LENACAPAVIR

 

La struttura di GS-CA1 (https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GS-CA1.png) fu resa pubblica cinque anni fa, quando ben pochi credevano nella possibilità di riuscita di uno stabilizzatore del capside di HIV. E gli skilled in the art, aiutati dal fatto che lo stesso originatore, Gilead, lo definisse un "tool compound", pensarono che la fase di sviluppo del primo stabilizzatore di capside di HIV fosse ancora in alto mare. La struttura di GS-CA1 riempiva gli occhi, per così dire: una complessità degna di un composto naturale. Ma, sorpresa, a qualcuno veniva l'idea di sostituire una ciclopropilsolfonammide con una metansolfonammide e tac: con poco o niente si passava da tool compound a Investigational New Drug con lenacapavir. La struttura cambiava di poco. Pretty impressive structure, e non invidio chi ha dovuto provvedere allo sviluppo della chimica scalabile e robusta necessaria a produrre i batch per la fase III e la produzione commerciale dell'Active Pharmaceutical Ingredient (API). Ma ci sono riusciti, quindi tanto di cappello: complimenti.

Non so come sia lavorare a Gilead o per Gilead (nonostante le "leggere imprecisioni" che sono state scritte a questo proposito su isocial negli ultimi due anni). L' azienda è ben nota a chi lotta contro l'HIV ed è diventata estremente nota in tempi di COVID19 (remdesivir). Cresciuta tramite acquisizioni di altre realtà piccole e parimenti basate sulla ricerca, iniziatrice del lavoro sugli oligonucleotidi antisense, poi mollati e ceduti a Isis Pharmaceuticals, il Tamiflu è nato a casa loro e poi è stato venduto a Roche - in anni non lontani sul Tamiflu sono venute fuori controversie riguardo la sua reale utilità, frettolosamente estese a tutti gli inibitori di neuraminidasi. Competenza "core" di Gilead, gli antivirali. Nel mirino di ogni politico del globo per i prezzi alti dei suoi farmaci di punta (ma hanno una politica di prezzi estremamente diversi tra paesi occidentali e Low Income Countries), Gilead si distingue per ora da altre aziende dalla storia simile (per esempio Vertex) perché ancora non è inciampata in crisi con le conseguenti ristrutturazioni e licenziamenti. I loro contractors sembrano contenti, i loro dipendenti un po' meno, si parla di un turnover elevato, dell'ordine del 25%.  Gli stipendi da ricercatore a Gilead non sono particolarmente alti, 155.000 $ (and change) di base più 33,575 $ di extra all'anno, il che è comunque il doppio di quanto incassa oltreoceano la media degli accademici con tenure track (https://www.glassdoor.com/Salary/Gilead-Sciences-Research-Scientist-I-Salaries-E2016_D_KO16,36.htm). Ah, per chi non lo sapesse gli USA sono un po' come la Svizzera: considerare il doppio di uno stipendio europeo è un buon metro di paragone.

Tenere strutture "a casa" è cosa inconsueta, per chi ha attraversato tutta l'epoca delle stripped down biotechs, che compravano il grosso della chimica e buona parte della biologia da service providers, perlopiù offshore, Gilead mantiene varie unità nella Bay Area, chimica di processo e produzione comprese. E ora concedetemi uno scivolone professionale: tenofovir a parte, quando guardo un antivirale Gilead continuo a vedere "state of the art medicinal chemistry", quella che i più hanno mollato, e che pare indispensabile nell'area degli antivirali. E' stata mollata perché richiede competenza, fatica, tempo e costi, è quella che non puoi dare da fare a un contractor asiatico, a regola. Certo, Tamiflu a fine 90 è stata al momento l'unica volta in cui hanno lavorato ad un "primo della sua classe", ma nel caso dell'epatite C con gli inibitori NS5A il passaggio dal daclatasvir di BMS al ledipasvir Gilead è eclatante (e non è un caso che sia stata questa molecola, assieme a sofosbuvir - ottenuto con l'acquisizione di Pharmasset - a proiettarla nella lista delle blockbuster drugs). Quindi, stranamente, nonostante un evidente e forte legame con la finanza (inevitabile se si nasce biotech), resta una compagnia "research based", e nel 2022 ottiene la storica approvazione del primo stabilizzatore di capside di HIV: prima di Natale l'ultima e più importante, quella di FDA (https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-lenacapivir-approved-first-class-long-acting-hiv-injectable).

Perché lenacapavir è importante? Perché offre una soluzione ai pazienti sieropositivi con virus resistenti agli altri antiretrovirali. La lotta alle resistenze richiede ricerca continuativa: farmaci a meccanismo già noto basati su scaffold (strutture di base) differenti o alternativi a quelli dei composti per cui si sono sviluppate resistenze. Un farmaco che agisce con un meccanismo nuovo è qualcosa di raro e importante: l'ultima volta successe con il primo inibitore dell'integrasi di HIV (che fu sviluppato a IRBM, Pomezia).

YES, IT WAS (YES, IT IS)

 

Chi non crede in Dio non è vero che non crede in niente perché comincia a credere a tutto

E' una delle più note citazioni di G.K. Chesterton. Ma Chesterton non faceva altro che riecheggiare Chateaubriand:

Si è pronti a credere a tutto quando non si crede a nulla; si hanno degli indovini quando non si hanno più i profeti; si hanno sortilegi quando si rinuncia alle cerimonie religiose, e si aprono le spelonche degli stregoni quando si chiudono i templi del Signore 

La fine delle ideologie novecentesche non è stata la fine delle ideologie, finite come era finita la Storia, secondo qualcuno. Il vuoto tende ad essere riempito, è come se esistesse una legge di conservazione dei belief systems : quelli che spariscono vengono velocemente rimpiazzati da altro - ed è esattamente quel che dicevano Chesterton e Chateaubriand.

E' nel contesto non post-ideologico ma neo-ideologico del nuovo millennio che è stata possibile l'operazione "Vota la Scienza, vota PD". Ma è stata possibile solo perché ai tempi i 5 Stelle, la minaccia politica numero uno, avevano raccolto come elementi costitutivi della loro non-ideologia (in realtà un'altra neo-ideologia) la maggior parte dei temi "anti" similscientifici in circolazione all'epoca - un'operazione che doveva il proprio successo alla crepe e ai vuoti provocati dalla decadenza della "scienza" istituzionale, perlopiù identificata con la medicina, che però scienza non è, etc. Una contrapposizione che faceva venire una struggente nostalgia di quella "Dio vs Stalin", leit motiv del dopoguerra italiano.

E' più o meno così che in una sessantina di anni o poco più in politica si è passati dal clericalismo al clericalismo medico (o scientifico). Che ha tutta la sua collezione di santini, dall'astronauta al "ricercatore". E non è un caso che tutto questo sia successo mentre si verificava lo sfascio della sanità pubblica, della ricerca pubblica, dell'università.

Quanto questa ideologia fosse pervasiva nelle istituzioni italiane lo abbiamo visto con le misure antiCOVID. Alcune erano così totalmente prive di qualsiasi senso che era impossibile non riconoscerle come tali (sanificazione delle spiagge e mascherina all'aperto i due esempi più eclatanti). Ma erano comunque diventate indiscutibili.

Parrebbe che, con le ultime elezioni politiche, questa agenda sia stata sloggiata dalle istituzioni e dal potere esecutivo italiano (per quel che riguarda le cose che contano, economia e politica estera, è invece difficile percepire un qualsiasi cambiamento). Ma sì, that was somebody's bullshit political agenda. E forse lo è ancora.

Ma al di là di neoideologie, bandiere e striscioni da stadio, proclami e dichiarazioni cosa resta?

Resta il precedente del metodo, politico e giuridico. Resta l'emergenza come strumento. Ai tempi di "Vota la Scienza" veniva proclamata un'emergenza che non esisteva (il crollo delle vaccinazioni pediatriche), e su quella base si agì. L'emergenza vera, COVID19 nel 2020, è stata sfruttata esattamente nello stesso modo. Tutte queste prassi, ormai consolidate, sono lì, pronte ad essere usate da qualunque configurazione politica al governo per qualunque emergenza, reale o fittizia. 

E' stato il metodo (a-democratico, nella migliore delle ipotesi) che non è stato sottoscritto da molte socialdemocrazie del continente europeo (e non solo da quelle nordiche). Governi conservatori o reazionari lo hanno rigettato velocemente, perché politicamente insostenibile. La storia recentissima dice che era politicamente insostenibile anche in Italia. Ma il metodo, nella sua declinazione "Scientia vult", resta l'unico elemento ideologico forte della "sinistra" parlamentare italiana. 

E' il rigetto totale del metodo che oggi può essere il principale elemento costitutivo di una vera sinistra in Italia, che dovrebbe avere nel proprio DNA la frase di Thomas Jefferson: 

I would rather be exposed to the inconveniences attending too much liberty than to those attending too small a degree of it.

Invece purtroppo al borsino dei valori dei media italiani c'è la fiera del trash, che dovrebbe essere l'ultima proposta "quasi forte" quanto a contenuti fondanti: e chiaramente c'è il rispetto delle diversità con debite eccezioni, dove il rispetto deve essere sostituito dall'avversione militante.

AUGURI POCO NATALIZI

 

https://www.youtube.com/watch?v=usfiAsWR4qU

Auguri a quanti seguono un blog che dovrebbe essere morto, stramorto, stecchito (e invece il traffico c'è, alla faccia dei soliti).

DOMANDE CHE NON AVRANNO RISPOSTA (SENSATA)

 

 

Ricevo e pubblico

 

DODICI DOMANDE SUI LOCKDOWN

Ogni giorno che passa la valutazione dei lockdown diventa più negativa. La loro efficacia si è rivelata limitata a fronte di una assoluta insostenibilità, al punto che l'idea di ZERO-Covid è naufragata ovunque. Questo mentre i danni da lockdown si sono palesati in tutta la loro gravità, soprattutto a carico di giovani e poveri (locali e globali).

Tutti sappiamo che un breve lockdown nel caos sanitario della fase iniziale della pandemia ci stava, ed io stesso ne proposi l'adozione. Ma quello che si è verificato dopo, cioè la costruzione di un vero e proprio "culto dei lockdown", deve essere approfondito rispondendo a domande specifiche, che valgono in linea generale e per l'Italia:

1. Perché i politici di area governativa hanno fatto scelte basate quasi esclusivamente sul criterio della "prudenza a tutti costi" nei confronti del virus senza manifestare simile prudenza verso i rischi dei lockdown?

2. Perché molti esperti di salute pubblica hanno usato due pesi e due misure nella loro comunicazione, allertando il pubblico ed i politici in modo energico sui rischi causati dal virus ma non altrettanto su quelli causati dai lockdown?

3. Perché i media mainstream hanno sostenuto una linea editoriale per cui i lockdown erano (i) efficaci e (ii) giustificati in base all'assioma per cui in loro assenza il virus avrebbe fatto danni immani, mentre minimizzavano i danni dei lockdown stessi?

4. Perché, con poche eccezioni, si è dato peso scarso o nullo ai pareri di quei giuristi, costituzionalisti ed altri intellettuali, spesso di grandissima esperienza e spessore accademico, che esprimevano dubbi "filosofici" sull'uso dei lockdown?

5. Perché c'è stato uno sforzo organizzato da parte di vari soggetti (tra cui, ahimé, anche diversi scienziati) per spacciare l'ipotesi che i lockdown funzionassero come un "dato scientifico assodato ed incontrovertibile" quando non lo era?

6. Perché riviste scientifiche di grande impatto (i.e., Nature e Science) hanno pubblicato articoli sulla diffusione del Covid e sull'efficacia dei lockdown con metodologia ed assunzioni molto discutibili, così fornendo la base al punto #5 qui sopra?

7. Perché si è spinta ad oltranza la fake news di una "catastrofe svedese" da Covid quando la mortalità in quel paese è chiaramente inferiore a paesi dai lockdown durissimi, Italia in primis, e solo del 30-35% superiore a quella di Danimarca e Finlandia?

8. Perché si è scelto di "politicizzare" la discussione sui lockdown per cui ogni opinione critica sulla loro efficacia veniva appiattita e/o sminuita equiparandola a idee "pseudo-scientifiche" come quelle di no-vaxx, no-mask e "negazionisti" della pandemia?

9. Perché è stato e rimane così difficile fare chiarezza medica e scientifica su quante delle morti di persone molto anziane e/o con patologie pregresse avvenute dopo infezione con SARS-CoV-2 siano effettivamente dovute al Covid?

10. Perché si sono creati nei social gruppi di troll e cyberbullies che insultavano e/o minacciavano chiunque esprimesse dubbi sull'efficacia dei lockdown e/o ne enfatizzasse gli effetti collaterali, anche se si trattava di scienziati famosi?

11. Perché social media come Twitter hanno censurato o marchiato come "pericolosi" post ed accounts in cui si esprimevano dubbi e perplessità sui lockdown anche se questi venivano da scienziati di valore internazionale?

12. Quali soggetti hanno diffuso e propagandato la narrativa pro-lockdown per ottenere obiettivi personali, come ad esempio incarichi politici (punto #1), progressioni di carriera accademica (punto #2) o visibilità mediatica (vedi punto #3)?

Credo che rispondere a queste domande in modo pacato, oggettivo e "data-driven" possa rappresentare uno sforzo di "truth and reconciliation" necessario per il Paese intero, affinché si possa definitivamente uscire dalla grande crisi della pandemia avendo imparato tutto quello che si poteva imparare, cosi da non commettere mai più gli stessi errori in futuro.

Guido Silvestri, M.D.

Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Comparative Pathology

Professor & Chair, Department of Pathology and Laboratory Medicine
Executive Associate Dean for Research Strategy

Emory University School of Medicine

 

QUANDO SI SENTE L'ARTO CHE CHE NON C'E' PIU'

Conoscevo uno che ai tempi sosteneva che Jusos era a sinistra di Rifondazione. La cosa su cui oggi non piove è che qual che c'è di più a "sinistra" nel parlamento italiano (Speranza? vien da ridere) è un pezzo a destra rispetto a Labour e ad alcune socialdemocrazie Europee. Quando si disse che l'Italia votava a destra perché è un paese di destra evidentemente qualcuno si è adeguato. Curioso che la penisola abbia ospitato il più gran Partito Comunista europeo. Ma tant'è.

PS. Anni e anni fa mi ricordo che mi raccontarono un episodio. Un attuale parlamentare di quel che c'è di più a sinistra nel parlamento italiano, allora giovane e piùasinistra, si presentò a una manifestazione operaia e prese la parola per dire "ora dovete fare questo e quello".  Un simpatico omone manifestante lo attaccò al muro, come si dice, chiedendogli "Ma tu chi cazzo sei?". Se vi chiedete perché lasinistra parlamentare non ha simpatia per i lavoratori industriali (antipatia del tutto ricambiata), avete un elemento in pià per capirne le cause.
 

SE...

 

https://www.youtube.com/watch?v=itfpCMQCdTo

Chiunque abbia frequentato isocial se avesse ammazzato quelli troppo stupidi per capire avrebbe fatto una strage.

Lasciare isocial per me è stata anche una misura di igiene mentale. Solo i rincoglioniti terminali rosi dalla propria Verità marcissima dicevano e dicono "Non si vuole confrontare!". Come se il confronto con il rincoglioinito fosse un obbligo. No, nessuno ci obbliga a dialogare con i rintronati che non sanno cosa sia "dialogo" (perché per loro "dialogo" è quella cosa in cui alla fine l'interlocutore è costretto a darti ragione).

E col tempo gli artifici retorici degli intellettualmente pezzenti, sempre uguali, non meritano neanche di essere riconfutati per l'ennesima volta.

La mia ricetta era un virtuale calcio in culo, uno screenshot che immortalava la coglionata e un So Long Sucker. Ma era comunque futile. Perché la fede del demente è pur sempre una fede. Quindi discuterci è inutile. Il riconglionito resterà tale (mia nonna buonanima lo diceva, bischeri si nasce e bischeri si resta, perché per i bischeri non c'è medicina).

So, what's the point?.

Il punto è che isocial sono quel posto in cui, se raggiungi un minimo di visibilità, entri in contatto con 100 dementi (di cui 80 idioti militanti) per ogni persona decente che incroci. E sono quella cosa che era stata venduta dai media mainstream come la grande occasione di democrazia, tranne poi cambiare idea e dipingerli come la fogna delle fake news. Cioè twitter è ottimo per lo studente iraniano, pessimo per il cittadino occidentale che viene violentato da una marea di fake news e postverità (il doppiopesismo dei benpensanti non dovrebbe stupire nessuno).

In realtà al di là del vile gioco politico alcune cose sono proprio quelle. Su isocial se spari la balla, la completa falsità, quattro scemi che ti danno ragione li troverai sempre. E magari non saranno quattro, ma molti di più.

Questo è il prezzo della presenza su isocial. Un prezzo che da tempo ormai non sono disposto a pagare, perché, per mia fortuna, non campo di comunicazione o di media. Le mie payslip, grazie al cielo, dichiarano tutt'altro. E per il resto... credo che di nuovo, ancora, chi è interessato a isocial come strumento politico si debba chiedere se e quanto siano efficaci in questo senso. A me verrebbe da dire, di nuovo, che potranno essere efficaci come mezzo di comunicazione e propaganda di nuove realtà politiche saldamente radicate nei territori reali (e non, come nell'illusione degli idioti, nella rete). Ma  questa materia la lascio ad altri, perché sono troppo occupato a fare il mio mestiere.

TERMODINAMICA VANDALICA

 Nella vita del pendolare può capitare che...

Mi è piaciuta, questa scritta dietro il sedile di un treno. Perché che la termodinimaca classica possa essere vandalismo ha molto a che fare con questo blog. Quando si parlava di termodinamica dentro la cinetica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/06/la-termodinamica-dentro-la-cinetica.html) quattro beep in cattedra scanagliarono (contro i libri di testo su avrebbero dovuto studiare ai tempi, questi figli di sedi universitarie minori). E ricordo un ingegnere chimico commentare con un "Figo!Non lo sapevo". La dinamica tra chimica di processo e ingegneri chimici è finita pure su un testo di cui prima o poi parlerò, nonché in alcuni corsi distribuiti per platee aziendali, in contesti in cui un chimico industriale è un animale fuori dai cataloghi più diffusi.

Ma questa è la vita vera, cioè la banale, dura realtà, mentre nel fantastico mondo de isocial... Detto più di una volta, le scienze classiche nel magnifico mondo acerebrato de isocial sono diventate pietra dello scandalo. Bene viverle così, come uno sputo in faccia ai soloni che predicano lascienza farlocca buona per i boccaloni in cerca di qualcosa in cui credere (meglio, quacosa PER cui credere, obbedire, combattere - virtualmento, ovvio).

Tanto, quanto a viverle, le scienze, c'è chi per lavoro le usa e deve confrontarsi con la materia, non sempre accondiscente ai desiderata di chi la manovra per modificarla. E poi ci sono sono gi altri, tronfi di vento (e troppo spesso di ben poca carta, nel senso di articoli, ma di  titoli che spacciano per più grandi quanto non lo siano) .

Lascienza è istituzionale (e tronfia), le scienze sono destinate a diventare una sassata contro una vetrina, ormai. Eversive.