giovedì 25 novembre 2021

DEVELOPING CHEMISTRY AND PEOPLE



E questo sarebbe uno dei rari post in cui parlo di fatti miei (che però mi inducono riflessioni di più largo respiro).
Developing chemistry and people: anche di questo si parlava nella descrizione della posizione che ormai da qualche tempo ricopro, e questo sto facendo. Developing people significa coaching, cioè "tirare su" gli juniores, professionalmente parlando - cosa che il più delle volte mi è venuta facile, come "costruire la squadra", quando il materiale umano era appena decente.
Si tratta di qualcosa che viene chiesto spesso ed esplicitamente, ormai, nell'anglosfera. Perché, avendo avuto un periodo di deindustrializzazione, e specialmente in campo chimico e chimico farmaceutico, da qualche anno hanno cominciato a ricostruire e continuano a farlo - mi è capitato più volte di dire che a chiudere un centro ricerche basta qualche mese, ma per ricostruirlo servono anni e anni. E chi decide di ricostruire non può pensare che i seniores licenziati al tempo della chiusura dopo una decina di anni siano ancora lì ad aspettare di essere riassunti: i più sono ormai pensionati, hanno cambiato carriera, hanno nuova posizione che non intendono lasciare e/o su quell'azienda ci hanno fatto una croce (per esempio non so di alcuno pfired che abbia mai fatto i salti mortali per rientrarci).
In breve in un certo ambiente industriale il fatto che il know how cammini sulle gambe di donne e uomini è del tutto scontato e in più al know how si dà valore.
In certi altri ambienti industriali invece gli over 40 non sono valore, ma un costo (questo in Italia non so se sia un assioma delle risorse umane o uno dei grandi Amministratori Delegati che le risorse umane pongono in essere, ma alla fine il prodotto non cambia).
Per arrivare al dunque "tirerò su" britannici (inglesi e gallesi) e indiani. La seconda categoria nel tempo andrà a rivendersi tutto ciò a casa sua, e i britannici, beh, non credo se la giocheranno mai lontano dalle proprie isole. Il che mi ha fatto pensare che sono soltanto uno dei vari pezzi di una sistematica esportazione di know how italiano all'estero. Da cui ovviamente l'Italia non ricava nulla (visto che le mie tasse vanno perlopiù a un differente paese che mi ospita di buon grado).
Quello che individualmente mi consola è il sapere bene che alla mia nazione di origine di perdere know how non è mai fregato niente, tanto in un modo o nell'altro si regge anche oggi, nonostante tutto. Con meno mezzi e risorse rispetto a ieri, e domani si reggerà ancora un po' meno, con ancora meno risorse e mezzi, ma per arrivare a domani c'è tempo.

martedì 23 novembre 2021

IS THERE LIFE ON MARS?

"No green pass a Milano, così funziona la strategia a tenaglia della polizia: crollano i numeri della protesta - Massimo un migliaio di persone nel sabato di protesta, gli irriducibili sono meno di 400. In piazza Duomo né anarchici né esponenti dell’estrema destra. Il bilancio: 257 identificati, due daspo, 31 ordini di allontanamento, 49 multe e due indagati", così il Corriere il 20 novembre (https://milano.corriere.it/…/no-green-pass-milano-cosi-funz…). Il giorno dopo si parlava del Circo Massimo riempito dalla manifestazione. Non per dire che era pieno, ma che la Lucarelli s'è presa una testata (testata da stigmatizzare, beninteso) e che una barista è stata aggredita nel suo bar all'Aventino (che non è proprio al Circo Massimo ma va bene lo stesso).
Ora io il Circo Massimo me lo ricordo pieno di gente che manifestava contro una certa aggressione ad un certo articolo 18. E c'era Cofferati che parlava.
Qualcuno disse che quella manifestazione contribuì a fare cadere un governo (e la caduta di quel governo fu una gran cosa). Anni dopo il segretario di un partito sulla carta discendente da quella piazza quel certo articolo 18 lo fece fuori e non si mosse foglia.
Insomma un Circo Massimo pieno può contare oppure no.
Quanto alle strategie a tenaglia:

Take a look at the lawman
Beating up the wrong guy
Oh man, wonder if he'll ever know
He's in the best selling show
Is there life on Mars?

(e chi non si commuove ascoltando questo pezzo e' un... )


https://www.youtube.com/watch?v=ySh_YqtyZdM

 

lunedì 22 novembre 2021

PAXLOVID

 


Era l'8 di aprile 2021 quando Pfizer svelava la struttura di quello che ora è l'ingrediente principale di Paxlovid (PF-07321332 - ritonavir). Il candidato clinico veniva fuori rimpiazzando velocemente un altro farmaco sperimentale, somministrato per via endovenosa (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228 - l'altro farmaco sperimentale ora ha anche un nome, lufotrevir https://en.wikipedia.org/wiki/Lufotrelvir).
Se non ve ne ricordate, beh, non è colpa vostra. Probabilmente non leggete Chemical & Engeneering News, o Fiercepharma, e non conoscevate questa pagina. E nell'aprile scorso "quelli bravi" erano impegnati in... altro (1)
Quando pochi irrilevanti idioti parlavano dei farmaci antivirali come un asset strategico nella gestione della pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/04/httpswww.html) "quelli bravi" facevano finta di niente o sghignazzavano (quanto sghignazzano oggi i colleghi a cui racconto di qualcuno che andava dicendo che un'endovena va a finire nel fegato, aggiungendo "Eventually!").
Erano ancora i tempi in cui un'autorizzazione d'emergenza negli USA non faceva notizia, e se qualcuno postava dati pubblicati da uno sviluppatore di farmaci le smorfie si sprecavano (la fonte, il conflitto di interessi, etc etc).
Oggi, in assenza di articoli pirreviued e di autorizzazioni o approvazioni, sulla base degli annunci del produttori le pagine dei giornali si sono riempite prima di molnupiravir e poi di Plaxovid. E poi silenzio di tomba, anche se di Paxlovid EMA ha cominciato la rolling review e molnupiravir 
è stato approvato in UK . Come cambiano le cose (per rimanere le stesse)!

Comunque vediamo di mettere assieme il riassuntino facile. PF-07321332 è un inibitore della proteasi 3CL di SARS-COV-2. Come RdRp, che provvede alla duplicazione del genoma virale, anche certe proteasi sono attrezzi indispensabili della replicazione virale, e se inibisci 3CL blocchi la replicazione di SARS-COV-2.
Semplice no?
Non proprio.
Il mestiere di 3CL è tagliare via pezzetti a una proteina (la poliproteina virale, nello specifico). E lo fa utilizzando in primo luogo il suo sito attivo. Pensate al sito attivo come ad una serratura: un inibitore di 3CL è come una chiave che prima riesce ad entrare nella serratura e poi la blocca (ed è nello stesso modo che funzionano tanti altri farmaci che hanno altri bersagli).
Con gli inibitori di proteasi virali abbiamo una lunga familiarità, a partire da metà anni 90, quando i primi inibitori di proteasi di HIV cambiarono sensibilmente la storia del trattamento dei sieropositivi. Più recentemente gli inibitori di proteasi di HCV hanno avuto un ruolo di primo piano nel rendere l'epatite C curabile. Perché non si poteva curare con gli inibitori di proteasi di HIV? Sempre inibitori di proteasi sono, no?
Non proprio. Virus diversi, proteasi diverse, "serrature" diverse. E questa è una faccenda nota a quelli del mestiere (quelli che costruiscono chiavi, per intenderci) ma molto meno a chi le chiavi le usa: per questo nella primavera del 2020 sono stati somministrati fiumi di lopinavir (inibitore proteasi HIV) ai malati COVID gravi, to no effect. Non c'è da stupirsi, il Foye's per molti è un oggetto sconosciuto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...).
Nel 2020 2 o 3 inibitori di proteasi di SARS-COV-2 sono arrivati sulle prime pagine dei giornali, ma per gli skilled in the art si trattava di vicoli ciechi (non si riusciva in nessun modo ad arrivare ad una attività ottimale. In breve 3CL non sembrava un bersaglio facile. Quindi Pfizer che sulla scorta di ottimi dati clinici fa domanda per una EUA a FDA ha avuto fortuna?
Sì e no. Ha potuto riciclare materiale che aveva in casa dai tempi di SARS 2003 (e non c'è niente di strano https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19...). Fortunatamente, questo sì, è venuto fuori che le 3CL di SARS-COV e SARS-COV-2 sono quasi uguali e che il loro sito catalitico è identico (serrature uguali). Il resto è storia recente.

Nota tecnica:
PF-07321332 è un pseudotripeptide. Essendo nato per la somministrazione per os si è posto il problema della sua stabilità nel tratto digestivo e al metabolismo di primo passaggio. Ma dato che gli inibitori di proteasi sono perlopiù pseudopeptidi e sono in giro da tempo, la soluzione era già disponibile: ritonavir, in uso da anni assieme a lopinavir per inibirne il metabolismo (e quindi a pari dose aumentarne la concentrazione sistemica).

Nota tecnica 2:
Un colpo di fortuna è stato forse il fatto che tra i mattoni (building blocks) usati per mettere insieme PF-07321332 ci sia quella stessa dimetilciclopropanoprolina (e scusatemi il non-IUPAC) che fu usata a suo tempo per boceprevir, inibitore di proteasi di HCV di prima generazione, ritirato dal mercato da Merck di fronte alla manifesta superiorità di ledipasvir/sofosbuvir. Se boceprevir è sparito il know per produrre quella prolina non lo è, e quindi la disponibilità del materiale esiste (ciclopropanazioni, quanti ricordi, quanti moccoli...)

mercoledì 10 novembre 2021

STATO DELLE COSE E UNA PAUSA

 

Tante cose non me le aspettavo.
Chi si ricorda anni 70 e primi 80, beh, anche ai tempi delle leggi speciali antiterrorismo non si era visto niente del genere. La ragione sanitaria, certo. Le manifestazioni contro il green pass sono più pericolose di Brigate Rosse, Prima Linea e NAP messi insieme.
Per quel che riguarda l'irrilevante lato CS invece mi ritrovo nella inaspettata posizione in cui tizio e caio ti propongono articoli per il blog, "per favore parla di questo libro" (e-book, in realtà) e via dicendo.
La risposta è di solito "Non si compra nulla, grazie, arrivederci". Ritrovarsi in qualche lista per il "product placement" poi fa veramente ridere. Casi come quello del monaco Gui Gou sono più unici che rari (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3087974254754774).
Probabilmente qualcuno pensava che avrei finito per capitalizzare le briciole di visibilità ottenuta in qualche modo (libro, ospitate sui media, conferenze etc).
E invece no. Anche perché a me di "comunicare la scienza" importa tra 0 e meno infinito (piuttosto sentire raccontare la realtà di alcune discipline scientifiche come una favoletta bella mi ha spesso fatto incazzare).
Nell'ultimo anno e mezzo non sono mancati quelli che lamentandosi dell'infodemia pandemica hanno finito per avvantaggiarsene in un modo o nell'altro. Dovrebbe essere piuttosto evidente che l'etichetta CS non rientra in questa casistica.
Mi ripeterò: qua la storia non è mai stata promuovere qualcuno, o un marchio, ma promuovere temi. E da questo punto di vista devo dire che le cose andavano molto meglio 400.000 visualizzazioni di blog addietro.
Perché?
Perché la situazione è del tutto cristallizzata. Il "dibattito" non esiste più, esiste solo lo sventolare opposte bandiere.
L' esempio più eclatante in materia credo sia stato il caso Barbero. Al popolarissimo storico è bastato esprimere contrarietà al green pass all'italiana per essere immediatamente bollato come eretico (ed essere sulla bocca di ogni ultra' dei social).
Nihil sub sole novum, mi verrebbe da dire: questa pagina con il marchio dell'eresia ci è nata, vivendo i suoi ormai lontani primi mesi sotto il fuoco incrociato delle opposte fazioni. Forse ha finito per dimostrare che uno spazio piccolo piccolo per la laicità ancora esiste. Forse, davvero non saprei.
Perché se dopo 5 anni c'è ancora gente che arriva sotto i post (i post che evidentemente urtano) non avendo altro da dire che "non ci metti la faccia" o "guarda i like che ti arrivano", beh... Specialmente a questi ultimi NON ENTRA IN TESTA che like e condivisioni NON SONO APPLICAZIONI BIUNIVOCHE. Cioè se tizio mi mette un like non è che io metto il like a tizio, e lo stesso dicasi per le condivisioni. Ma questo è l'argomentone del grande co***one, e in fin dei conti io per questi argomenti sono un bersaglio di poco conto - vengono da gentaglia abituata a sostenere che Silvestri e Gandini "hanno dato benzina ai novax" (senza rendersi conto dell'abissale ridicolo dell'affermazione). Tra l'altro si tratta di gente che se si becca l'unica possibile risposta e reazione a questo tipo di commenti poi dice che qua "non si è aperti al dialogo". Esattamente le stesse reazioni che al tempo ebbero corvelvisti e fedeli della nanochiesa. Ecco, questo sì che è qualcosa che dovrebbe far pensare qualcuno, ma figuriamoci...
Cosa resta, alla fine?
Poco, tra cui "i lettori normali", probabilmente.
"Se ti dovesse cogliere stanchezza, rassegnazione o delusione che sia e percio' desiderio di smettere con il Blog ti chiedo di ricordare questo breve scritto per darti la possibilita' di NON farlo ed insistere ancora.
Abbiamo bisogno di te (e di altri "rarissimi" come te) nel dibattito scientifico. Per coerenza, per congruenza."
Questo mi ha scritto uno di loro, che evidentemente crede che ancora un dibattito esista. Posso rassicurare lui e gli altri che hanno timori del genere, smettere non è argomento all'ordine del giorno. Ma una pausa sì, serve. Non lunga come l'ultima, beninteso.

lunedì 8 novembre 2021

ALLA SALUTE...

 

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00275-9...


... della retroguardia arretrata:
"Di 357 pazienti con cancro, 118 erano positivi a SARS-CoV-2 , 94 erano sintomatici e due sono morti di COVID-19. In questa coorte, l'83% dei pazienti avevano anticopri anti S1 e l'82% aveva anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 wild, mentre il titolo di anticorpi neutralizzanti contro le varianti Alpha, Beta and Delta era sostanzialmente ridotto... I pazienti avevano un livello rilevabile di risposta cellulare T e CD4+ correlata al titolo anticorpale, benché i pazienti con tumori del sangue abbiano una risposta immunitaria ridotta specifica della malattia e dei trattamenti, ma presentavano una risposta cellulare compensatoria, supportata nel recupero clinico di tutti i pazienti tranne uno."
Se non e' chiaro, pazienti con tumori del sangue e sotto terapia (quindi con i linfociti T sottozero) presentavano COMUNQUE un' immunità cellulare contro SARS-COV-2, wild e varianti.
Che potrà succedere in un soggetto sano? (Chiedo per un amico)
Ora, è vero che immunità da vaccino e immunità da malattia non sono la stessa cosa, è vero che dati gli unblinding di inizio 2021 è piuttosto difficile avere un quadro sicuro della durata dell'effetto dei vaccini anticovid più usati, etc etc. Ma quanto a vaccini e loro vanishing io continuo a leggere di titolo anticorpale, e poi di titolo anticorpale, e poi di titolo anticorpale... e basta. Come fosse l'unica cosa che conta.
Certo che a guardare per esempio la situazione UK (ricoveri e decessi) 'sti vaccini svaniti funzionano niente male eh...
Come dite? Israele? Ma i casi aumentano?
Sì, vabbè - so che pare brutto ripeterlo, ma tutti i vaccini anticovid in uso sono stati approvati o autorizzati sulla base della loro efficacia nel proteggere l'individuo da COVID grave, e niente più (il che è una gran cosa, beninteso).


domenica 7 novembre 2021

LA GATTA FRETTOLOSA FECE I GATTINI UNBLINDED

Nel fantastico mondo della rete... ops, no, scusate. Nel fantastico mondo delle riviste mediche è successo di tutto, nell'ultimo anno e mezzo, e quando dico di tutto intendo proprio di tutto. Nessuno si ricorda più, per esempio, della faccenda Lancet/Surgisphere: una delle più autorevoli riviste mediche che, pur di pubblicare qualcosa in spregio a Trump, pubblica uno studio basato su dati raccolti da una ignota società, tarocchi come pochi (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-letteratura...). E non fu NEJM a pubblicare una lettera di un privato cittadino svedese del gruppo degli indignatissimi?
BMJ invece si è distinto per una linea accesamente critica nei confronti del vaccino Pfizer, e Il brivido del momento è oggi offerto proprio da BMJ, che raccoglie le rivelazioni di whistleblowers coinvolti nei trial di Comirnaty:
"A regional director who was employed at the research organisation Ventavia Research Group has told The BMJ that the company falsified data, unblinded patients, employed inadequately trained vaccinators, and was slow to follow up on adverse events reported in Pfizer’s pivotal phase III trial"
Che dire... notevole, quanto a lavoro fatto con i piedi o peggio. Questa vicenda riguarda un migliaio di soggetti di un trial che ne ha arruolati più di 40.000: non essendo il mio specifico non saprei dire se queste gravi violazioni di buona pratica clinica potessero invalidare o meno il trial, ma a naso direi di no. Parlando di casini fatti con i trial dei vaccini anticovid quelli di Astrazeneca erano ben più consistenti ed estesi, per fare un esempio (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../dilettanti...).
E poi la questione Ventavia e unblinding è di fatto invisibile di fronte al grande unblinding di inizio 2021(https://www.statnews.com/.../pfizer-and-biontech.../...), quando ai pazienti del ramo di controllo è stato offerto il vaccino. E su quella vicenda praticamente nessuno ha avuto niente da ridire.
Considerazione generale: anche questo episodio può essere inserito nella lunga serie di quelli provocati dal grande scatto per ottenere vaccini anticovid. Pressioni mai viste della politica su aziende e regolatori farmaceutici, che potevano provocare ben altri danni - alla fine è andata di lusso, ma il problema è che le pressioni politiche non sono finite e i veri danni li ha fatti proprio la politica per conto suo, specie da noi (vedasi vaccino Astrazeneca offerto a giovani donne).

 

giovedì 4 novembre 2021

PESCE E MERCURIO: L'EGLEFINO (HADDOCK)

 

Riguardo a pesce e mercurio l'inquinamento proveniente da attività industriali come abbiamo visto ha una lunga e tragica storia (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3116005001951699). Ma non è che prima delle immissioni antropiche mercurio nel pesce non ce ne fosse. Eruzioni vulcaniche, erosione di rocce contenenti l'elemento, incendi di biomasse sono tutti eventi che immettono mercurio nell'ambiente e da lì nelle acque oceaniche. Sono fenomeni difficili da stimare, ormai, perché, per essere chiari, da tempo le emissioni antropiche mascherano quelle naturali (qua una review piuttosto completa https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013138/). Del resto non scordiamo che tutta la produzione mondiale di cloro e soda andava a mercurio, fino a un venticinque anni fa. Ma veniamo all'eglefino.

Stavo per intitolare il post "Sushi vs Fish and Chips". Perché quando penso a fish & chips la prima cosa che mi viene in mente è "salt and vinegar" e la seconda è questa:
 
“Sméagol won't grub for roots and carrotses and - taters. What's taters, precious, eh, what's taters?'
'Po-ta-toes,' said Sam. 'The Gaffer's delight, and rare good ballast for an empty belly. But you won't find any, so you needn't look. But be good Sméagol and fetch me some herbs, and I'll think better of you. What's more, if you turn over a new leaf, and keep it turned, I'll cook you some taters one of these days. I will: fried fish and chips served by S. Gamgee. You couldn't say no to that.' 'Yes, yes we could. Spoiling nice fish, scorching it. Give me fish now, and keep nassty chips!'
'Oh, you're hopeless,' said Sam. 'Go to sleep!”
 
Ebbene, se mi immagino fish & chips non vedo merluzzo e patatine fritte. No, vedo fries and deep fried haddock (nella foto, sofisticata, li vedete accompagnati ad occhio da remolade e salsa tartara, ma salt and vinegar per me possono andare più che bene).
Il fatto è che l'eglefino da noi è completamente ignoto, anche più del merlano che resiste con piccole popolazioni nell'Adriatico e nel Mar Nero.
L' eglefino non è una cosa mediterranea, l'haddock è del tutto nordico. Ed è probabilmente quello della famiglia dei true cods che è più popolare in UK e Irlanda (e nei Fish & Chips di quei paesi). Ma non solo... qualcuno si ricorda di Tintin, lo storico personaggio creato da Hergé? Uno dei classici coprotagonisti di quella serie era le Capitaine Archibald Haddock. Haddock, non "Cod".
Ebbene, sono uno che non sa dire di no a pesce fritto e patate fritte seguiti da una pinta al pub. O a un vassoio di sarde fritte accompagnato da una bottiglia di Greco di Tufo ben freddo.
E questi due pesci hanno una cosa in comune, pur essendo uno emimentemente nordico e l'altro tipicamente mediterraneo (ma non solo): il basso contenuto di mercurio. Li trovate nella stessa classifica: https://globalseafoods.com/blogs/news/low-mercury-seafood....
Ora. visto che la mia razione di deep fried haddock and chips me la sono fatta, mi vado a fare una pinta...

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...