BASIC REPRODUCTION NUMBER, IMMUNITA' DI GREGGE (YES, SIR! - AGAIN)

Poco da fare, per arrivare all'immunità di gregge occorre ripartire da qua:se non si riparte da lì, ovvero se non avete metabolizzato il più semplice modello SIR è abbastanza inutile andare avanti.

Avevamo visto l'importanza di R: maggiore di uno, il numero degli infetti sta crescendo nel tempo, uguale a uno siamo al massimo dell'outbreak, minore di uno l'outbreak si sta esaurendo (e quindi ogni infetto provoca un numero di nuovi casi inferiore ad 1). Ora usiamo l'equazione modificata che introduce i suscettibili come frazione della popolazione, espressa da N. Ricordo: I infetti, S suscettibili, β velocità di propagazione dell'infezione, γ velocità di guarigione dall'infezione, t tempo.



In questo caso R diventa:



Quando tutta la popolazione è suscettibile,  S=N e quindi



Quindi R₀ è dato dal rapporto tra infettività e velocità di guarigione.
Quando la popolazione non è tutta suscettibile abbiamo R_eff (reproduction number efficace):



Chiamiamo Sc la quota critica di suscettibili per cui R_eff=1 (quindi al di sopra della quale il numero di infetti cresce nel tempo e al di sotto della quale il numero degli infetti si esaurisce nel tempo).
Se l'immunità viene conseguita solo tramite vaccinazione, chiamando H.I. la soglia di copertura vaccinale corrispondente all'immunità di gregge, abbiamo



da cui



Ed ecco il mistero svelato.
Nota bene: la cosa è ricavata con le premesse del modello SIR, e ipotizzando la vaccinazione con il 100% di efficacia e durata perenne. I valori che trovate tabulati sono quelli ricavati sul campo (dal rapporto tra infettività e velocità di guarigione, diciamo), e sono dati come intervalli perché non sono sempre uguali nello spazio e nel tempo.

OSCILLATORI CHIMICI, OSCILLATORI EPIDEMICI, STATI STAZIONARI ETC...

Oscillazioni del sistema preda-predatore secondo Lotka-Volterra

Ovvero per quale motivo la dinamica delle malattie esantematiche è finita nel serraglio degli oggetti caotici-oscillanti, assieme alle fluttuazioni della popolazione della lince canadese, al battito cardiaco degli embrioni di pollo, e a una serie di reazioni chimiche oscillanti?
In precedenza parlando del modello Kermack-MacKendrick modificato ho precisato che si tratta di una brutale approssimazione della realtà etc. Questo non deve fuorviare né deve essere frainteso. In primo luogo il modello più o meno modificato funziona benone per la stima di un singolo outbreak. In secondo luogo l'oscillatore epidemico non è un'invenzione teorica, ma qualcosa di estremamente reale.Guarda caso i fenomeni meglio stimati dai modelli SIR sono le malattie esantematiche. Osservate l'immagine, con lo storico del morbillo a New York: una regolarità quasi pari a quella di una Briggs-Rauscher, quasi ci si poteva rimettere l'orologio (o meglio il calendario).Questo è il motivo per cui gente come Robert May tra anni sessanta e anni settanta ha cominciato a guardare alle malattie esantematiche. Negli anni 20, mentre Kermack e MacKendrick tiravano fuori il loro modello per outbreak di malattie infettive, Lotka e Volterra (separatamente) si occupavano invece di modelli deterministici per sistemi preda-predatore, e se andate a vedere siamo
all'incirca dalle stesse parti , e aggiungerei per niente lontani dal brussellatore,
mentre una Briggs Rauscher offre al tempo stesso uno spettacolo affine e diverso , ma attenzione (immagine in fondo al post), vedete le oscillazioni smorzate nella parte a destra del grafico? Corrispondono allo scendere sotto una certa soglia della concentrazione dell'acqua ossigenata e poi al suo esaurimento, al che forse l'analogia tra l'acqua ossigenata nella Briggs Rauscher e i  suscettibili (o le nascite) nello storico degli outbreak di morbillo vi apparirà più chiara.

Brussellatore oscilllante e non e spazi delle fasi

Tornando all'immagine, se a NY il morbillo era regolare (con tanto di frequenza armonica, che poi sarebbe il picco più basso che precede quello più alto) Boston offriva un quadro piuttosto diverso. Oscillazioni sì, ma quasi-regolari o non-troppo-regolari. Perché?
Se pensate all'oscillatore epidemico SIR, presuppone contatti omogenei e popolazione omogenea. Forse più facile che la condizione si verifichi in una grande metropoli (specie se è perlopiù localizzata  su un'isola) che in un centro urbano di proporzioni più piccole.
Soprattutto, se sono riuscito a far passare qualche idea su questo tipo di dinamiche, l'oscillazione periodica corrisponde ad un preciso set di condizioni del sistema (detta difficile, a un percorso chiuso nello spazio delle fasi).
Quindi in linea di massima si può concludere che le grandi città esibiscono comportamenti più regolari di quelle più piccole (qualcuno ha indagato in questo senso), ma condizioni stazionarie, storicamente, le ha pure esibite il Galles. La nazione che sicuramente nel suo complesso non le ha esibite granché è l'Italia, anche se, decisamente, negli ultimi anni l'andamento è quasi-periodico (cosa che nessuno non solo ha notato, ma che tutti si sono ben guardati dal considerare, se vi ricordate anche producendo assurde predizioni di casi sempre crescenti nel tempo). Quindi applicare un modello di oscillatore epidemico (per quanto "deformato"), come si fa qua https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30421-8/fulltext#%20 anche all'Italia nel suo intero è un'operazione piuttosto dubbia (ma del resto che ti puoi aspettare da dei Bocconiani? Tutti leggono l'articolo e non vanno a spulciarsi l'appendice, dove nella validazione del modello ci sono oscillazioni tipo del 50% nei valori delle soluzioni... signori, i sistemi caotici non si risolvono con tanta potenza di calcolo, sono il classico caso in cui, parafrasando un vecchio spot, la potenza è niente senza controllo). Se i risultati dell'operazione vengono proposti per l'interpretazione di serie storiche, per avere elementi predittivi (!!!!!!!)  e come basi per l'elaborazione di policy, poi... (ma per fortuna le conclusioni sono soprendemente più sensate dei risultati della validazione del modello).

Concentrazione dello ioduro nel tempo in una Briggs-Rauscher

CONTAMINAZIONI NDMA - DAL VALSTARTAN AGLI ALTRI, TRA IMPORT ALERT FDA ESTIVI E ISPEZIONI EMA AUTUNNALI (MA NON C'ERA IL MUTUO RICONOSCIMENTO?)

Venendo fuori dalla questioni generali di politica sanitaria, il fatto più grave e significativo degli ultimi mesi è stato la vicenda del valsartan contaminato. Molti medici hanno avvisato i pazienti, molti non lo hanno fatto. C'è stato pure qualcuno che ha voluto a tutti i costi fare il pompiere davanti a una violazione grave ed evidente del GMP (e non è la prima volta, vedasi la difesa d'ufficio da molti offerta per la questione dei lotti di meningitec con la ruggine). I grandi mezzi di comunicazione hanno trattato la notizia casualmente, come non fosse un evento di particolare rilievo (molti diretti interessati sono venuti a saperlo da Chimica Farmaceutica In Pillole, da questa pagina, su twitter e altrove in rete). Fatto più grave l'atteggiamento EMA sulla faccenda quando è venuta fuori: individuazione con il produttore delle modalità di risoluzione del problema - in tempi non lontani, revoca dell'autorizzazione all'importazione immediata e amen. Non esattamente il top quanto a considerazione della pubblica salute. Ma mentre in Europa si passa boccheggiando una torrida estate, dall'altra parte dell'oceano la macchina ispettiva FDA lavora a pieni giri, con una raffica di ispezioni a vari produttori di valsartan indiani e cinesi. E l' *import alert* per Zhejang Huahai arriva nella seconda metà di agosto (assieme ad un altro pacchetto di i.a. e warning letters a vari altri produttori asiatici) (https://www.biopharmadive.com/news/fda-bans-zhejiang-huahai-imports-as-valsartan-review-continues/538626/).
Mentre gli ispettori FDA sono così impegnati, in Europa si stanno validando metodi analitici per quantificare NDMA sia nel principio che nei formulati (pasticche) e l'indagine è stata estesa ad altri sartani. L'input è venuto da una segnalazione dell'agenzia del farmaco tedesco, che ha rilevato tracce di NDMA nel candesartan prodotto dagli indiani di Hetero Labs.
Ma non c'è problema, perché le tracce riscontrate non creano preoccupazione (EMA). Uhm... quelle non creano preoccupazione, ma.... con Hetero Labs siamo a  "un nome, una garanzia": l'anno scorso s'è beccata in faccia una warning letter di FDA, di quelle pesanti, col pacchetto completo: pulizia degli impianti, controllo qualità, gestione dei reclami dei clienti (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/india-s-hetero-labs-lambasted-fda-warning-letter).
E Zhejang Huahai? Come è andato a finire il "processo avviato con il produttore" annunciato da EMA a luglio? E' andato a finire male, con Zhejang Huahai bocciata in modo secco alla fine di settembre (https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-inspection-finds-zhejiang-huahai-site-non-compliant-manufacture-valsartan-ema-national o se preferite l'italiano http://www.doctor33.it/pianeta-farmaco/valsartan-ema-sito-cinese-non-conforme-sospesa-autorizzazione-a-produzione-per-europa/). Forse, e dico forse, l'import alert di FDA ha imposto una rapida riconsiderazione della procedura che avevano in mente gli europei. Ma... da novembre dell'anno scorso non era in atto il mutuo riconoscimento delle ispezioni? Devo farmi spiegare meglio come funziona, decisamente. Comunque nessun problema, morto un cinese se ne fa un altro...

Post Scriptum: a luglio una lettrice deprecava il clima terroristico e diceva, commentando:  "chi mastica chimica sa che l'inquinante trovato è un residuo della disinfezione dei macchinari o delle vasche (sono puliti questi cinesi, quanto meno!)": Una certezza ammirevole. Ma le ultime notizie dicono che in una variante del processo produttivo (della sintesi industriale, per essere chiari) dilagata in asia negli ultimi anni è stato sostituito un solvente senza prima controllare la sua stabilità nelle condizioni di reazione. Dettagli non ancora disponibili, ma sono sicuro che in tempi brevi verrà fuori qualcosa, magari su OPRD.

http://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2018/10/01/tre-nuovi-metodi-per-le-analisi-delle-impurezze-di-ndma-nei-sartani/

LA MANCATA PANDEMIA 2009, UN VACCINO ANTI H1N1 E TUTTO IL RESTO

"Quattro mesi prima WHO aveva dichiarato la pandemia di influenza H1N1, e nell'ottobre 2009 i nuovi vaccini venivano diffusi nel mondo. Stava succedendo una storia simile in UK, con le principali organizzazioni includenti DIpeatimento della Salute, British Medical Association e Royal College of General Practitioners che lavoravano duramente per convincere il riluttante personale del NHS ad essere vaccinato. "Approviamo pienamente il programma di vaccinazione anti influenza suina... il vaccino è stato accuratamente testato." Solo che non lo era stato" ( https://www.bmj.com/content/362/bmj.k3948.full)

L'articolo contiene anche la piena spiegazione della vicenda tedesca, dove alla popolazione viene proposto Pandemrix mentre ai membri dell'amministrazione pubblica e del governo viene garantito Celvapan della Baxter, che non contiene l'adiuvante sospetto AS03. Un anno dopo dalla sorveglianza emergono i casi di narcolessia, principalmente tra bambini e adolescenti svedesi e finlandesi. In Irlanda viene avviata un'azione legale contro GSK e da documentazione interna acquisita dai giudici vengono fuori numeri ritoccati delle reazioni avverse. Ricordo abbastanza bene il 2009 con la sua congiuntura: il patent cliff del 2012 era in vista si parlava apertamente di paradigm shift (http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/2009-houston-we-have-problem.html) Ricordo anche che dato l'incombere della pandemia (che poi non ci fu), sull'onda della mortalità estremamente preoccupante del focolaio messicano, FDA garantì il fast track (ovvero l'immissione in commercio dei prodotti sulla base di un set di dati clinici ridotti ), e l'amministrazione federale americana, non sentendosi garantita dai vaccini in sviluppo, pompò risorse in Biocryst perché portasse a casa lo sviluppo di peramivir, antivirale antiinfluenzale definito "salvavita". In Europa gli stati ammassarono tutto il Tamiflu disponibile, etc. L'emergenza pandemica giustificava tutto ciò.

Peccato che con i criteri WHO di cinque anni prima non sarebbe stata dichiarata alcuna pandemia, e il focolaio messicano sarebbe rimasto un grave episodio epidemico come tanti altri. Ma i criteri erano stati cambiati di recente...

Si è molto parlato di antipandemico e narcolessia e in molti modi. Ma c'è stato qualcuno che ha voluto guardarci dentro nel modo più adeguato e razionale (quello che viene usato per tutti i nuovi farmaci biologici da anni, ma non per i vaccini), ovvero con la spettrometria di massa (MALDI-MS). E cosa viene fuori? Al di là della questione AS03 sì o no, viene fuori che "A higher degree of deamidation and dioxidation was found in Pandemrix, probably reflecting differential degradation across batches" (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159114005194?via%3Dihub). Ovvero, se non è chiaro, alto grado di differenza tra un lotto e l'altro dovuto a processi di degrado del prodotto. Un dettaglio a cui, al solito, nessuno ha dato il dovuto peso.

FINDING DORA

By Starbuck

“Agli scienziati che si sono votati e hanno prevalso sulla loro gerarchia”

Acknowledgement

Leggo raramente i ringraziamenti in fondo agli articoli ed i miei sono sempre piuttosto asciutti (si ringrazia chi proprio devo e stop). Ma questa volta sarà che rileggevo l’articolo in teoria mentre ero in ferie, sarà che gli autori li conosco tutti molto bene (mangiato più e più volte la minestra assieme, come si suol dire) mi sono concessa questa leziosita’. Sarà anche il periodo, sarà anche il contesto attuale sui social, quel “hanno prevalso sulla loro gerarchia” non mi è passato inosservato. Ed oggi mentro provo a raccattare le idee per una roba che dovrebbe titolarsi, FINDING DORA, mi si insinua tra i pensieri.

FINDING DORA dovrebbe essere “una roba complottara”, un pezzo di quelli che invitano ad unire i puntini, puntini che vedono solo quelli col cappellino di carta stagnola, apparentemente. Dovrei spiegare cosa sono Impact factor ed h-index, una di quelle discussioni al limite del sesso degli angeli già per chi fa ricerca, figuriamoci per tutti gli altri. E poi dire di DORA. Già, che è DORA? DORA (San Francisco Declaration on Research Assessment) è ciò che dovrebbe sostituire l’impact factor, croce e delizia di ogni scientifico, con qualcosa di migliore e più corretto. Ne aveva parlato tra l’altro su Nature (https://www.nature.com/articles/d41586-018-05467-5) John Tregoning (l’avevamo già incrociato, uno dell’Imperial college of London, che ricerca in campi di vaccini antiinfluenzali e che nel tempo libero scrive articoli su “frontiers for young minds”). Ovviamente non se ne parla solo su Nature, se ne parla un po’ dappertutto, anche in corridoio da me: firma anche tu per DORA! Qualche giorno fa apro di sfuggita il sito di DORA…e vado a guardare la steering committee, ovvero chi c’à dentro. Oltre a rilevare che sono rappresentate quasi solo le life sciences ma non tutto-il-resto, non posso non fare a meno di vedere invece chi già c’è in prima fila. Fate un salto sul link e ditemi se anche a voi salta all’occhio qualcosa. Vi do un aiutino, magari se pensate al rinnovato boarding panel della Cochrane foundation troverete gli stessi finanziatori alle spalle. Si lo so che c’è gente entusiasta, che commenta da altre parti che il trombamento di Gøtzsche alla Cochrane non smuoverà di una virgola la sua fiducia nella istituzione: ma bella lì fratello/a (gender balance, vuoi mai), ammiro la gente con tante certezze. Scusa, correggo, che so che ci tieni, ammiro gli scienziati che dispensano certezze: li ammiro perché io proprio non ce la faccio.

Quando si parla di pubblicazioni, il discorso si fa difficoltoso e si entra in gineprai vagamente assortiti. Ho sentito gente scagliarsi su Frontiers, mentre da altre parti veniva fuori che anche su Elsivier certi editori chiedevano ad astrofisici di fare review di articoli medici. Potrei andare avanti per molto (ed ho ampia casistica toccata con mano) ma non lo farò. Non lo farò perché su questo ne aveva già scritto ampiamente e bene qui https://solounaltropostdoc.wordpress.com/ un coraggioso fanciullo che meriterebbe una standing ovation solo per questa frase riassuntiva e vera come non mai: “I risultati te li porteranno, con gli istogrammi del colore giusto, le barre dell’errore piccole piccole come piace a te, i western blot croppati, invertiti e capovolti, le identificazioni negli spettri di massa che miracolosamente sono attendibili anche se l’analita è sotto la soglia di quantificazione e la misura balla come John Travolta in Grease.”

Si loro glieli porteranno quei grafici lì, anche perché alle volte c’é un discorso di pagnotta e di bollette da pagare dietro. Non considereranno la ricerca un privilegio ed una missione: sarà il loro lavoro. Non si alzeranno dalla sedia dicendogli “facciamo che da domani io sono in ferie e che lunedì ridiscutiamo del mio contratto”, no.

Non continueranno a tenere un piede in laboratorio perché senza hai la sensazione che alla (tua) ricerca manchi l’ossigeno. Faranno “carriera”. Si sposteranno dietro ad una scrivania a seguire progetti ed ad aggiungere il nome alla fine di un paper che hanno letto con mezzo occhio. Parteciperanno ai panel expert e alle steering committee e nelle giornate di buona manderanno i phd student ai congressi.

Apro Research gate, ed addocchio il mio h-idex, sorrido al fatto che abbia ben 2 cifre. Sorrido alla pagina delle stats. Sorrido perche’ nella breve lista degli “scienziati” che “hanno prevalso sulla loro gerarchia”, c’era ovviamente anche il mio nome.

TU VUO FA L'AMERICANO MERICANO MERICANO...

C'è un sapore gelminiano in queste parole (chissà perché). Ma pure rubertiano, volendo. Storie vecchie, anzi, vetuste. Ero all'università quando ho sentito per la prima volta contrapposte "scienza libera" vs "scienza più vicina alle necessità dell'industria".
Il tema richiederebbe un libro intero. Mi limiterò ad alcune considerazioni. "Industrializzare" i dottorati potrebbe aver senso oppure no, ovvero non è criterio generalizzabile, e quindi è da non generalizzare, anche se il senso è chiaro: cercare il finanziamento privato, quando l'unica soluzione decente al problema risorse della ricerca universitaria è ripristinare un livello adeguato di finanziamento pubblico (che significa sforzo finanziario non da poco, data l'abissale inadeguatezza a cui si è giunti).
E' chiaro che il ministro, come tanti altri prima di lui, guarda sognante al modello americano, dove le università brevettano e da brevetti ricavano risorse consistenti.
Ma l'università italiana, nonostante sia massacrata dalle riforme, conserva ancora il suo peculiare vantaggio competitivo, che è costituito dal non pensare all'americana, di non poter essere all'americana.
E di non poter funzionare all'americana. La stagione delle spin off universitarie in Italia è stata un fallimento e sarebbe ora di prenderne atto. Non starò a vivisezionare il fenomeno, ma non c'è stata neanche una frazione appena significativa di spin off che abbia "falto il salto", diventando aziende hi-tech che funzionano con le proprie gambe (come succedeva negli USA). Questo perché in molti fanno molto bene il loro, che è la ricerca di base. Tra la ricerca di base e l'applicazione c'è un gran salto. Quello che lo colmerebbe si chiama ricerca traslazionale, il grande assente di sempre, da noi. E pubblicare brevetti, invece che articoli, per poi lasciarli scadere (pratica comune) non ha senso alcuno (oltre che costituire un costo).
L'altro corno del problema è "la produttività della ricerca": tradurre come "quantità di carta prodotta", non come quantità dei risultati. Le metriche bibliometriche hanno finito per magnificare l'aspetto quantitativo, a livello mondiale. E il sistema italiano non si è sottratto alla tendenza.
Che fare? Forse provare a valorizzare il suddetto "vantaggio comparato" senza insistere ad inseguire modelli altrui che qui non hanno mai funzionato.

PS: Il discorso non vale per Ingegneria, che ovviamente è di suo applicata e applicabile.

LEVATEGLI DI MANO IL SOFTWARE STATISTICO

Alla fine tutta la questione la riassume una vignetta di xkcd, tra le migliori di sempre:

Ormai il data mining per tirare fuori correlazioni tra pinco e pallino sono anni che va di moda in campo pubblicazioni di materia medica. E da anni ne vengono fuori di tutti i colori.
Ho visto rimbalzare questa in giro: https://academicjournals.org/journal/JPHE/article-full-text-pdf/C98151247042 .
"Impact of environmental factors on the prevalence of autistic disorder after 1979": "Fattori ambientali", giusto per fare un po' di fumo, perché poi si va a cascare sempre lì: vaccini e autismo.
Pare che il metodo vero (non dichiarato) sia stato: vediamo se troviamo qualcosa che fitta bene. E lo trovano, grazie all'oculato uso di sw statistico. Ma hanno la disinvoltura di mettere accanto anche le due curve, cosa che evidentemente, per gli autori, è ininfluente per la validità della tesi.
E lì, letteralmente, casca l'asino.
Osservate l'immagine. Le diagnosi di ASD nel tempo sono di fatto una retta. La copertura dell'antivaricella è invece una curva evidentemente asintotica (non può essere diversamente, la copertura non può andare oltre il 100%).

Nei primissimi anni della campagna di immunizzazione era legittimo avere dubbi: andamento all'incirca lineare delle coperture, andamento all'incirca lineare delle diagnosi. Qualcuno li ebbe, in California, mi pare, e rilevò che comunque i conti non tornavano, perché le diagnosi crescevano più velocemente delle coperture. In questo specifico caso è l'esatto contrario, ma la cosa non ci interessa perché qua abbiamo il quadro completo. Guardare la seconda metà del grafico: coperture piatte, diagnosi crescenti - non stanno assieme neanche a prenderle a calci. In breve, è come voler forzare un cubo in un foro a forma di trangolo (equilatero e con lato uguale o minore allo spigolo del cubo, per essere precisi).
Ovviamente, se non si ha occhio per questi dettagli va bene tutto, e poi ci si ritrova in discussioni del genere "negate l'evidenza" vs "film con Nicolas Cage e morti annegati in piscina".
La cosa fa il paio con quest'altro articolo, apparso su Science nel 2015, non su un open access qualsiasi, quindi ben diverso impact factor.
Si tratta di "Long-term measles-induced immunomodulation increases overall childhood infectious disease mortality", http://science.sciencemag.org/content/348/6235/694 .
Wow! Perché si sa che il morbillo lascia il sistema immunitario provato per qualche tempo dopo la malattia, ma tre anni... chi l'avrebbe detto.
E infatti venne rilanciato da Focus e chissà quanti altri ne seguirono l'esempio. Poi lo leggi e ti cadono le braccia. Anche qua data mining:
 "Applichiamo una funzione gamma". Come?
Non è dato saperlo, ma viene da sospettare in modo da pesare di più i punti che giocano a favore della tesi, che sarebbe: le morti infantili avvenute entro 3 anni dal morbillo sono da collegare al morbillo (grazie, JDB).
E poi ti ritrovi dei grafici in cui la metà dei punti sta fuori dal Confidence Interval.

E questa roba ovviamente è stata usata da qualcuno che voleva ribadire l'esageratamente alta pericolosità del morbillo a qualsiasi età. Felicitazioni a costoro per il background statistico. Ma qui non è neanche questione di cultura statistica: qui si tratta di avere un minimo di occhio per i dati. Anzi, non di occhio: di rispetto.