INIEZIONI LETALI 2

Tubocurarina

L'ospedalizzazione della morte ha progressivamente rimosso in buona misura dalla coscienza degli individui l'esperienza non mediata del trapasso dei congiunti.
Ma ci sono eventi analoghi che riguardano gli animali domestici, e che spesso coinvolgono un'iniezione letale, e pare che anche in quei casi il 90% dei proprietari preferisca non assistere (https://www.lastampa.it/2018/09/12/societa/veterinario-rivela-che-cosa-fanno-gli-animali-prima-di-essere-soppressi-cercano-disperati-chi-amano-wc17vmsosazvrCkh8nLNjI/pagina.html).

Quando ho chiesto al veterinario riguardo la procedura, mi ha detto che veniva usato un derivato del curaro. In un certo senso era corretto.
Il componente attivo del curaro è la tubocurarina, alcaloide presente in varie menispermacee e in particolare nella corteccia della liana  Chondrodendron tomentosum. E' di fatto il prototipo degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (https://en.wikipedia.org/wiki/Neuromuscular-blocking_drug#Non-depolarizing_blocking_agents), e fu usata in anestesia totale per diversi anni alla metà del secolo scorso, seguita dal suo derivato tetrametilato (Metocurina Ioduro) e poi nei due decenni successivi da vari altri.
Il Tanax, unica formulazione per l'eutanasia veterinaria approvata in Italia, contiene mebenzonio ioduro, che è un bloccante neuromuscolare dalla struttura molto semplice (e non ha uso nell'uomo). Contiene anche embutramide, un oppioide sintetico che anch'esso non ha trovato uso farmaceutico a causa della stretta finestra terapeutica (e l'overdose provoca depressione respiratoria e blocco cardiaco). Più la tetracaina, che è un anestetico locale.
La morte dell'animale avviene per blocco cardiaco, ed i veterinari più professionali disattendevano le istruzioni di impiego del farmaco, che prevedevano un'iniezione intrapolmonare, con conseguenze atroci (http://animalex-italia.blogspot.com/…/tanax-la-dolce-morte.…). Mi segnalano che il produttore ha aggiornato in questo senso il foglio illustrativo, che oggi prescrive l'anestesia prima dell'uso (grazie ad Anna Giulia Lupi). Io ho visto procedere ad una sedazione totale prima della somministrazione intramuscolo del Tanax.
E così alla fine la vecchia signora (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/dopamina-catecolammine-fosfolipidi.html )se ne è andata in pace, con i suoi cari attorno a lei (perché alla fine un tumore che comprime il midollo spinale all'altezza delle vertebre cervicali non lascia speranze).

IL MAINSTREAM NELLE SCIENZE - LA VISIONE DI UN NOBEL

"Se tutto va bene, perché sventolare la bandiera galileiana? La ragione è perché condividiamo la preoccupazione espressa da molti scienziati che l'attuale irregimentazione della scienza tende a soffocare le ricerche sperimentali che sono veramente innovatrici e che possono profurre scoperte fondamentali. Questa situazione è dovuta al fatto che i fondi per la ricerca sono controllati dalla burocrazia governativa. E' difficile dire se questa strategia sia adottata dalla burocrazia per necessità o convinzione, ma riteniamo che sia basata su una visione molto diffusa di come si fa la  scienza e che sia rafforzata da una sempre maggiore divergenza tra teorici e sperimentali. Tale divergenza non è dovuta tanto a divergenze filosofiche quanto a malintesi causati da convenzioni sociali e dalla crescente specializzazione..."

Così Riccardo Giacconi nel secondo capitolo de "L'Universo a Raggi X" (https://www.amazon.it/Luniverso-ricerca-cosmico-spazio-intergalattico/dp/8804520140). Ne ho già parlato qua, di questo libro: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/democrazia-della-scienza-e-paradigmi-la.html .

Il passaggio è significativo. Giacconi parla ovviamente della sua materia, e ha in mente principalmente gli USA. Ma quello che Giacconi notava è sintomatico di una situazione più estesa. Le metriche (per esempio H-index e simili) se per le comunità a cui si riferiscono possono avere questo o quel significato, per il decisore ne hanno un altro: sono uno strumento per orientare scelte su temi in cui non ha una vera cognizione di causa. Nella ricerca, ma anche nelle politiche sanitarie, sono le metriche che definiscono il mainstream, o vengono definite per avvalorarlo. Già, poiché in realtà il decisore alla fine ha sempre un ruolo politico (in senso lato) le metriche le può anche scegliere secondo il bisogno dell'azione desiderata (in Italia per università e scuola si è discusso moltissimo di metriche impopolari, ma spesso queste discussioni si fermavano alla critica della metrica senza toccare il suo reale scopo).
Ah, il decisore più politico in più è influenzato dall'hype, mentre come ha osservato Sabine Hossenfelder "Scientific communities are ideal breeding ground for social reinforcement". Shakerare con cura, e avrete la ricetta delle scienze nel nuovo millennio, dove troppo spesso meno si quaglia più si viene promossi (o ci si promuove), sempre che si segua il solco e si stia dietro alla moda del momento.

INIEZIONI LETALI

Di questi tempi se si parla di morte indotta con farmaci solitamente si pensa all'eutanasia.
Ma ci si scorda che l'iniezione letale è usata come unico metodo per l'esecuzione di condanne a morte in 17 stati americani.
E in questo decennio si è svolta una controversia che ha dell'incredibile.
I due farmaci maggiormente usati allo scopo sono due barbiturici, il pentobarbital e tiobarbital sodico.
I barbiturici sono tra le più vecchie molecole di sintesi ad uso farmaceutico. Il capostipite, l'acido barbiturico, fu sintetizzato per la prima vola da Adolf Von Baeyer nel 1864 (https://en.wikipedia.org/wiki/Adolf_von_Baeyer) e il primo derivato, il barbital, fu immesso in commercio nel 1903. I barbiturici (in tutto una ventina di principi attivi approvati, negli anni) sono depressivi del sistema nervoso centrale con effetto sedativo e sonnifero. Ma i loro svantaggi sono noti da un secolo: finestra terapeutica stretta (quindi facile da raggiungere l'overdose con effetti letali) e molto usati dai suicidi; creano dipendenza, anche se la frequenza delle dipendenze non è alta; da ultimo a fine effetto lasciano un "hangover" del tutto simile a un dopo sbornia. Sono tuttora usati in anestesia generale e per pochissime indicazioni (emicranie a grappolo, epilessia ) e ovviamente eutanasia; per le altre indicazioni sono stati rimpiazzati dalle benzodiazepine.
Ovviamente i barbiturici sono generici da anni e anni (cioè da quando per legge sono stati introdotti i generici).
E sono stati soggetti a quesi fenomeni che hanno riguardato tanti altri principi attivi a partire dalla seconda metà dello scorso decennio. Gli europei smettevano di produrli sotto i colpi della concorrenza asiatica, alcuni prodotti relativamente di nicchia finivano nelle mani di uno o due produttori indiani o cinesi. Arrivava FDA, ispezionava quei due produttori e scattava l'import alert. E dall'oggi al domani non c'era più prodotto autorizzato sul mercato USA.
Così accadde in Arizona che un pluriomicida condannato a morte vedesse rimandata la data della sua esecuzione perché non c'era farmaco "in regola" a disposizione (
https://www.reuters.com/article/usa-execution-drugs/us-regulators-block-texas-arizona-over-import-of-execution-drug-idUSL8N1HS7BO).
Poi nel 2011 l'Unione Europea ha proibito l'esportazione verso gli USA dei barbiturici usati nelle iniezioni letali, poi varie aziende, tra cui Pfizer (quanto sono umani!) si sono rifiutati di venderli alle amministrazioni penitenziarie e quindi è stata esercitata una certa pressione contro questa pratica.
Con alcuni risultati notevoli, tipo in Tennessee, dove si offriva al condannato la scelta tra iniezione letale e sedia elettrica. E dove è passata una legge che decreta che qualora l'iniezione letale dovesse risultare incostituzionale o qualora i farmaci fossero irreperibili, l'unica opzione sarà la sedia elettrica (https://www.washingtonpost.com/news/post-nation/wp/2014/05/23/tennessee-has-long-had-the-electric-chair-but-now-its-going-to-be-available-for-more-executions/?utm_term=.12706e9e4ee1)

Ref: Lednicer, Mitscher "The Organic Chemistry Of Drug Synthesis", Wiley, 1977

BASTA CON LE ROTTURE DI CANNABIS

Una crociata contro la cannabis legale lanciata in campagna elettorale si commenta da sola.

Argomento divisivo da sempre, la cannabis con i suoi derivati, anche quando si tratta di una varietà a contenuto trascurabile di THC quale la cannabis finora di libera vendita.

Per qualche motivo si tende a fare confusione con la cannabis terapeutica, quella il cui estratto è prescrivibile e reperibile in farmacia dal 2006 (in modo estremamente condizionato) e sulla base delle vicende di attualità qualunque idiota si è sentito in dovere di dire la sua a proposito delle proprietà farmaceutiche dei composti contenuti nella cannabis.

I recettori dei cannabinoidi sono storia vecchia, lunga e tormentata, per la chimica farmaceutica, che fondamentalmente è sfociata in un "off limits" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/quando-venne-sperimentato.html). Ma quando si vedono possibili applicazioni terapeutiche della cannabis e dei suoi derivati, beh... è un materiale con cui gli esseri umani hanno una certa confidenza da anni, e serie complicazioni a livello sistema nervoso centrale (tipo istinti suicidi, per intenderci) non se ne sono mai viste. Quindi, ben venga l'uso terapeutico della cannabis, che è rivolto prevalentemente al trattamento del dolore cronico , e se il precedente Consiglio Superiore della Sanità ha espresso dubbi il ministero invece ha fatto partire un progetto pilota di cannabis ad uso terapeutico prodotta dall'Istituto Farmaceutico Militare nel 2017.

M'è caduto sott'occhio un pezzo di un tale (che ho bloccato su twitter tempo fa) che pontifica riguardo la mancanza di solide evidenze per l'uso medico della cannabis, allargandosi al CBD, che sarebbe il cannabidiolo, principale principio contenuto nella cannabis oltre il THC, e presente anche nella cannabis legale.

Sono talmente scarse le evidenze che FDA l'anno scorso ha approvato CBD (nome commerciale epidiolex).

Indicazione: convulsioni in pazienti con sindrome di Dravet o di Lennox Gastaut.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210365Orig1s000TOC.cfm

OMS E IL GIUSTO PREZZO DEI FARMACI

Notoriamente il giusto prezzo per OMS è "quasi niente" o "come le patate" (vedasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/who-e-regolazione-farmaceutica-un-lungo.html , https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/eh-se-visto-un-bel-mondo-il-prezzo.html).
Che diavolo, pare che l'Italia sia fonte di iniziativa globale, quanto a politiche sanitarie. Prima con l'obbligo vaccinale targato PD, oggi con la deflazione farmaceutica targata 5stelle, che in sede OMS s'è tirata dietro diverse nazioni europee. Chapeau (https://www.aboutpharma.com/blog/2019/05/09/obiettivo-equita-delle-cure-il-prezzo-dei-farmaci-sotto-i-riflettori-delloms/?fbclid=IwAR1FikeKpxwf7N2VIcgXzSktV1NoW6YStIiLhFjl12s7P-HHHHQZE-_p4u0).
Notare che qua si parla di paesi poveri, ma si hanno in testa quelli occidentali, dove ci si è ampiamente portati avanti con il lavoro:
"L’Oms inquadra così la questione: i prezzi troppo alti sono inaccessibili, anche nei paesi più ricchi del mondo, e i prezzi troppo bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato, portando a carenza di farmaci. Nei documenti ufficiali dell’Oms si legge che “Un prezzo equo è accessibile ai sistemi sanitari e ai pazienti e allo stesso tempo fornisce incentivi di mercato sufficienti affinché l’industria possa investire nell’innovazione e nella produzione di farmaci”.
I prezzi bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato: la scoperta dell'acqua calda. Quindi praticare la deflazione farmaceutica spingendo i prezzi costantemente al ribasso cosa provoca? (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/meglio-lomeopatia-forse.html).

Provoca la situazione in cui i produttori di alta qualità escono dal mercato, e poi quelli di qualità medio-bassa vanno in crisi (Teva). E provoca la situazione in cui sul fronte innovazione soluzioni per la TBC mutiresistente, per esempio, ve le potete scordare perché il privato non ha incentivi a lavorarci (come sugli antibiotici in generale).
I prezzi troppo alti, secondo il mio modesto parere, hanno tre cause principali di pari peso: i prezzi troppo bassi dei generici (che ormai non danno più utili che possano sostenere R&S), la finanziarizzazione del settore, l'inflazione dei costi ospedalieri in alcuni paesi che hanno trascinato verso l'alto il costo dei trial clinici. Il serpente si morde la coda.
Il "prezzo equo" che ha in mente OMS è ovviamente basso, bassissimo. Probabilmente irreale, perché stiamo parlando di un'area culturale con idee assolutamente assurde, al riguardo (tipo Carb-X con i suoi 11 nuovi antibiotici con 48 milioni di dollari, o MSF con il sofosbuvir a 1 dollaro a pillola https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/epatite-c-medecins-sans-frontieres-vs.html).
Si parla di accesso alle cure, ma, tanto per cambiare, si pensa alla sostenibilità dei sistemi sanitari. E ormai è chiarissimo: sostenibilità=deflazione (e tagli). Quando vi dicono "sostenibilità" mettete mano alla pistola.

La soluzione è intervento pubblico, statale, sotto forma di SPESA PUBBLICA. E non necessariamente sotto forma di nazionalizzazione di industrie farmaceutiche. Tre casi di scuola di collaborazione pubbilco- privato nell'innovazione vengono dalla patria del libero mercato e del capitalismo finanziario, gli USA: paclitaxel (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/taxus-brevifolia-antitumorali-la.html), peramivir (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lo-stato-e-lo-sviluppo-farmaceutico-un.html), tecovirimat (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/small-molecules-le-approvazioni-fda_21.html).
Trasferire tecnologia e know how affinché i produttori low cost (asiatici) possano fornire ai paesi poveri più cure e di più alto livello no, non è una soluzione, a meno di non stabilire rigide barriere commerciali che impediscano l'accesso al mercato occidentale - cosa in cui può riuscire sia il pubblico, come gli USA con oxycontin (caso del tutto particolare con conseguenze non banali) che il privato, come Gilead con sofosbuvir (questo tech transfer è quello che frulla per il capo a quelli che parlano di delisting).
Altrimenti la concorrenza low cost manderebbe all'aria il modello blockbuster, che al momento è l'unico che continua a fornire autentica innovazione nella ricerca farmaceutica. Mandarlo a gambe all'aria in assenza di alternative funzionali e non velleitarie vi darebbe un'industria farmaceutica globale costituita da cloni di Sanofi e GSK.

Da ultimo ripeterò un qualcosa che dovrebbe risultare banale, ma evidentemente non lo è: l'innovazione farmaceutica rilevante nel 99% dei casi viene dal know how industriale, che non è l'industria, ma il "sapere come si fa" che ha prodotto negli ultimi 20 anni grandi avanzamenti nelle terapie farmacologiche per diabete, tumori, HIV, epatite C, influenza grave. E questa cultura industriale ha sempre camminato sulle gambe degli "industrial scientists". Disperderla per decisione politica come si sta facendo in Europa (e non solo) negli ultimi 15 anni ha conseguenze strategiche non banali, e questa storia del coinvolgimento OMS è un ultimo grande passo in questa direzione.

Addendum: neanche a farlo apposta, arriva l'inchiesta sui prezzo dei generici gonfiato negli USA (https://www.ilfattoquotidiano.it/2019/05/12/usa-sotto-accusa-venti-aziende-farmaceutiche-hanno-gonfiato-i-prezzi-dei-farmaci-generici-fino-al-1-000/5172610/?-impunita) . Si parla di periodo 2013-2015, un periodo in cui episodi infami nel campo non sono mancati (cfr Mylan e la vicenda dei prezzi di Epipen). Però guarda caso nel 2019 la spirale al ribasso sui prezzi dei generici ha fatto uscire Novartis da quel mercato in USA e ha costretto Teva a una ristrutturazione monstre (-30% della workforce globale). Pensate bene a quel che vi stanno raccontando: le conseguenze le sperimenterete sulla vostra pelle tra qualche anno. E a proposito, a fronte della costante polemica sui prezzi dei farmaci, avete mai sentito da quelli impegnati su questo fronte mezza parola sul prezzo di un vaccino? Io mai, neanche quando l'attuale ministero e l'attuale direzione AIFA hanno fatto passare senza nulla dire un rialzo dei prezzi dei vaccini in Italia (https://quifinanza.it/finanza/prezzo-vaccini-sta-crescendo-obbligo-incide-sulla-spesa/252204/). A dimostrazione che l'enfasi sulla prevenzione va di pari passo all'insofferenza nei confronti dei costi delle cure.

QUELLI CON L'ELMETTO

Ovvero, perché certi patti continuano a lasciarmi estremamente freddo.

Un recente messaggio mi ha fatto riaprire un post vecchio di un anno. Un anno, quindi parliamo di maggio 2018. Le elezioni politiche c'erano già state, il governo Conte non si era ancora insediato, per inquadrare il clima.

Ci sono argomenti roventi che di solito non tocco, in primo luogo perché non mi interessano per nulla, oppure perché ne ho già parlato e una volta basta (mia convinzione evidentemente errata). Uno di questi è l'omeopatia. Beh, un anno fa, online, pareva che fosse uno dei principali problemi inerenti la medicina in Italia, ed era in corso una vera crociata. A guardarsi intorno i problemi erano di tutt'altro genere, da cui il post (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228/2148825462002996/?type=3&notif_id=1557553326505647&notif_t=page_post_reaction&ref=notif).

Le reazioni a quel post, a rileggerle, mi ricordano perché qualche mese dopo sentii il bisogno di mandare al diavolo la guerra della "scienza con l'elmetto" verso tutto ciò che percepisce come antiscientifico (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228/2255417018010506/?type=3).

Quella guerra era ed è costituzionalmente distorsiva di qualsiasi argomento tocchi. Lo screenshot ne dà un esempio: si provò a sostenere che qua sopra non si parla di chimica in modo serio. Certo, perché invece è seria l'equazione "metaforica" (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2402348496650690&id=1971621999723344), cioè è serio chiunque stia "dalla parte giusta". Un anno fa pensavo che nel frontismo proscienza esistessero ancora tracce di onestà intellettuale, e davanti ad episodi del genere restavo in primo luogo deluso. Oggi so che su quel fronte di onestà intellettuale non se ne trova neanche in tracce, e che l'unica risposta sensata a certe uscite è l'ostensione di un dito medio.

PS: non direttamente collegato a tutto questo: di idioti on line in due anni ce ne sono stati tanti che hanno commentato qui o altrove - i social funzionano così. Ma la palma dell'idiozia va a quelli che vantano cultura o "scientificità" e poi parlano al mio riguardo di "scetticismo" senza cogliere la citazione nel titolo di questa pagina.

FEEDBACK, CAOS

Nel 1981 su Scientific American apparve un articolo a titolo "Strani attrattori: schemi matematici collegati tra ordine e caos". Era nella rimpianta rubrica Temi Metamagici, firmata da Douglas Hofstadter (avete presente? "Goedel, Escher, Bach", 1979):

“Alcuni mesi fa, mentre passeggiavo con un amico per i corridoi del dipartimento di fisica dell'Università di Chicago, mi cadde l'occhio su un manifesto che annunciava un simposio internazionale dal titolo Strani attrattori. Non potei fare a meno di essere attratto da

questo strano termine e chiesi al mio amico di cosa si trattasse. Mi rispose che era un argomento di grande attualità e, dalla descrizione che me ne fece, mi apparve veramente incantevole e pieno di mistero. Riuscii a capire che l'idea di fondo stava nell'analisi di quelli che si potrebbero chiamare cicli di retroazione: situazioni in cui il risultato della computazione si può reintrodurre come un nuovo argomento, allo stesso modo in cui i suoni che escono da un altoparlante possono rientrare nel microfono nuovamente uscire. Sembrava che dal più semplice di questi cicli potessero emergere sia strutture stabili sia strutture caotiche (se questa non è una contraddizione in termini!): la differenza stava solo nel valore di un unico parametro. L'ordine o non ordine del sistema ciclico dipendeva da piccolissime variazioni nel parametro e questa immagine dell'ordine che svanisce dolcemente nel caos, della struttura che si dissolve progressivamente nella casualità, mi sembrava pieno di fascino.

Sembrava anche che fossero di recente venute alla luce delle inaspettate caratteristiche «universali» della transizione nel caos, caratteristiche che dipendevano unicamente dalla presenza del feedback e che erano virtualmente insensibili ad altri dettagli del sistema... Inoltre, non solo i teorici, ma anche gli sperimentatori operanti all'interno di queste discipline così diverse avevano compiuto simultaneamente osservazioni su fenomeni caotici che denotavano una struttura di fondo comune. Mi accorsi presto che la semplicità delle idee base conferisce loro un'eleganza che rivaleggia

con quella di alcuni tratti della matematica classica; c'è effettivamente, in alcuni aspetti di questo lavoro, un sapore di XVIII o XIX secolo che trovo particolarmente piacevole in quest'epoca di impressionante astrazione.”

Se avete trovato poco chiara la definizione dell'autore, il feedback si verifica quando l'output di un sistema viene reindirizzato all'indietro come input del sistema stesso, creando un loop: il feedback è sia effetto che causa di sé stesso.

Un esempio? Una reazione autocalitica. La più semplice di tutte può essere scritta come:

A+B→2B

Come vedete B è sia reagente (causa) che prodotto (effetto) della reazione (se qualcuno si ricorda, una reazione del genere è uno dei due processi chiave del Brussellatore https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/ordine-entropia-caos-la-lezione-di-un.html). Le reazioni oscillanti di cui ho parlato qua sopra (Bray, Belousov Zhabotinsky, Briggs Rauscher) hanno tutte una componente autocatalitica.

Anche la dinamica delle malattie infettive è governata da effetti simili: un infetto a contatto con un numero adeguato di suscettibili produce nuovi infetti, ed è per questo che la velocità di comparsa degli infetti è funzione del numero degli infetti (oltre che di quello dei suscettibili). Come la velocità di formazione di B nella reazione autocatalitica è funzione della stessa concentrazione di B. Al che i più attenti capiranno che feedback così inteso e non linearità sono largamente sovrapponibili.