IO MUTO, TU MUTI, EGLI BOH...

 

https://www.nytimes.com/.../coronavirus-britain-variant.html

Mi girano una comunicazione da DHL: sospensione del servizio espresso via camion diretto in UK, perché i camion potrebbero entrare ma non potrebbero più uscire. Il servizio di corriere via aereo invece continua - per ora.

E' una diretta conseguenza del "nuovo ceppo inglese" del virus, dice DHL.

Che la situazione nel sud dell'Inghilterra non sia banale è una storia. Che la faccenda sia collegata alle mutazioni del virus, altra.

Sul NY times (tanto per cambiare) la raccontano giusta.

"La variante inglese ha circa 20 mutazioni, di cui diverse incidono sul modo in cui il virus si aggancia alla cellule umane e le infetta. Ma la stima della maggiore trasmissibilità - le autorità britanniche hanno detto che la variante era fino al 70% più trasmissibile - è basata su un modello e non è stata dimostrata sperimentalmente, ha aggiunto il Dr. Cevik"

Non dimostrata, ok? Quindi piano a darla per certa assieme all'aumento di 0.4 di Rt.

La stampa italiana (ma in generale quella continentale) invece quanto a "variante inglese" suona la campana dell'apocalisse. E invariabilmente la "variante inglese" , pur essendo anche "variante sudafricana", si intreccia al tema Brexit. Il panorama complessivo è rivoltante.

Quanto alle misure, L'italia interrompe il traffico aereo passeggeri con UK, preceduta dall'Olanda. In Germania, più pragmaticamente, si discute di blocchi temporanei da e verso UK e Sudafrica.

La mutazione del virus avrà un impatto sull'efficacia dei vaccini e degli anticorpi sviluppati a seguito di esposizione al virus? Ovviamente tutti a ripetere "sicuramente no", per quel che riguarda i vaccini. In realtà, molto semplicemente, non lo sappiamo, semplicemente per il fatto che alcune di queste mutazioni coinvolgono appunto lo spike del virus, che è quello a cui tutti i vaccini mirano. E non sappiamo neanche se le campagne di vaccinazione di massa eserciteranno una pressione evolutiva che porterà nel tempo a varianti del virus in grado di evadere l'immunità acquisita tramite vaccino.

A distanza di un anno le domande senza risposta restano molte, e le evidenze solide abbastanza poche.

 

Nel frattempo da noi si parla (sic) di campagna vaccinaria (per l'aviaria che non varia?)

"Se cominciamo a dubitare della comunità scientifica, bisogna dirlo chiaramente. Qui o ci si vaccina o ci si chiude". @ettore_licheri#agorarai pic.twitter.com/vYLYqcudZF

— Agorà (@agorarai) December 21, 2020

 

Licheri è capogruppo 5 stelle al Senato, Il livello è questo e c'è da piangere.
La campagna vaccinaria, le istituzioni farmacologiche, o ci si vaccina o ci si chiude, il medico interprete della Scienza ( e non è lecito mettere in dubbio, più che le istituzioni l'operato governativo).
Licheri che parla del piano di vaccinazione anticovid sembra Bombolo che discute di meccanica quantistica. 

Ah, già, ieri EMA ha dato parere positivo per una Conditional Marketing Authorization al vaccino Pfizer, la ratifica della Commissione Europea è scontata e quindi siamo in ballo. E la musica sarà questa.

H-INDEX, REGOLAZIONE FARMACEUTICA E CULTURE CLASH

https://www.ilriformista.it/scienziati-italiani-bocciati.../

Non ho mai dato peso particolare a H-Index e Impact Factor.
In primis perché non sono un accademico. In secondo luogo perché quella che per anni è stata la mia rivista di riferimento, Organic Process Research And Development, aveva un Impact Factor molto basso e pubblicava autori con H-Index bassissimi. Ma a cavallo tra fine anni 90 e primo decennio di questo secolo era una risorsa irrinunciabile, a cui contribuivano con una certa regolarità quei gruppi che nell'industria mondiale costituivano l'eccellenza assoluta della chimica di processo.
Quindi queste metriche non mi entusiasmano, anzi probabilmente sono un elemento distorsivo della produzione di ricerca scientifica.
Con ciò in ambito biomedico contano, molto, mi e mi pare che in tempi recenti l'H-index logori chi non ce l'ha.
Poi, ad essere cattivi ci sarebbe da chiosare che non c'è niente come l'accoppiata tra H-Index basso e grande esposizione mediatica per screditare una disciplina...

Detto questo, a giocare al "grande scienziato" con numeri bassi ci si espone ad effetti boomerang di tal fatta. E un bagno di realtà ogni tanto è il benvenuto.

 

Ovviamente sul blog di Derek Lowe si parla di quello di cui tutti parlano. E questo scambio nei commenti mi ha colpito, perché esemplifica molto bene uno scontro di mentalità/culture.

Un chimico (dell'industria) dice che ha seguito il panel FDA in cui Pfizer chiedeva all'agenzia di vaccinare tutti i soggetti del ramo di controllo del trial sul suo vaccino. FDA ha detto: no, i dati di medio lungo termine sono più importanti.

Il medico risponde: fanculo FDA, a meno che la cosa non fosse specificata nel consenso informato non possono obbligarti a farlo.

Quando parlo di insofferenza dei medici nei confronti della regolazione farmaceutica non parlo a caso (troppe ne vedi e ne senti in più di 20 anni).

Chiaramente la cosa non è uniforme, i ricercatori clinici (e quelli davvero bravi sono abbastanza rari) non la pensano così, per esempio. Ma nella maggioranza dei medici troverete atteggiamenti di questo genere. Approvato, non approvato, on o off label: inutili dettagli. E i regolatori? Sono servi dell'industria.

Però se l'industria mette mano al portafoglio improvvisamente va tutto bene...

DISCRIMINARE? NO GRAZIE

https://www.ilfattoquotidiano.it/.../vaccino.../6036129/

"La primula sarà quindi il simbolo che accompagnerà tutta la campagna per la vaccinazione. Non se ne è parlato, ma credo che sarebbe una buona idea far indossare questo fiore a chi aderirà alla campagna, ovvero a chi farà il vaccino."

Si potrebbe liquidare la cosa come la demenzialità più grottesca del giorno, e invece è il ritorno di idee di totalitarismo sanitario nonché delle premesse del "dagli all'untore".

Mentre il discorso "patentino vaccinale" da noi è di dubbia realizzazione (e dubbio senso, per tutta una serie di motivi tra cui il fatto che CONTINUIAMO A NON SAPERE SE IL VACCINO PFIZER IMPEDIRA' AI VACCINATI ESPOSTI AL VIRUS DI TRASMETTERLO), in UK hanno già fatto sapere che non intendono parlarne - e loro la campagna di vaccinazione l'hanno già iniziata.

Questa idea della primula-distintivo è la premessa per vedere all'ingresso di locali pubblici "vietato l'ingresso ai cani e ai non vaccinati"

Quanto allo spot (https://www.youtube.com/watch?v=Uw8F5N_L6Ng), beh si sapeva: il vaccino messianico che ti fa riaprire (quello che avevi chiuso a casaccio) che ti fa dimenticare la mascherina (che avevi prescritto a casaccio) e rende il paese COVID free. Si vendono sogni senza appiglio alcuno con la realtà.

Il marketing su questi temi è pericoloso - e neanche a farlo apposta il governo si appresta a "venderci" la farmacovigilanza.

C'è una quantità di gente che non ci arriva proprio: qui non si parla di temi scientifici, di quel che fa o non fa il vaccino Pfizer, che è l'unico al momento che ha avuto due approvazioni emergenziali in occidente. Non si parla di rapporti rischio beneficio. Non si parla di come la ricerca (industriale) ha risposto con una velocità ed efficacia che non ha precedenti storici alla crisi indotta dalla pandemia. E nemmeno di come molti di questi risultati siano stati liquidati o meno (e sono stati liquidati, eccome se sono stati liquidati). Qui si parla di tutt'altro.

Ma poiché c'è gente che ha costruito la propria carriera o la propria visibilità mediatica confondendo senza vergogna alcuna i due piani, in troppi equivocano. Il vaccino Pfizer potrebbe essere ottimo e perfettissimo, e comunque questa roba resta avvilente, il modo peggiore che si potesse immaginare per affrontare il tema, basato sulla ferma convinzione degli uomini di marketing: ovvero che il pubblico - che in realtà sono i cittadini - abbia la sensibilità e la capacità intellettive di bambino di 5 anni, e come tale debba essere trattato. E questo al di là di qualsiasi dimostrazione del fatto che questa roba non funziona, e se si capisce che non funziona immediatamente si pensa a misure coercitive di un qualche genere. Ecco, la primula appuntata al petto non è né neutra né soft, e nella migliore delle ipotesi preluderebbe allo stigma sociale per chi non la ha. Fosse pure un immunodepresso che non può avere questo vaccino, che per assurdo si troverebbe a girare con un cartello al collo: IMMUNODEPRESSO - non ho la primula perché non posso vaccinarmi. E al diavolo la privacy sui dati e lo stato sanitario del singolo.

LA FARSA STRATEGICA

http://www.quotidianosanita.it/scienza-e.../articolo.php...

 

Lo Stato sta mutuando dal privato i moduli dell'aziendalismo, e da un po'. A questo governo però la faccenda delle cabine di regia e dei comitati tecnici è decisamente sfuggita di mano.

Al di là della ridondanza (lo Stato possiede già quelle funzioni, che in caso di necessità dovrebbero poter essere potenziate) è una tattica politica deteriore: porre le basi dell'azione politica al di fuori di essa per renderle non sindacabili (vincolo esterno) e per deresponasabilizzare politicamente chi governa. Lo abbiamo visto benissimo, quanto a vicende pandemiche, con il Comitato Tecnico Scientifico.

La farmacovigilanza è una funzione del Ministero della Salute, esercitata tramite AIFA.

In preparazione della grande offensiva vaccinale contro SARS-CoV-2 prevedere un Comitato Scientifico per la sorveglianza può sembrare la creazione dell'ennesimo gruppo di project management (come se AIFA stessa non possedesse la capacità di coordinare ed eseguire l'azione di sorveglianza).

La lista dei membri del comitato è una mirabile combinazione lineare delle due principali forze di governo (PD e M5S), con un occhiolino alla Lega (Palù), in cui brilla la presenza di una giornalista scientifica specializzata in comunicazione sanitaria istituzionale: cosa che esalterà l'area "comunicazione", ma a me dovete spiegare che diavolo c'entra la comunicazione con la farmacovigilanza, che deve essere svolta, non "comunicata".

La ciliegina sulla torta è costituita dagli osservatori, che oltre agli onnipresenti Ippolito e Locatelli comprendono membri di cittadinanzattiva (Antonio Gaudioso) e Medici Senza Frontiere (Silvia Mancini, responsabile dei rapporti istituzionali per l'organizzazione), innalzati a ruolo istituzionale (come cosa? Figure di garanzia? Bah).

In breve più che farmacovigilanza sembra uno strumento per vendervela la farmacovigilanza. Un po' come i padiglioni a fiori col vaccino.

Ma la farmacovigilanza va potenziata, non venduta al pubblico...

BARICITINIB, REMDESIVIR, MADE IN ITALY

 

http://www.quotidianosanita.it/scienza-e.../articolo.php...

Qualcuno ha ironizzato sul fatto che parlo spesso di remdesivir, come se fosse strano durante questa pandemia parlare dell'unico farmaco che sia stato approvato per COVID. E' un mondo curioso.

Ecco, pensavo che tutto quel che riguardava questo antivirale si svolgesse lontano da qua, e invece la chimica farmaceutica italiana è ancora in gioco, e in prima linea:

"in Italia, in Lombardia, c’è uno dei principali produttori del principio attivo del remdesivir che, insieme a altri quattro produttori italiani, è inserito in un network di produzione globale. Un network che ha permesso oggi di avere quei milioni di trattamenti che, in pochi mesi dall’avvio di questa fase produttiva, sono stati messi a disposizione dei pazienti."

Così Valentino Confalone, General Manager di Gilead Italia.

Quindi ormai la questione della "scarsità", da noi, non è imputabile a condizioni oggettive, ma a scelte politiche.

Farei notare una cosa: Di Lorenzo (IRBM) è stato sui giornali e in TV ogni tre per due a dire "vaccino dopodomani" (poi AZ ha pasticciato con i trial e tutto è scivolato molto in avanti).

Di questa faccenda invece nessuno sa niente. E neanche importa sapere, perché remdesivir non serve e lo ha detto OMS...

O meglio, non importa sapere da noi, perché al NIAID diretto da Anthony Fauci le cose vanno un po' diversamente.

La combinazione baricitinb+remdesivir ha avuto una Emergency Use Authorization, qualche tempo fa, per pazienti COVID gravi (alto flusso di ossigeno supplementare). Su NEJM sono stati pubblicati i risultati del trial ACTT-2 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031994...), che già conoscevamo dall'annuncio di NIAID del tempo, e che costituiscono l'evidenza su FDA ha basato la concessione dell'EUA.

Prima che nella clinica Baricitinib era stato individuato in silico da Benevolent AI con le sue tecniche di intelligenza artificiale. E allora oltre che all'azione sull'asse IL-6/JAK si parlò di qualcosa che mi lasciò un po' perplesso: baricitinib avrebbe anche esercitato un'azione antivirale, inibendo l'entrata del virus nelle cellule, perché è attivo su un'altra nostra chinasi coinvolta nel processo, AAK1.

Nell'orgia di reimpieghi di farmaci già approvati per COVID non solo remdesivir, ma anche baricitinib sono ormai un esempio di quello che perlopiù NON abbiamo visto: le cose fatte come si deve. In primavera è stato fatto lavoro su modelli animali con remdesivir-baricitinib, cosa assente per quasi tutti i farmaci di cui si è più parlato (per dire, anche su desametasone modelli animali nisba, e quelli con HCQ sono arrivati con i loro responsi negativi quando SOLIDARITY era iniziato da un pezzo).

Rispetto all'altro inibitore JAK usato nei pazienti COVID, ruxolitinib, baricitinib è sembrato comportarsi meglio in clinica. Una possibile ipotesi al riguardo era costituita dalla sua azione antivirale aggiuntiva.

Ebbene oggi abbiamo la conferma in vitro: baricitinib inibisce AAK1 a concentrazioni nanomolari e l'azione di entry inhibition è stata confermata in un modello in vitro (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7300657/).

Quindi su remdesivir-baricitinib (come su remdesivir) abbiamo il "pacchetto completo", in vitro, modello animale, clinica (trial con ramo di controllo in doppio cieco, randomizzato). Di quanti altri farmaci "riciclati" di cui si parla si può dire la stessa cosa? Facile: 0.

FARMACI, REGOLAZIONE FARMACEUTICA, SENTENZE

https://www.repubblica.it/.../covid_dal_consiglio_di.../

Da cosa viene l'entusiasmo di alcuni medici per l'uso di certi farmaci in pazienti COVID? Dall'esperienza. Cioè in pratica da studi osservazionali (anche se non vengono formalizzati come tali). Qual'è il problema al riguardo? La mancanza di un riferimento (un controllo a cui non viene dato il farmaco), la randomizazzione e il doppio cieco, in breve tutto quello che è stato elaborato nel tempo per eliminare il bias dello sperimentatore (che esiste ed è potente, come abbiamo potuto constatare in questo 2020). Tutta roba che sembra inutile a molti: do il farmaco, il paziente dopo un po' sta meglio, il farmaco funziona, non c'è da discutere.

Però con COVID sappiamo dai dati ISS che nelle fasce più a rischio il rapporto tra pazienti severi/gravi e lievi è mediamente inferiore al 50%: il che significa che ci sono buone probabilità che il paziente recuperi per conto suo. E allora come fai a dire che è sicuramente migliorato a causa del farmaco?

Un altro farmaco popolare, l'azitromicina, cade sotto la scure di RECOVERY (che è un po' più serio di SOLIDARITY): https://www.recoverytrial.net/.../recovery-trial-finds-no...

Ok, si parla di pazienti ospedalizzati etc, ma con un po' di pazienza verranno fuori dati solidi anche per i non ospedalizzati. Conta qualcosa? No. Basta vedere la faccenda idrossiclorochina, che non è finita, nonostante tutto.

Non funziona nei pazienti ospedalizzati (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022926), non funziona in prevenzione (https://www.pennmedicine.org/.../hydroxychloroquine-no...), non funziona nelle prime fasi della malattia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673060/). O almeno questo è quello che viene fuori quando si fanno trial come si deve, con braccio di controllo, randomizzati, in doppio cieco, etc.

Ma dato che molti medici danno poca importanza a queste cose, e molta a studi osservazionali, case studies ed esperienza personale, la partita in Italia si è riaperta, è stata fatta domanda per nuovi trial, AIFA ha approvato autorizzando l'uso di HCQ all'interno dei trial.

Ma un gruppo di medici di base ha fatto ricorso contro questa decisione al Consiglio di Stato, che si è pronunciato a loro favore.

D'accordo che da quando esiste EMA AIFA è diminuita, svuotata e depotenziata, sempre più focalizzata su questioni di contabilità sanitaria e contrattazione dei prezzi. D'accordo che la regolazione farmaceutica nazionale non ha mai brillato particolarmente. Ma ormai da anni l'agenzia fa il vaso di coccio tra i vasi ferro, e se società mediche (come nel caso Avastin-Lucentis) o gruppi di medici di base le vanno contro (appoggiati dalla politica, magari) si ritrova costretta a vedere le sue decisione modificate da altri organi istituzionali.

E nessuno sembra capire come, in linea di principio, questa sia un'aberrazione, perché così la regolazione farmaceutica, di cui perlopiù si ignora il funzionamento, viene omologata a una burocrazia come le altre.

E invece non dovrebbe essere così, perché il regolatore dovrebbe essere l'unica istituzione a pronunciarsi sui farmaci e il loro uso, questo per evitare quanto più possibile che queste decisioni vengano prese sulla base di criteri politici o aleatorii. Ma d'altra parte in politica oggi cavalcare vicende mediche va di moda, anzi è la regola, quindi che problema c'è?

 

 

 

LE DECISIONI IRREVOCABILI

 

Forse qualcuno si ricorderà della vicenda dell'obbligo vaccinale che imperversò nel 2017.
Per qualcuno era piuttosto difficile bersi la storia del crollo delle coperture vaccinali: da anni le coperture pediatriche per l'esavalente oscillavano attorno al 92%, c'era stata
una flessione per la sola vaccinazione antimorbillosa a cui nessuno skilled in art avrebbe mai potuto in coscienza attribuire la responsabilità dell'outbreak di morbillo di  quell'anno. Ma fu messo in piedi un gran marasma con un battage mediatico imponente.
Senza entrare nei dettagli uno degli aspetti cruciali della faccenda fu la metafisicizzazione del collettivo "i vaccini" che in un amen divenne parte integrante di un preciso credo politico ("vota la Scienza, scegli il PD"). La crasi tra l'oggetto di fede e la realtà della pratica vaccinale fu immediata e totale: se era vaccino, quale che fosse, era intrinsecamente buono e indispensabile.
Tutto ciò è la necessaria premessa per le vicende attuali.
Nel whishful thinking della politica di governo (o se preferite nel suo sogno, o nella sua allucinazione), a partire da gennaio inizieremo rapidamente una vaccinazione di massa per gradi, mano a mano che le dosi dei due vaccini Pfizer e Moderna saranno disponibili, contrastando la pandemia nel paese, fino a renderlo COVID free. Magnifico, a chi non piacerebbe?
 
Ma un vaccino non è quell'oggetto intrinsecamente ottimo e perfettissimo che si crede, e verrebbe da dire a maggior ragione quando non ha finito i trial clinici e non è ancora approvato definitivamente da EMA (a casa nostra).
E qua arriviamo alle dolenti note del confronto con la realtà.
Perché esiste la regolazione farmaceutica? Per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci immessi in commercio. Il sistema della regolazione occidentale è nato e cresciuto per quasi un secolo per perseguire questo scopo, e per evitare episodi ormai storici come i casi dell'elisir sulfanilamide e del talidomide (che fu risparmiato agli americani dall'azione di FDA nella persona di Frances Oldam Kelsey).
Essendo un sistema umano è fallibile, ma resta quanto di meglio abbiamo, sempre che Pakistan o Congo non siano i nostri ideali in materia (triste da dire, per qualcuno pare che lo siano).
Perché né su una né sull'altra sponda dell'Atlantico ancora non è stato approvato in via definitiva alcun vaccino anticovid?
Perché, al di là della pessima figura mondiale di AstraZeneca che alla sua prima volta con un vaccino ha combinato pasticci nella sperimentazione clinica, ci sono cose che ancora mancano sulle scrivanie di FDA e EMA: l'efficacia determinata su un campione statisticamente significativo, informazioni su una durata minima della protezione,
informazioni sulla capacità o l'incapacità dei vaccinati esposti al virus di diffondere l'infezione. E per raccogliere queste informazioni a chi è più avanti nello sviluppo di vaccini anticovid serve ancora tempo: mesi, se non un annetto, un tanto al chilo.
Da cui tutte le perplessità di chi parla di fretta eccessiva nel voler far arrivare i vaccini alla popolazione - dopo che si sono criticati allo sfinimento Trump con le sue pressioni per avere un vaccino prima delle presidenziali USA, la Cina ma soprattutto la Russia.
Certe preoccupazioni sulla sicurezza intrinseca dei vaccini mRNA sono prive di fondamento: siamo continuamente esposti a RNA esogeno, tipo quando ci prendiamo un raffreddore, e un raffreddore non ha mai modificato il genoma di nessuno. Ma questo non è un buon motivo per non fare le cose "by the book".
E anche facendo le cose per bene, ma solo quanto basta per ottenere un'approvazione di emergenza (Emergency Use Authorization negli USA, Conditional Marketing authorization da noi, e non sono proprio oggetti identici) gli aspetti critici non mancano: "Una Emergency Use Authorization per un vaccino antiCOVID potrebbe essere appropriata in seguito a robusti dati di fase II se l'uso del prodotto fosse limitato a una popolazione molto ristretta e ad alto rischio... ma FDA dovrebbe usare estrema cautela nel rilasciare una EUA per un vaccino antiCOVID ... in parte perché l'EUA per un vaccino NON AVREBBE PRECEDENTI, e così l'agenzia
potrebbe creare uno standard per future EUA. Il successo o il fallimento di un tale uso in emergenza potrebbe avere conseguenze per la fiducia dei cittadini in tutta l'offerta vaccinale", diceva qualche mese fa un ex commissioner di FDA.
FDA ha mantenuto la parola, aveva detto e ripetuto che l'asticella sarebbe stata alta, per un'EUA, e alta è stata: è arrivata per il vaccino Pfizer a fase III avanzata, per soggetti dai 16 anni in su. Quanto all'approvazione definitiva, Pfizer dice che sarà pronta a richiederla ad aprile. Vedremo.
 
Venendo al panorama italiano, tra tutti gli scenari nazionali possibili ritengo questo il più probabile:
 
Il vaccino Pfizer viene distribuito, senza particolari problemi di disponibilità, non ci sono problemi nella catena del freddo. A ruota arriva quello Moderna. Si dimostrano abbastanza efficaci nel prevenire la malattia severa e grave e abbassano a stretto giro la quantità di ospedalizzazioni, ma non tanto da non mettere in crisi le terapie intensive durante un outbreak. Non si dimostrano efficaci nel prevenire la circolazione del virus. Non vengono fuori eventi avversi significativi a bassa frequenza (1/50.000 e inferiore).
 
Cioè il principale scopo della politica, il controllo dell'epidemia tramite vaccinazione di massa, non sarà raggiunto (magari farà prima ad esaursi la pandemia)
Quasi sicuramente, perché è un film già visto, il non raggiungimento dell'obiettivo sarà attribuito ad un'insufficiente adesione dei cittadini all'offerta vaccinale.
In pratica, la fotocopia di quanto avviene con la vaccinazione antiinfluenzale.
E' stato ripetuto, ma evidentemente non abbastanza: senza dati solidi sull'efficacia dei vaccini nella fascia di età più a rischio (over 60) e sulla durata della protezione è impossibile pianificare politiche efficaci di vaccinazione anticovid. Impossibile.
Ma sono state pianificate comunque... e l'ora segnata dal destino è prossima.