha costi/valori variabili nell'ordine dei milioni (tipicamente tra due e dieci), e in USA i due milioni di dollari sono la misura tipica di un grant NIH.
La seconda invece ha costi di ordini di grandezza più grandi (svariate centinaia di milioni, fino a due miliardi). Tra l'altro se alcuni gruppi accademici svolgono attività di drug discovery efficace, praticamente nessun gruppo universitario è in grado di effettuare il lavoro di sviluppo chimico necessario nella fase di drug development (e non si tratta, come si è visto, di un dettaglio accessorio).

 

PREVENIRE, NON TRATTARE: FOLLIA ISTITUZIONALE

 

https://www.reuters.com/…/italy-set-for-16-million-astrazen…

Sento dire che la disponibilità di remdesivir è in costante peggioramento. Però facciamo notizia, se non proprio i titoli di testa.
Quando si tratta di vaccini si mette il carro avanti ai buoi senza pensarci troppo, e quindi è facile capire la levata di scudi contro Crisanti: Astra Zeneca consegnerà all'Italia 16 milioni di dosi del suo vaccino, 4 milioni a gennaio, e 12 milioni da febbraio ad aprile. E a gennaio arriveranno 3,4 milioni di dosi di vaccino Pfizer.
Ricordo che nessuno dei due vaccini ha concluso la fase III e nessuno dei due vaccini è approvato. E non ci sarà alcuna approvazione a gennaio, a meno di forzature inaudite: al di là dei risultati preliminari di efficacia non sappiamo quanto duri la protezione e se possano dare immunità di gregge (ancora non sappiamo se un vaccinato a contatto con il virus possa poi diffonderlo).
Questo mentre la stampa nazionale annuncia che "Il piano italiano per la vaccinazione dal Covid ancora non c’è, ma già parte con i primi ritardi" (https://www.ilsole24ore.com/…/coronavirus-piano-vaccini-ita…)
Speriamo che EMA approvi prima della data di scadenza dei vaccini, perché tutto è stato fatto senza considerare i tempi del regolatore (e con la vicenda del vaccino AZ potranno solo allungarsi). Ma Repubblica ci fa sapere che, a quanto sembra, al ministero intendono fregarsene di fasi III da concludere e approvazioni: "al ministero stanno progettando una campagna di test a campione ... si faranno esami serologici per capire se il vaccinato ha sviluppato gli anticorpi e in caso negativo si farà una nuova vaccinazione con un prodotto diverso" (https://rep.repubblica.it/…/si_fara_un_altro_vaccino_se_il…/). Allucinante.

LINEARE ALLA BISOGNA - By Starbuck

 

Quello che segue brevemente sono le riflessioni di un operaio della statistica. Non ho mai fatto modelli né giocato con gli algoritmi, ma quando hai a che fare con "dati" un minimo di statistica, una "occhiata" a come vanno, ogni tanto gliela dai, o almeno dovresti. Sottolineo dovresti perché poi scopri che "la gente", quella che lavora in laboratori/istituti di ricerca/ ecc, quella che eventualmente pubblica, non sempre questa cosa di "curare la qualità del dato" la fa. E' una cosa che tendenzialmente si apprezza ad inizio di carriera, quando si prova a riprodurre qualcosa di pubblicato con scarsi successi: a inizio carriera ti dai del cretino, qualche anno dopo prendi su il telefono e cerchi quello che ha pubblicato, quando arrivi al paio di decenni di (non-)carriera sai più o meno chi pubblica, come e cosa ed associ un "tasso di affidabilità" tuo personale a quello che leggi.
Poi ad avere dati che negli anni si accumulano può accadere che un modellista bussi alla tua porta con qualche brillante idea per un "lavoretto insieme". Il lavoretto insieme si può affrontare in diversi modi, da "ti do i dati e dammi il coauthoring" fino a "ma fammi un attimo vedere come stai facendo girare il modello": in mezzo il mondo delle sfumature ( a secondo anche delle necessità o dei progetti in corso). Chiudo questa premessa, a beneficio dei non addetti ai lavori, per tornare alla breve aneddotica di questi mesi in cui, "tutti a casa", c'era da giocare con i dati, spesso provenienti da più fonti: inevitabile che qualche gioioso modellista bussasse alla mia porta per quel famoso "lavoretto"
E magari quel qualcuno c'ha fatto su un PhD... o, non pago, un postdoc...segue tesisti...diciamo non è di primo pelo...sembra quasi serio....fino a quando non ti esce con " senti poi qua ho fatto la regressione, ma per sbaglio l'ho fatta anche lineare e ti dirò, viene meglio: tu che dici la tengo lineare?"
(col tono di "Tu che ne pensi: metto il completo rosso o lo spezzato?"). Al che bisogna armarsi di pazienza (colleghi...seri....) e porre delle domande inframezzate da risposte cammuffate da domande, del genere:
- ma tu normalmente che correlazoni hai tra le grandezze? perché nelle altre pubblicazioni NON correlavano linearmente...
- ma hai notato che questi dati in specifico rispetto agli altri portano dietro elevata incertezza e cambia ordine di grandezza? Come ne hai tenuto conto?
- ma con che criterio valuti se siano comparabili o utilizzabli insieme i vari dati?
- ...no perché, poi l'esperto sei te, generalmente quando ha dati molto dispersi, una nuvola, è facile che quello che ci passi meglio dentro sia una retta...o anche una polinomiale...anche una curva a mano libera. La domanda è se ha senso che ci passi, dal momento che il comportamento di queste grandezze "sarebbe" noto...sempre in teoria.

(Quasi) fine dell'aneddotica spicciola. Per la cronaca, sopra non si parla di dati da Covid, personalmente non mi sono andata a guardare nenache un modello Covid... anche sui dati, mi sono informata poco...ma la mia esperienza con dati e modelli è in media come descritto sopra.
Sul discorso alla moda del momento (la curva del COVID) così a sentimento, ci vedo una grande disomogeneità, non solo da nazione a nazione, da regione a regione, ma anche tra i dati che si sono prodotti ad inizio anno rispetto a quelli che si producono ora...e stante che i modelli hanno un loro uso e senso, ma non hanno mai fatto miracoli, se vengono nutriti con dati disomogenei o con alto bias può accadere che ci passi in mezzo bene una retta...
Per cui, quando guardate i modelli ed i dati in giro (voi, io continuo a non farlo), ecco magari ponetevi qualche domanda, non solo certezze.

Epilogo
"Ah, allora sì, mi sa che so la risposta da solo. Forse è meglio che lascio perdere la regressione lineare e riguardo meglio i dati."
Mi sa.

(immagine da xkcd, ovviamente - NdCS)

CHI VOREBBE OMS REGOLATORE FARMACEUTICO?

 

Citatissimo negli ultimi tempi BMJ che espone le ultime linee guida OMS (https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379… ) linee guida che ufficialmente sconsigliano remdesivir per pazienti COVID di qualsiasi gravità (grado della raccomandazione: debole). Un'altra cosa che balza agli occhi è l'inclusione dell'idrocortisone tra i corticosteroidi raccomandati per i pazienti medio-gravi. Evidenze cliniche disponibili (trial)? Nessuna. Dalla letteratura disponibile sappiamo che l'effetto significativo su IL-6 sembra riservato ai 1-deidro-cortisoni (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/desametasone-e-il-…) e l'idrocortisone non fa parte del club.

In molti fanno passare OMS per regolatore farmaceutico perché raccomanda, determina e prequalifica. Dimenticandosi di specificare che la giurisdizione delle sue determinazioni e prequalifiche è molto lontana dai nostri confini. Qualsiasi atto di OMS da noi non ha alcun valore legale.

Chi vorrebbe OMS regolatore farmaceutico, da noi?
Facile: chi in nome dei prezzi bassi dei farmaci vuole demolire il gold standard della regolazione farmaceutica occidentale, idealmente incarnato dalla mission di FDA: assicurare sicurezza ed efficacia dei farmaci messi in commercio.

OMS ha più volte ha dichiarato che le soluzioni a certi problemi devono essere cercate al di fuori del meccanismo regolatorio occidentale (il che è, senza mezzi termini, una bestemmia). L'applicazione di questi principi ha causato episodi allucinanti (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/fatto-coi-piedi-ma…).
L'insofferenza di OMS nei confronti della regolazione farmaceutica occidentale ha provocato un'escalation di frizioni, specialmente con FDA (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/who-e-regolazione-…).

E allora EMA che quanto a remdesivir prende ufficialmente atto della raccomandazione OMS ma "con juicio" già dovrebbe dirla lunga, e dovrebbe raccontare molto sullo scontro in atto. E chi perde davvero, se perde la tradizione regolatoria occidentale, è solo un soggetto: voi.

(verrà un combo di antivirali che ripulisce completamente da SARS-CoV-2 - e probabilmente anche da MERS e dai SARS-n futuri - ma non arriverà per Natale, né per Pasqua. Però arriverà, e probabilmente remdesivir sarà uno degli ingredienti)

FDA, EMA COVID: DUE NUOVE EUA E LA QUESTIONE OMS

 

https://www.fda.gov/…/coronavirus-covid-19-update-fda-autho…

E' un periodo di doppiopesismo al suo meglio.
Da una parte sento dire "per fortuna in Europa non esiste l'equivalente dell'Emergency Use Authorization, così non usiamo farmaci di cui si sa poco quanto ad efficacia e sicurezza".
Dall'altra gli stessi soggetti si lamentano che non venga usato subito il vaccino Pfizer-Biontech, di cui quanto ad efficacia, intesa nel senso più completo, sappiamo poco.
Ci sono ottimi motivi per cui l'EUA per un farmaco è una buona cosa, quella per un vaccino no.
L'EUA per un farmaco di questi tempi riguarda una popolazione relativamente limitata senza opzioni terapeutiche risolutive e con un alto rischio di esito letale (pazienti COVID ospedalizzati, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/regolazione-farmac…).
L'EUA per un vaccino invece riguarderebbe potenzialmente una popolazione molto numerosa (potenzialmente tutta la popolazione), nella media a rischio basso, e ci sono ottimi motivi per considerarla con cautela estrema o non considerarla affatto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html).

Detto ciò da FDA arrivano due nuove EUA.
La prima, 19 novembre, riguarda l'uso di baricitinb assieme a remdesivir nei pazienti COVID ospedalizzati (sulla base dei dati di ACTT-2).
La seconda riguarda il combo di anticorpi Regeneron, che ottiene un'EUA per il "trattamento di COVID-19 in adulti o pazienti pediatrici (di almeno 12 anni e 40 kg di peso) con test positivo a SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 grave. Questo include soggetti di 65 anni o più o quelli con certe malattie croniche".
Si tratta dell'EUA ad ora rivolta alla popolazione più ampia, cioè quella dei pazienti non ospedalizzati.

E ritorniamo sulla vexata quaestio, cioè remdesivir: FDA ha dato l'approvazione definitiva strafregandosene di quello che usciva da OMS (giustamente). EMA invece, dato che ha concesso una Conditional Marketing Authorization, e date le eccezioni poste dai rappresanti dei pazienti nel suo consiglio di amministrazione, sta ufficialmente considerando i risultati di OMS ma *confrontandoli con i dati forniti dal produttore* (https://www.ema.europa.eu/…/update-remdesivir-ema-will-eval…). Perché? Sotto una frase apparentemente innocua EMA fa un'osservazione forte: Il parere OMS è basato sui dati di SOLIDARITY e ACTT-1. Tradotto: non conteggia RECOVERY, con i suoi risultati a favore del farmaco. A dare un'occhiata ai numeri della raccomandazione OMS sembrerebbe che sia proprio così, per quanto si dichiari il contrario.
EMA ribadisce anche : "in termini di sicurezza, remdesivir è ben tollerato con un tasso di eventi avversi simile tra remdesivir e placebo".
Ora confrontate tutto ciò con quanto si dice in giro, dove c'è una quantità di gente che dichiara di fidarsi più di OMS che di FDA (il mondo sottosopra).

LA COMUNICAZIONE - E UN DIALOGO CON SARA GANDINI

Pare ci siano cose di interesse pubblico che è meglio non dire, non diffondere.
Si tratti di articoli scientifici, di atti pubblici, di dati, qualcuno ritiene sia meglio non pubblicizzarli.
Un esempio? Questo: https://www.fiercepharma.com/…/deaths-rattle-south-korea-s-…
Meglio tacere al riguardo, perché potrebbe essere strumentalizzato da "quelli". A quanto pare osservare che in tempo di confusione pandemica distribuzione e somministrazione di vaccini sono più soggette a criticità rischiose (stoccaggio, catena del freddo etc) non va bene.

Ebbene qua non si è mai fatto niente del genere. Non si costruisce niente ignorando problemi o criticità.
E' scorretto? E' sbagliato? Non so ma...

it really doesn't matter if I'm wrong I'm right
Where I belong I'm right

Questo post ha causato un dialogo con Sara Gandini (Direttrice dell’unità "Molecular and Pharmaco-Epidemiology" presso il dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano)

Sara Gandini: Felice di ritrovarti vicino alle mie posizioni! Qualcuno mi diceva "non bisogna prestare il fianco" ;-) ma anch'io insisto: onestà intellettuale, radicarsi a ciò che si sente vero e giusto, e andare avanti a testa alta. Per questo mi hai stupito quando hai criticato PDO per avere pubblicato un pezzo che spiegava le ragioni della GBD. Cosa mi importa se è sostenuta anche dai negazionisti dei cambiamenti climatici? Perché devo avere paura a condividere il pensiero di una grande epidemiologa come Sunetra Gupta, che è pure di sinistra e ora subisce attacchi pesantissimi, perché vuole farsi domande radicali che riguardano il futuro del proprio paese? È assurdo che ci siano argomenti tabù in ambito scientifico. A marzo non si poteva discutere dell'efficacia della strategia del lockdown completo. Io ho ricevuto un livello di aggressività terribile. E ora per fortuna si sta andando in quella direzione e stiamo attuando chiusure locali e si spera limitate nel tempo. Quando lo dicevamo a marzo eravamo pericolosi negazionisti. Ma se più persone parlassero al momento giusto forse faremmo meno danni. Solo se prendiamo coraggio e ci strappiamo da strumentalizzazioni e schieramenti ideologici e banalizzazioni del pensiero, riusciamo a portare verità. È ridicolo che ogni volta che si esprime senso critico, applicando per altro il metodo scientifico, si debba recitare il credo: non sono novax, negazionista, no mask... Dobbiamo rivendicare la necessità di poter esercitare senso critico su tutto, partendo dalle evidenze scientifiche e da domande di senso radicali. Ora capita con i vaccini e si rischia di dare forza ai novax. Quando mettevamo in discussione l'efficacia delle mascherine di popolazione all'aperto eravamo accusati di essere trumpiani no mask. Quando facciamo i confronti con i trend in Svezia e le scelte di salute pubblica che si basano sul senso di responsabilità come in Svezia prestiamo il fianco alle critiche di favorire i rossobruni. Quando parliamo dell'importanza della scuola e del rischio basso di infezione da parte dei bambini siamo negazionisti... Enno! È tutto insensato. Le femministe mi hanno insegnato l'indipendenza simbolica ed io da lì non mi muovo. Il mondo si deve orientare di conseguenza perché se agiamo con onestà intellettuale la verità prima o poi emerge. Forse sono troppo idealista e ottimista? Pazienza. Sempre meglio che farsi zittire e soccombere sotto il senso di impotenza e di ingiustizia. Da qui il mio invito da marzo a rendere politica la rabbia, perché le conseguenze sulle prossime generazioni saranno devastanti

Il chimico scettico: PDO gioca una partita diversa, di fatto, e mi auguro che la giochi per vincere. Questo non è doppiopesismo. Le posizioni che ho citato nel post si basano su un postulato di valore: qualcuno sa a priori ciò che è giusto. Sul fatto che il postulato sia irricevibile concordiamo.
Ma c'è un terreno di scontro delle "narrazioni", quello nazionale, e questa pagina è troppo piccola per giocare su quel campo (e neanche ha intenzione di arrivarci), voi no. E' dimostrato che su quel terreno l'evidenza scientifica ha peso nullo, e non prestare il fianco è importante, secondo me, se l'obiettivo è vincere. Mia modesta opinione.
Del negazionismo buttato addosso a chiunque sollevi un'eccezione ne so qualcosa. Non ci devono essere tabù nel dibattito scientifico, ok, ma quando il dibattito diventa politico secondo me c'è da scegliere perché qualsiasi cosa tu dica sarà usata contro di te, e giudicata con metri che scientifici non sono.

Sara Gandini: mmmm... che la scienza non sia separabile dalla politica l'hai ribadito tu stesso su questa pagina e il covid-19 l'ha insegnato al mondo

Il chimico scettico: ok, ma esistono livelli di dibattito ben diversi tra loro, con contesti ben diversi tra loro. Il punto è che capire in che livello del dibattito vuoi stare e con che scopo, perché contesti differenti, "regole" differenti.

Sara Gandini: Più se ne discute e meglio è. Pure io sono combattuta. Mi rendo conto che si debba fare delle scelte a seconda dei contesti e dei momenti...