LA CORSA AI FARMACI ANTICOVID...

...contrariamente a quel che si pensa, è ancora in atto. Non è "più difficile di quella al vaccino" in astratto, sono i vaccini mRNA che hanno avuto tempi velocissimi di sviluppo preclinico, gli altri vanno alla velocità di sempre, più o meno. Durante il 2021 conosceremo gli esiti della sperimentazione clinica su molnupiravir (Merck, unica formulazione per os, al momento) e dell'inibitore di proteasi Pfizer. Come remdesivir sono stati individuati a velocità record grazie al "reimpiego" di lavoro e librerie chimiche sviluppati per SARS e altri virus RNA (Ebola, per esempio). C'è un unico aspetto preoccupante, per molnupiravir e PF-07304814: hanno cominciato la sperimentazione clinica da mesi e ancora non se ne sa niente. La fase I di PF-07304814 è iniziata a settembre e dovrebbe finire entro aprile. Per molnumpiravir la fine della fase IIa, iniziata la scorsa estate, è prevista per febbraio. Decisamente questi trial non viaggiano alle velocità a cui la crisi COVID ci ha abituato, non credo sia un male ma fa pensare che gli acquirenti, cioè i sistemi sanitari, non abbiano come priorità i farmaci anticovid. Le infinite polemiche che hanno accompagnato remdesivir e le sue approvazioni non sono state un segnale incoraggiante, per gli sviluppatori. Se entro aprile non si saprà niente questi due composti avranno fatto la fine del galidesivir di Biocryst, uscito di scena (ma sono pronto a scommettere che ci sia qualcuno a caccia di un inibitore di proteasi di SARS-CoV-2 potente e con un buon profilo sulla strada aperta da PF-07304814). Inutile dire che un livello di finanziamento federale americano e di incentivi a queste iniziative paragonabile a quello 2021 velocizzerà il processo, e una chiusura dei rubinetti lo rallenterà.

Remdesivir è l'unico farmaco che ha un'approvazione specifica per COVID-19 (approvazione definitiva di FDA, CMA di EMA). Gli stessi anticorpi monoclonali di Lilly e Regeneron (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../e-dopo-i...) sono farmaci sviluppati "from scratch" contro SARS-CoV-2. Il NIAID guidato da Fauci è al quarto trial ACTT, in cui la combinazione remdesivir-baricitinib viene confrontata con remdesivir-desametasone. Quindi di attività in corso ce ne è e i risultati pure ci sono. Se ne otterranno di migliori nel tempo . "La cura" non è una cosa che si ottiene frequentemente (quanto a virus le uniche vere cure sono quelle per l'epatite C), ma ottenere una combinazione di farmaci che riduce la mortalità degli ospedalizzati del 70% è un obiettivo raggiungibile. La compressa da prescrivere ai pazienti a casa? Incerta.

A proposito di ACTT, un ottimo esempio degli avanzamenti più recenti è costituito dall'Emergency Use Authorization concessa a dicembre da FDA alla combinazione remdesivir-baricitinib (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../baricitinib...). E' forse ad ora la migliore combinazione uno-due individuata ad oggi: l'antivirale blocca la replicazione del virus e la tempesta citochinica viene fermata da un immunosoppressore (inibitore IL-6, inibitore JAK o deidrocortisone - baricitinib è un inibitore JAK che ha mostrato anche azione antivirale).

Una notizia che si è persa completamente, sui grandi media nazionali, anche se c'erano strutture italiane che avevano lavorato sulla cosa:

" “Ad oggi il baricitinib è l'unico antinfiammatorio approvato per Covid-19 in USA e anche da noi già disponibile, ma il suo impiego in Italia e in Europa è molto limitato e rimane nel contesto dell'utilizzo fuori scheda tecnica del farmaco. Con orgoglio a Pisa siamo stati in assoluto tra i primi al mondo a testare clinicamente baricitinib nel Covid-19, a disegnare un trial randomizzato approvato da AIFA e a identificare con illustri colleghi stranieri il meccanismo antivirale della molecola. Tra l’altro nello studio pisano l’effetto positivo del baricitinib è stato visto proprio nei pazienti più gravi quindi in quelli con P/F inferiore a 300 e molti di questi erano sottoposti a ventilazione non invasiva” spiega Falcone... Probabilmente baricitinib deve essere riposizionato nell’armamentario terapeutico del covid-19 e soprattutto AIFA dovrà rivedere le indicazioni nei malati con polmonite grave” prosegue Falcone, aggiungendo “anche l'uso di remdesivir andrà riconsiderato in pazienti più gravi associato a baricitinib” " (https://www.pharmastar.it/.../covid-19-lassociazione-di...). Inutile specificare che AIFA non ha rivisto niente di niente, e attualmente il suo DG Magrini sembra solo impegnato in faccende di vaccini, comprese dichiarazioni sul vaccino Reithera (il cosiddetto "vaccino italiano") alquanto destituite di fondamento.

Quanto ad antivirali che non siano anticorpi si parla di farmaci che mirano alle proteine non strutturali del virus, quindi i problemi di mutazione dello spike di cui tanto si parla non li riguardano.

Questo non è un aspetto di scarsa importanza. E' cominciata con B-117 (che sembrava la sigla di un bombardiere strategico). Ora si parla di varianti sudafricane e brasiliane. E tutto questo senza nessuna pressione evolutiva esercitata da campagne di vaccinazione e uso massivo di farmaci antivirali. SARS-CoV-2 muta velocemente per conto suo, e pensare di arrestarne le mutazioni fermandone la circolazione con chiusure totali è una resa, la pianificazione della fine del consesso umano. Le mutazioni inerenti la proteina spike possono finire per evadere la risposta immunitaria sia dei guariti che dei vaccinati. Avere nel proprio arsenale farmaci che puntano a proteine del virus molto più stabili nel tempo dovrebbe essere una priorità strategica.

 

E DOPO I TITOLI DI CODA...

https://www.aifa.gov.it/.../aifa-promuove-studio-sull...

Sui mAB Lilly e Regeneron è stato detto di tutto e il suo contrario. Vero che per l'anticorpo Lilly da quanto è ad ora stato pubblicato ci sono alcuni aspetti che lasciavano molto perplessi, ma FDA ha garantito un'Emergency Use Authorization per entrambi i mAB.

Vedremo se e quando arriverà un'approvazione definitiva. Che il loro uso presenti problemi logistici è nei fatti, con ciò, al di là della diversità di opinioni sul loro impatto nel trattamento e profilassi per COVID, sono stati presi a bersaglio come un'inutile cosa approvata da un regolatore maldestro. 

"La seconda cosa da chiarire è che questo studio clinico rappresenta quello che io avevo proposto di fare il 7 ottobre 2020, forte della promessa del Chief Scientific Officer di Ely-Lilly, il mio ex-allievo Dan Skovronsky, di fornire all'Italia 10.000 dosi di Bamlanivimab (LY-CoV555) a costo zero per un trial clinico pragmatico. Purtroppo allora Palù non era ancora presidente AIFA, e la proposta si arenò per resistenze ed opposizioni sui cui motivi preferisco non commentare in questa sede."

Così Guido Silvestri riguardo alla vicenda (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10223576060005645). All'epoca si arrivò a sostenere che qualcuno stesse provando a venderli al nostro sistema sanitario a scapito della comunità, per ricavarne una provvigione, il che in teoria si dovrebbe commentare da solo. Solamente in teoria, purtroppo

(quando certe cose vengono da soggetti che occasionalmente si confondono tra proteina del virus e recettore delle cellulle dell'ospite, o tra antibiotico betalattamico e inibitore di betalattamasi... vabbè).

Poi c'è stato Thomas Mackinson che sul fatto quotidiano ha scritto di come l'anticorpo Lilly fosse prodotto in Italia e esportato in toto negli USA (https://www.ilfattoquotidiano.it/in-edicola/articoli/2020/12/17/il-salvavita-italiano-che-noi-non-usiamo/6039624/) , sottolineando il "gran rifiuto" di AIFA ad autorizzare un trial con quelle 10.000 dosi. Tra i protagonisti del "gran rifiuto" c'era Giuseppe Ippolito (Spallanzani, CTS), che replicò con un sostanziale "in primis c'è il segreto, e poi non mi abbasso" (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/12/18/il-caso-degli-anticorpi-monoclonali-la-lettera-del-professor-ippolito-e-la-risposta-del-fattoquotidiano/6041878/)

Quanta politica c'è nella politica farmaceutica? Il 100%

In breve, occorreva attendere che scorressero tutti i titoli di coda perché AIFA si mettesse in pari, promuovendo trial dei mAB Lilly e Regeneron (e dal combo di anticorpi Regeneron mi aspetterei risultati interessanti).

 

REMDESIVIR, L'IMPATTO COSTO-EFFICACIA

https://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=91443

 "I risultati di questo studio evidenziano che l’introduzione
di remdesivir nei pazienti in ossigenoterapia a basso flusso
può comportare, nell’arco di un’ondata pandemica di 20
settimane, un risparmio pari a 431 milioni di euro a fronte
di 17.150 ricoveri in ICU e 6923 decessi evitati."

E' un modello ( https://journals.aboutscience.eu/index.php/aboutopen/article/view/2213/2222), ma i numeri che ne escono sono coerenti rispetto a quelli che fin da aprile venivano fuori da meno sofisticati conti della serva. Il modello utilizza i dati di efficacia dell'autorizzazione definitiva FDA e  prevede che tutti i pazienti con le caratteristiche indicate dalla Conditional Marketing Authorization EMA siano trattati con il farmaco. Cosa che da noi non è mai successa.

Quando ad agosto 2020 fu chiaro che non ci sarebbe stato alcun vaccino a settembre, e la seconda ondata pandemica era già all'opera in Europa, specialmente in Francia, la Commissione Europea fino ad allora aveva dedicato tutta la sua attenzione ai vaccini: Emergency Support Instrument prevedeva l'acquisto di 50.000 dosi di remdesivir, una miseria. Gli orientamenti cambiarono velocemente e il contratto di fornitura passò a mezzo milione di dosi (https://www.startmag.it/sanita/veklury-remdesivir-di-gilead-ecco-le-mosse-di-bruxelles/). Nonostante questo ai primi di ottobre Magrini, DG AIFA, spiegava che “il fabbisogno supera la disponibilità”. Veniamo a sapere che l'Italia ha ordinato 25.000 dosi a settembre e prevede un altro acquisto di 25.000 dosi. Ma poi arriva OMS che sconsiglia il farmaco, e le acque diventano molto agitate. Il rappresante dei pazienti presso il Board di EMA chiede ragione della politica dell'Agenzia e della Commissione quanto al farmaco (e di ricontrattare il prezzo al ribasso). In Italia una "inchiesta" dell'Espresso biasima lo spreco di soldi pubblici in un farmaco inutile (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2890194544532747). E sulle mosse di Bruxelles (e di Roma) quanto a remdesivir scende la nebbia più fitta. Pare che il nostro secondo acquisto da 25.000 sia sfumato, mentre da fonti tedesche e da Reuters invece veniamo sapere che gli acquisti di ESI sono passati a 3 milioni di dosi, e che la Germania ne ha prese 150.000 (https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-germany-remdesivir/germany-says-remdesivir-useful-for-some-covid-19-patients-idUSKBN27J1UZ). A metà dicembre il
General Manager di Gilead Italia dichiara in un'intervista che è una questione politica (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2902365306649004) e che in Italia si sta producendo il principio attivo. Ma ormai si parla solo di vaccini e piano vaccinale. E intanto il numero dei decessi continua ad essere un macabro bollettino giornaliero.

AIFA ha contingentato il farmaco tramite il registro Veklury, che prevede la richiesta per ogni singolo paziente e la verifica che il medesimo corrisponda ai requisiti della CMC EMA (un processo che rallenta il tutto, quando le condizioni del paziente ospedalizzato posso cambiare anche velocemente). Ci auguriamo che prima o poi i numeri del registro vengano resi pubblici: la trasparenza su questi dati in questa situazione dovrebbe essere d'obbligo.

 

 

EMALEAKS: NIENTE DI CHE

 

https://www.rai.it/.../Dalle-mail-dellEma-ritrovate-sul...

Ormai con la sigla CMC (Chemistry Manufacturing and Controls) dovreste aver fatto conoscenza. Quella parte del dossier presentato per l'approvazione di un farmaco che descrive processo produttivo, controlli di qualità e loro metodi. Ma non è che appena viene fuori il composto magico in laboratorio il ricercatore industriale si mette al computer e scrive il CMC. Serve una quantità notevole di lavoro, deve esser messo su il processo industriale, devono essere sviluppati i metodi analitici e tutto deve essere validato.

In un'altra era la tendenza era sviluppare il processo produttivo prima di iniziare i trial, per non stare continuamente a discutere con il regolatore eventuali cambiamenti del processo medesimo prima dell'approvazione. Che è esattamente quello che è successo invece con il vaccino Pfizer Biontech.

E quindi? E quindi il materiale usato nei trial è stato prodotto con un processo diverso da quello usato per la produzione industriale. Questo non è proprio "kosher", per così dire.

Solo a leggere le email nelle immagini si capisce cosa è successo. FDA aveva già detto apertamente che la concessione di una Emergency Use Authorization era condizionata all'aderenza della produzione alle Good Manufacturing Practices (nome di buona fabbricazione). EMA pure (ma non aveva detto di non saperne niente, a novembre, Rasi? Boh). E quello che vediamo sono quelli di Biontech che per la prima volta nella vita si rendono conto che tirare fuori qualche grammo di RNA da una DNA printer è una cosa completamente diversa da una produzione industriale. La cosa bella (e la fregatura, per certi versi) di un vaccino mRNA è che i metodi analitici per determinare la qualità del prodotto sono relativamente semplici e esaustivi. Quindi vedere che la qualità del prodotto proveniente dal processo industriale scalato è diversa da quella necessaria è immediato. E in questi leaks osserviamo funzionari EMA in contatto con lo sviluppatore che dicono:

MO1: le verifiche GMP nei siti produttivi sono in corso

MO3: ancora ci attendiamo la validazione del processo, un'approvazione per la fine dell'anno è forse possibile SE questi problemi e quelli di GMP saranno risolti.

E tutto questo accadeva a novembre.

Non c'è motivo di pensare che l'orientamento sia cambiato e che la CMA (e l'EUA) siano state concesse con questi problemi lasciati irrisolti (ricordate cosa è successo con AZ, che i suoi problemi ancora non li ha risolti con FDA e EMA).

Se non ci avete capito niente la versione breve è: gli EMALeaks non dimostrano alcun problema di qualità del vaccino in uso.

IL MARKETING, L'OBBLIGO VACCINALE, IL SISTEMA

 

https://www.corriere.it/.../de-luca-un-attestato-tutti...

Fin dalla primula si era capito che marketing e retorica avrebbero al solito seppellito un tema eminenentemente tecnico (cosa fai, come lo fai, cosa stai usando).

E fin dalla primula si era capito che dentro al marketing ci stava un certo tipo di roba, che scivolava verso intenti discriminatorii (spillette, poi braccialetti). Se quando il problema è costituito dalla disponibilità del mezzo (il vaccino) tu inveci ti poni il problema della compliance non si parla di esecuzione del piano, ma si fa un discorso ideologico che va a finire in quello che giustamente Sara Gandini definisce l'approccio autoritario (https://www.orticaweb.it/vaccini-lapproccio.../...): «L’obbligo vaccinale nasce da una visione misera della cittadinanza rappresentata nuovamente come irresponsabile, egoista e incapace di capire, per cui si renderebbe necessaria una impostazione autoritaria della crisi sanitaria... Non si può pretendere in modo autoritario obbedienza quando la situazione in cui siamo è dettata principalmente da decenni di tagli alla sanità, alla ricerca scientifica e alla prevenzione. Se siamo in questa crisi non è a causa dei cittadini irresponsabili, se siamo alla seconda ondata e abbiamo ancora il record dei decessi non è solo a causa di un virus che non conosciamo. In Germania hanno fatto un paio di settimane di lockdown in un anno mantenendo la mortalità molto più bassa che nel resto d’Europa».

 

Non ho quasi mai trattato di De Luca, era futile e c'era da perderci troppo tempo. La tesserina vaccinale che lancia da un punto di vista normativo al momento vale meno della mia tessera della municipalizzata dei rifiuti, e ci sono buone probabilità che le cose restino in questo modo. Ma che si pensi a omologarla almeno alla tessera della municipalizzata dei rifiuti è ovvio. Con la tesserina fai qualcosa, senza tesserina non lo fai. Quindi ci si augura fortemente che questa cosa resti folclore campano.

Nel frattempo che si sta facendo?

Mentre in UK vaccinano più ultraottentenni che personale sanitario qua stiamo vaccinando più dipendenti delle ASL che ultraottantenni (https://twitter.com/emmevilla/status/1349311065528668161).

Al di là dei percorsi a minima energia (vaccinare i dipendenti delle ASL è più facile) nella migliore delle ipotesi in UK si mira direttamente all'abbattimento del numero dei decessi, mentre qua lo si fa indirettamente. Di fatto si protegge prima il sistema, aspettandosi una ricaduta sulla mortalità. Facile prevedere dove saranno ottenuti più velocemente risultati sulla mortalità (non da noi).

CERTO, COME NO...

 

Il ritaglio riguarda la procedura per la radiazione di Gava che conclude il suo percorso (e siete caldamente invitati a non commentare lo specifico episodio, non intendo certo difendere le tesi dell'uomo).

Alla fin fine conflitti su vaccini e omeopatia sono in buona parte beghe dentro la comunità medica, con ricadute non da poco sulla società (Wakefield non è che fosse un geometra o un farmacista) . Per questo provvedimenti di radiazione a veder bene estremamente selettivi fanno alzare le sopracciglia, se paragonati all'inazione e ai tempi bibilici che riguardano altri tipi di violazione dell'etica professionale (se qualcuno si ricorda storie di femori rotti a bella posta https://masterx.iulm.it/news/milano/gaetano-pini-ex-primario-confalonieri-a-processo-rotto-femore-per-allenarsi/).

Ma la cosa notevole è il "quando si arriva ad una conclusione, sancita dall'approvazione definitiva".

Beh, lo avete visto: quando si arriva ad una conclusione, sancita dall'approvazione definitiva, a seconda dei casi e per i motivi più vari (costo del farmaco o altro) la comunità medica fa quel che le pare

Questo gran rispetto nei confronti dei regolatori non è che sia mai stato particolarmente diffuso, tra i medici. Negli ultimi tempi poi pare che uno degli sport preferiti della comunità medica occidentale fosse lanciare sassate a FDA (e anche ad EMA), che va un po' oltre la legittima critica, e fare spallucce davanti alle decisioni dei due regolatori - che notoriamente lavorano da cani con i farmaci e bene ma troppo, troppo, troppo lentamente con i vaccini

Quindi si parla di "scienza"? Certo, come no...

E precisamente di quella scienza che tranne alcune eccellenti eccezioni (Peter Doshi) non ha niente da dire su quel che sta succedendo con certi trial.

Hic sunt leones, scrivevano sopra le regioni inesplorate dell'Africa sulle antiche carte. E, inutile girarci attorno, siamo entrati esattamente in quei territori. Mai prima dei nostri tempi sono state date autorizzazioni in via emergenziale a un vaccino. La situazione è quella che è, quindi sono state concesse. Ma siamo in terra incognita, quindi c'è solo da sperare per il meglio (non per quello che riguarda eventuali effetti collaterali, ma riguardo i risultati del dispiegamento dei vari vaccini).

Sperando per il meglio però non si può restare impassibili davanti a quel che succede, e negli ultimi giorni si è parlato e si parla di unblinding.

Si parla di unblinding riguardo ai trial di fase III dei due vaccini che ad oggi hanno una CMA in Europa, cioè quello Pfizer e quello Moderna. Era quel che avevo immortalato in uno "Screw the FDA" prima delle feste (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2906333202918881).

In pratica di che si tratta? I membri del ramo placebo dei due trial potranno sapere se sono stati vaccinati oppure no. Nel caso del vaccino Pfizer potranno passare dal ramo di controllo al ramo dei vaccinati. E in questo modo in primis i due trial non saranno più double blinded (https://www.statnews.com/.../pfizer-and-biontech-speed.../). In secondo luogo quello Pfizer, per ora, rischia di perdere anche randomizzazione e bilanciamento tra i due rami del trial.

In breve i trial vengono depotenziati, e proprio quando più è urgente saperne di più su efficacia, durata dell'immunizzazione, etc.

Non è una buona notizia e ci si ritrova, ancora una volta, a sperare in FDA (che ci si aspetta non incoraggi la cosa). Per altri sembra non ci siano problemi, in fondo si dà la vista ai ciechi...

L'IMPOTENZA AL POTERE

Se avrete mai occasione di parlare in camera caritatis con qualcuno che abbia o abbia avuto incarichi governativi ve lo confermerà: ci sono governi che riescono ad installare nei posti chiave dei ministeri persone a loro gradite che, quando cambia il vento, continuano imperterrite a lavorare secondo gli indirizzi per cui sono state nominate. Quelli che dovrebbero essere i "civil servants", i servitori dello stato, continuano per quanto possibile a perseguire politiche proprie, indipendentemente dagli inquilini ai piani più alti del ministero. Chiamatelo deep state, se vi pare.

Fermi restando i vincoli economici (se la sanità viene fatta dal budget viene fatta più al MEF che al MinSan), questa potrebbe essere la spiegazione più semplice degli ultimi dieci anni di politiche sanitarie in Italia e della loro sostanziale continuità, anche quando tale continuità sarebbe in teoria dovuta saltare per aria (vedasi governo gialloverde).

Può essere letta in questa chiave la strategia grillina di creare strutture extraministeriali (ed extraparlamentari): qualcuno si ricorda del tavolo sui vaccini voluto dalla Grillo e presieduto da Demicheli? Girò a vuoto, ma non è questo il punto (se ci fate di caso almeno due nomi sempre presenti in sanità o quasi negli ultimi dieci anni dovrebbero venirvi in mente, quanto a un certo tipo di continuità).

Sileri è evidentemente uno che, nonostante la passata presidenza della commissione sanità del senato, ancora non ha imparato a muoversi in politica. Non ha ancora capito che anche per il poco che voleva (in breve, il non essere tagliato fuori) serviva leverage politico (e parlamentare).

Se questo libro è la sua reazione, è una reazione impotente: nel corso di un anno è stato considerato niente e ogni sua lamentela uscita sulla stampa non ha cambiato nulla. Il che significa che nel quadro di un governo traballante il suo azionista di riferimento, cioè il Movimento 5 Stelle, non intende appoggiarlo. Come se le sue forze residue bastassero appena a sostenere Azzolina (che è in rotta con Paola De Micheli, e quindi con il PD).

Le nomine del CTS seguivano logiche di potere?

Che davvero davvero?

A parte che non so come fosse possibile solo pensare alla Gismondo, mi sembra che siano un po' in troppi a cadere dal pero...