CRONISTORIA DELL' APOCALISSE DELLA CHIMICA FARMACEUTICA ITALIANA

 

Visto che altrove mi è stato chiesto di riepilogare la crisi della farmaceutica italiana, mi sembra il caso di procedere ad un riassunto. Sono fatti ormai lontani, nel tempo, ma le loro conseguenze permangono, e soprattutto alcuni dei fattori che li hanno determinati sono ancora in opera.

In Italia c'erano multinazionali con centri ricerche e realtà produttive perché il mercato era significativo e i costi in USD giustificavano l'impegno (Glaxo, SmithKline & Beecham, Wyeth, BMS, Parke Davis, Pharmacia etc ).

Non è inutile sottolinearlo: le aziende italiane che facevano ricerca (cioè avevano pipeline che andavano avanti) si finanziavano con i proventi di farmaci a brevetto scaduto, OTC, presidii medico-chirurgici, eventualmente royalties etc (mentre invece l'attività di ricerca delle strutture di multinazionali - GSK, Pharmacia - era strettamente collegata al costo in dollari e ai volumi di acquisti da parte del Sistema Sanitario Nazionale).

Pre 2005 la tipica "grande" farmaceutica italiana aveva fatturati tra uno e due miliardi (di un ordine di grandezza inferiori a quelli tipici delle grandi multinazionali del farmaco): con turnover del genere mandare avanti lo sviluppo clinico (costi mediamente dal miliardo in su) non è semplice, ma comunque più di un'azienda riusciva a farlo.

Al di là degli eventi congiunturali, il settore nel nuovo millennio fu dominato da un'insana attività di M&A (fusioni e acquisizioni). In particolare il più grande centro ricerche italiano, quello di Pharmacia, a Nerviano (già Carlo Erba) vide l'inizio del suo inesorabile declino con l'acquisizione da parte di Pfizer di Pharmacia, nel 2003 (e conseguente massiccia ristrutturazione). Anche il centro ricerche Lepetit di Gerenzano, specializzato in antiinfettivi, poi diventato Vicuron, rimane vittima di una crisi a cui segue un'acquisizione Pfizer nel 2005 (e pesante ristrutturazione anche lì). Il primo decennio di questo secolo per alcune multinazionali del farmaco è stato un "decennio perduto". Il patent cliff del 2012 incombeva, e alcune pipeline (insieme dei farmaci in via di sviluppo) offrivano uno spettacolo imbarazzante. Qualcuno decise di affrontare il problema con un cambio di paradigma (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../2009-houston...).

Su questo panorama inquieto si innestano i grandi eventi congiunturali.

Nel 2004 arriva la direttiva 2004/27/CE, che apre il mercato europeo a produttori di attivi farmaceutici non approvati o ispezionati da EMA; nel 2005, l'euro arriva a 1.35 sul dollaro e lo supera (botta alle esportazioni di prodotti e servizi, visto che il principale mercato di sbocco del settore sono sempre stati gli USA).

Poi entra in scena la crisi dei subprime, seguita da quella dei debiti sovrani europei. Si innesca un processo che porterà a un folle deleveraging (tradotto, molte banche riducono gli affidamenti e chiedono alle aziende clienti di rientrare velocemente). In questo quadro esce la direttiva 2011/62/UE che ribadisce la precedente e viene varato il Salvaitalia (principio attivo in ricetta, tagli programmati alla spesa sanitaria e farmaceutica), due fattori che danno il colpo di grazia.

Su tutto questo si inserisce un ulteriore evento che non ha origini politiche, ma i cui effetti la politica avrebbe potuto temperare (e non lo ha fatto): Pfizer nel gennaio 2009 acquista Wyeth. Alcuni analisti, col senno di poi, hanno scritto che quell'acquisizione ha distrutto valore per gli azionisti (https://www.ukessays.com/.../acquisition-of-wyeth-by...). Lasciando perdere gli azionisti, fu una strage dal punto di vista occupazionale, e nel panorama italiano poi fu un Extinction Level Event, perché Wyeth aveva programmi e contratti con molte realtà italiane, contratti che evaporarono con il relativo cash flow da mattina a sera o giù di lì.

Combinare il tutto con due o tre ulteriori round di credit crunch e il piatto è servito: nel 2005 il solo polo farmaceutico laziale fatturava 7 miliardi all'anno (https://drive.google.com/file/d/1ztYPJeFoSWBjxb22RKWVHxPgDqwIARoS/view?usp=sharing), due anni fa gli iscritti ad Aschifarma collettivamente faticavano ad arrivare a 4 miliardi. Il centro ricerche GSK di Verona, secondo solo a quello Pharmacia, per dimensioni, viene ceduto nel 2010 (e anche qua ristrutturazione), BMS smette di produrre betalattamici in Italia, Sigma Tau viene comprata da Alfa Wasserman e la nuova azienda Alfasigma fatica ad arrivare al 50% di quelli che erano stati i fatturati Sigma Tau prima della crisi, Rottapharm-Madaus, che aveva un fatturato consolidato sui 2 miliardi, viene svenduta e smembrata, etc etc etc.

Questa può sembrare una fredda analisi. Ma sono vicende che hanno stritolato vite e famiglie, tra esuberi, esodati e quant'altro. Migliaia di persone, di cui nessuno ha parlato, come nessuno ha parlato delle migliaia di persone colpite da vicende simili in altri settori industriali, se non per piangere poche lacrime di coccodrillo.

ERRARE E' UMANO, PERSEVERARE...

ECDC aveva pubblicato a marzo un modello per l'andamento epidemico in Francia in aprile (https://www.eurosurveillance.org/.../1560-7917.ES.2021.26...), ipotizzando una prevalenza della variante B.1.1.7. . Il modello stimava un 15% di riduzione di Rt dovuto al coprifuoco e prevedeva un'impennata dei casi, durante quel mese, un'impennata che nessuno ha visto. Da metà aprile i casi hanno continuato a scendere, e ancora continuano a scendere assieme a tutto il resto.

Un preprint (https://www.medrxiv.org/.../2021.03.25.21254330v1.full) stimava l'effetto su Rt del coprifuoco al 13%, sì, ma con 95% CI: 6-20%: intervallo di confidenza (cioè margine di errore) maggiore del valore stimato... statisticamente significativo? Forse a casa degli autori (e non solo perché la cosa riguarda spesso anche i valori di Rt pubblicati da ISS).

Il fatto è che stiamo vivendo una fedele replica della stessa stagione dell'anno scorso. I casi scendono nello stesso identico modo e vengono fatti esattamente gli stessi discorsi: il coprifuoco è indispensabile, gli scellerati della movida provocheranno un'impennata dei casi, le sciagurate riaperture provocheranno un disastro, etc etc. Una perfetta replica. Notare bene che la curva epidemica lo scorso anno se ne è fregata altamente di questi pareri, autorevoli o meno che fossero. Nonostante le varianti inglesi, sudafricane, brasiliane, indiane, nepalesi, kirghise e mongolo buriate ci ritroveremo esattamente nella stessa situazione, a giugno si continuerà ad esecrare i giovani che si ritrovano in strada o davanti a locali, a luglio qualcuno dirà "non ce n'è coviddì!" e apriti cielo, etc etc etc.

Ma intanto bene o male la campagna vaccinale un po' di strada l'ha fatta: già i numeri di contagi e decessi negli operatori sanitari sono crollati (https://www.infermieristicamente.it/.../covid-crollano-i...), e si spera che nel prossimo autunno il film sarà un bel po' diverso. Il film, per i commenti ci sono poche speranze.

LINEE GUIDA PER L'INTERPRETAZIONE

L'interpretazione è quella del "discorso mediatico" e del "dibattito". Ma andiamo subito al dunque.

1) “È difficile far capire qualcosa ad un uomo se il suo stipendio dipende proprio da questo suo non riuscire a capire.” (Upton Beall Sinclair.) Non riuscire a capire o far finta di non riuscire a capire - agli effetti pratici sono la stessa cosa. E può non trattarsi di stipendio, ma di mantenere incarichi, o consulenze o collaborazioni di vario genere, o presenza sui grandi media.

2) Chi di mestiere progetta o produce martelli vede chiodi ovunque. "Il mio martello è progettato ottimamente, non si può dire il contrario" "Ok, ma questo non è un chiodo" "Che c'entra, il mio martello è ottimo" (vedere alla voce "modelli matematici")

3) Il valore di un paper viene stabilito a priori in base al criterio discriminante amico/nemico. La lettura e l'analisi dei dati non sono requisiti richiesti. Se non se ne avesse a male Kant, direi che si procede per giudizi sintetici a priori (cit. Eugenio Muzzillo).

4) Se la comprensione del testo italiano è scarsa, o deformata da paraocchi, con il testo inglese le cose vanno peggio (specie se si passa da google translate). Dibattere in queste condizioni può essere surreale, utile mai.

5) If I speak at one constant volume

At one constant pitch

At one constant rhythm

Right into your ear

You still won't hear

You still won't hear

(so long, sore losers - you know who you are)

PERCHE' E' DIFFICILE PASSARE DA UN GRAMMO A UN CHILO? (BREVETTI E KNOW HOW)

 

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

Avete presente l'ultimo post su PF-07321332, l'antivirale anti SARS-CoV-2 Pfizer che ha iniziato la sperimentazione clinica ? (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228)( Ricordo che il lavoro sulla proteasi 3CL di SARS-CoV-2 ha dimostrato che il suo sito catalitico è al 100% uguale a quello della stessa proteina in SARS-CoV )

Sotto quel post era venuta fuori una domanda che riemerge ciclicamente: "Come si arriva alla produzione di 1 kg (e poi via via di più, suppongo)? È frutto semplicemente di maggior numero di linee di produzione o cambia proprio il protocollo di sintesi (che so, catalizzatori più veloci e cose di questo tipo)? "

Quando si parla di molecole di sintesi è il lavoro del chimico di processo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../chimici-e...), il cui ruolo è mettere a punto la produzione nel modo quanto più possibile economico, sicuro e affidabile.

E di solito il grosso del lavoro consiste nel passare dal banco del laboratorio all'impianto pilota, che è simile all'impianto di produzione, ma più piccolo.

Il passaggio non è banale.

La cosa è rilevante anche per il tema brevetti e farmaci e vaccini antiCOVID. Leggendo in giro pareva che, rimosso il vincolo brevettuale, zac, si poteva subito iniziare a produrre questo o quello. Immensa sciocchezza.

Prendiamo il caso di una piccola molecola di quelle di cui più si è parlato (remdesivir, molnupiravir). Dato che con tutta probabilità nel brevetto si troverà la sintesi su piccola o piccolissima scala, cioè quella della chimica medicinale, se non c'è alcun trasferimento di tecnologia da parte dell'originatore il processo produttivo va sviluppato ex novo.

E per molnupiravir, che è molto più semplice di remdesivir, per esempio, la cosa prenderebbe comunque qualche mese di lavoro, e questo escludendo tutta la parte regolatoria (la registrazione di un Drug Master File), e l'attività connessa (produzione dei "bio-batch" con cui fare le prove di bioequivalenza). Inoltre considerate che le sintesi industriali della chimica farmaceutica avvengono perlopiù su impianti largamente polifuzionali ( dotati di reattori, centrifughe, filtri, essiccatori, macchine per il finissaggio), e non richiedono macchine particolari come quelle richieste dai vaccini mRNA.

COVID, RECOVERY: TOCILIZUMAB

https://www.thelancet.com/action/showPdf...

"I risultati di RECOVERY sono favorevoli all'uso di tocilizumab. I nostri risultati mostrano che i benefici di tocilizumab si estendono a un vasto gruppo di pazienti bisognosi di ossigeno, con o senza altre forme di supporto respiratorio"

Il controllo è lo standard of care UK, o meglio una serie di diversi SOC, il gruppo trattati era SOC+ tocilizumab. L'82% dei pazienti arruolati ricevevano corticosteroidi (il che significa che l'aggiunta di tocilizumab a desametasone e assimilabili può avere un senso, specie nelle situazioni in cui il solo corticosteroide non risolve, e qua sopra c'è stata la testimonianza di un paziente che è stato così trattato).

Lo studio non è in doppio cieco, ma open label, (come SOLIDARITY di OMS, che pure aveva una randomizzazione un po' così e che molti ritengono vangelo).

In breve RECOVERY dimostra che aggiungere tocilizumab allo standard of care migliora il quadro, specialmente nei pazienti non ancora arrivati alla ventilazione meccanica. Per questa fascia il miglioramento è sensibile e statisticamente solido, " Among those not receiving invasive mechanical ventilation at baseline, patients allocated tocilizumab were less likely to reach the composite endpoint of invasive mechanical ventilation or death (35% vs 42%; risk ratio 0·84; 95% CI 0·77–0·92;p<0·0001).

Una manifestazione dello spettacolare effetto placebo di tocilizumab, su cui qua sopra è capitato di scherzare?

Comunque tocilizumab rientra in pista, e per restare, si direbbe. Perlomeno in UK.

 

SINOVAC E EMA

 

https://europa.today.it/.../italia-vaccino-sinovac.html...

EMA approverà Sinovac? Improbabile. Certo, fosse fatto in Italia in uno stabilimento approvato e ispezionato... ma...

Life'On srl è una società del gruppo Orofino Pharmaceuticals di cui non si sa niente, se non che si occupa o intende occuparsi di vaccini (http://www.orofinopharma.com/lifeon-pharmaceuticals/). Il gruppo Orofino raggruppa aziende che fanno formulazione etc e non produzione di attivi.

Un trascurabile dettaglio: A OGGI NESSUN BIOLOGICO PRODOTTO IN INDIA O IN CINA E' MAI STATO APPROVATO IN OCCIDENTE (da EMA o FDA, e con ottime ragioni). In questo 2021 la lungimiranza del piano di approvvigionamento vaccinale di Bruxelles (un fallimento) ha fatto sì che, per ovviare alla scarsità di vaccini, alcuni paesi come Ungheria, Polonia e Repubblica Ceca si siano rivolti a Russia e Cina, creando per la prima volta un precedente pericoloso. Tra l'altro mentre per Sputnik i soggetti coinvolti si sono sbracciati a ripetere che il loro vaccino viene prodotto con standard in linea con il GMP occidentale, né Sinovac né Sinopharma si sono neanche poste il problema (GMP: Good Manufacturing Practice, Norme di Buona Fabbricazione). Il GMP è vitale, specialmente per biologici e vaccini, come la storia dell'occidentalissima Emergent Biosolutions dimostra (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../vaccini-j-e-az...)

Ma in questo frangente pandemico tra i tanti che hanno lavorato a minare le fondamenta della regolazione farmaceutica occidentale la Commissione Europea, per azione e omissione, non è seconda a nessuno.

Comunque nella documentazione che Life'On ha iniziato a presentare ad EMA (si parla di rolling review) prima o poi si dovrà dire qualcosa su come l'attivo (il virus attenuato) viene prodotto e dove. E al momento la produzione è collocata in Cina, in impianti senza autorizzazione EMA e mai ispezionati di FDA...

Il problema comune a farmaci, vaccini e interventi non farmaceutici è sempre lo stesso: la diffusa convinzione che l'emergenza sanitaria possa giustificare qualsiasi cosa, tipo il green pass. E al riguardo Vitalba Azzolini twitta:

" "L'eccezione crea diritto? No" (Garante Privacy)

Con buona pace di quelli che, in nome dell'emergenza sanitaria, hanno insultato per un anno chi osava richiamare principi dell'ordinamento, dicendo che di fronte a una pandemia diritti e libertà erano solo un ostacolo, una fisima." (https://twitter.com/vitalbaa/status/1390321106750484480).

FARMACI, BREVETTI, HIV: NEL 2001 SI CANTAVA VITTORIA, NEL 2005 INIZIAVA LO SCANDALO RANBAXY

 

"Le immagini che il 19 aprile sono rimbalzate dall'Alta Corte

di Pretoria sugli schermi televisivi di tutto il mondo sono destinate a restare impresse a lungo nella memoria collettiva. Le 39 industrie farmaceutiche che avevano contestato la legge sudafricana volta a facilitare l'ingresso sul mercato nazionale di farmaci a prezzi ridotti avevano gettato la spugna di fronte all'intensa mobilitazione internazionale. "(https://www.facebook.com/LeScienze/posts/4302302656515157)

19 aprile 2001: una grande vittoria umanitaria contro l'avidità delle multinazionali del farmaco che detenevano i brevetti degli antiretrovirali, vitali per non far passare a AIDS conclamata e morte i pazienti infetti da HIV. Una vittoria che aveva il volto di Nelson Mandela. Che dire? Una combinazione invincibile dal punto di vista dell'immagine.

Ma...

"Thakur sapeva che i farmaci non erano buoni. Avevano alti livelli di impurezze, si degradavano facilmente, e sarebbero stati nella migliore ipotesi inutili in condizioni di caldo umido. Sarebbero stati assunti dai pazienti più poveri del mondo nell'africa subsahariana, che non avevano infrastrutture mediche né possibilità di presentare reclami... Ai dirigenti di Ranbaxy non importava... In una teleconferenza tra dodici dirigenti dell'azienda uno liquidò i timori sulla qualità dei farmaci che Ranbaxy stava fornendo all'Africa "Chi se ne frega? Sono solo neri che muoiono" " (https://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/)

Questo succedeva nel 2005. I farmaci in questione erano antiretrovirali generici low cost, e Ranbaxy una delle aziende indiane che li stavano producendo per i paesi poveri.

E' chiaro che gli antiretrovirali spazzatura giocarono a favore di Thabo Mbeki, il presidente sudafricano negazionista dell'AIDS. In quattro anni la bella immagine di Mandela contro i capitalisti occidentali si era dissolta, sul campo.

All'inizio del 2009 FDA cominciò a fare a pezzi Ranbaxy. EMA seguì, al rallentatore. Nel maggio 2013 Ranbaxy fu condannata a 500 milioni di multa (un'enormità, per un'azienda indiana) e nel 2014 fu comprata da Daichy Sanjo e da Sun Pharmaceuticals (India). Negli anni seguenti continuarono azioni FDA contro strutture Ranbaxy.

Post Scriptum tecnico: nell'articolo di Le Scienze, che comunque parla di problemi diversi da questi, si cita Cipla, che offrì i farmaci a 350 USD/anno per paziente a Medici Senza Frontiere. Cipla è un collezionista seriale di warning letter FDA, ma di quelli top della classifica anche per l'India. Affezionato acquirente di bioequivalenze taroccate da GVK Biosciences, come altri, era solita aggirare i brevetti su particolari forme cristalline di un principio attivo farmaceutico... brevettando l'amorfo ottenuto per spray drying. Tanto amorfo, forma X o Y è lo stesso, ai fini della bioequivalenza, no? Loro dicevano di sì, entro i limiti di tolleranza...